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甲基斑蝥胺片对Beagle犬尿液微量蛋白和尿酶的影响

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中国中药杂志 2014年第22期39卷 4426-4429页

作者：罗先钦杨雪胡荣黄文涛兰波涂如霞刘剑毅重庆市中药研究院中药药理毒理研究所重庆400065 重庆市中药研究院中药药剂研究所重庆400065

目的:探讨甲基斑蝥胺片对Beagle犬肾毒性以及对其尿液微量蛋白和尿酶的影响。方法:24只Beagle犬,雌雄各半,随机分4组,每组6只,即阴性对照组(空白片)、甲基斑蝥胺片6.11,12.21,24.42 mg·kg-1剂量组,连续口服给药30 d,每天1次。药物组及... 详细信息

目的:探讨甲基斑蝥胺片对Beagle犬肾毒性以及对其尿液微量蛋白和尿酶的影响。方法:24只Beagle犬,雌雄各半,随机分4组,每组6只,即阴性对照组(空白片)、甲基斑蝥胺片6.11,12.21,24.42 mg·kg-1剂量组,连续口服给药30 d,每天1次。药物组及对照组Beagle犬在给药后1,2,3,4周,进行新鲜尿液采集,将尿液进行尿常规检测;给药第15,30天检测血清尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、总蛋白(TP)和白蛋白(ALB)以及钠、钾、氯电解质;给药第15,30天检测尿液微量白蛋白(m Alb)、肾脏损伤分子-1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、丛生蛋白(clusterin)、β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、丙氨酸氨肽酶(AAP)和免疫球蛋白Ig G。结果:与对照组相比,各剂量组尿液中尿蛋白和白细胞增加;连续15 d口服甲基斑蝥胺,各剂量组m Alb均升高,其中高剂量组KIM-1,NGAL,clusterin,NAG和AAP含量均明显升高,中、低剂量组未见统计学差异,同时血SCr和BUN未见明显异常;连续30 d给药后,各剂量组m Alb,KIM-1,clusterin,NAG,AAP均升高,呈量效关系,其中高剂量组NGAL及β2-MG含量明显升高。以上指标的含量均随着剂量的增加及时间的延长而明显升高,与血清中BUN,SCr呈相关性,提示尿液m Alb,KIM-1,clusterin,NAG和AAP指标,能够灵敏反映微量尿蛋白和尿酶的变化。结论:甲基斑蝥胺片具有一定的肾脏毒性,尿液m Alb,KIM-1,clusterin,NAG和AAP指标可做为评价甲基斑蝥胺早期肾毒性的生物标志物。

关键词：甲基斑蝥胺肾毒性尿酶尿蛋白

甲基斑蝥胺灌胃和静脉注射给药的药代动力学研究

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中国药科大学学报 2007年第3期38卷 252-255页

作者：齐雪飞宋梅平其能刘芳陈挚中国药科大学药剂学教研室南京210009

目的：研究甲基斑蝥胺（-Nmethylcantharidimide,NMC）灌胃和静脉注射给药后在大鼠体内的药代动力学以及在小鼠肝肾组织的分布。方法：大鼠灌胃和静脉注射NMC后,用RP-HPLC法测定不同时间血浆中的药物浓度,并采用3P97计算药代动力学参数... 详细信息

目的：研究甲基斑蝥胺（-Nmethylcantharidimide,NMC）灌胃和静脉注射给药后在大鼠体内的药代动力学以及在小鼠肝肾组织的分布。方法：大鼠灌胃和静脉注射NMC后,用RP-HPLC法测定不同时间血浆中的药物浓度,并采用3P97计算药代动力学参数。小鼠灌胃和静脉注射NMC后,同法测定不同时间肝、肾组织中的药物浓度。结果：灌胃和静脉注射后,以梯形法计算AUC0-∞分别为（81±10）μg.h/mL和（143±19）μg.h/mL,拟合血药浓度数据为单室模型。各时间点NMC在肝脏中的浓度灌胃给药均大于静脉注射,而肾脏中的浓度除最后一个时间点（3 h）外,灌胃给药均低于静脉注射给药。结论：NMC的血浓数据拟合为单室模型,灌胃给药的绝对生物利用度为57%,但在增加肝癌疗效和降低肾毒性方面可能优于静脉注射给药。

关键词：甲基斑蝥胺药代动力学组织分布反相高效液相色谱法

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甲基斑蝥胺在大鼠胃肠道的吸收动力学

中国新药与临床杂志 2011年第5期30卷 343-349页

作者：陈星高缘周洪龚海燕张建军中国药科大学中药药剂学教研室江苏南京210009 江苏四环生物股份有限公司江苏江阴214434 中国药科大学药剂学教研室江苏南京210009

目的研究甲基斑蝥胺(MCD)在大鼠胃及肠道的吸收动力学特征。方法采用封闭灌注技术进行原位胃灌注吸收研究,在体循环法考察小肠全肠段吸收,采用单向肠灌流技术进行不同肠段吸收研究,建立HPLC法测定MCD的浓度,考察MCD大鼠胃肠吸收特征及... 详细信息

目的研究甲基斑蝥胺(MCD)在大鼠胃及肠道的吸收动力学特征。方法采用封闭灌注技术进行原位胃灌注吸收研究,在体循环法考察小肠全肠段吸收,采用单向肠灌流技术进行不同肠段吸收研究,建立HPLC法测定MCD的浓度,考察MCD大鼠胃肠吸收特征及吸收机制。结果 116.34mg·L^(-1)MCD在十二指肠、空肠、回肠、结肠及胃中的吸收速率常数(K_a)分别为(0.0635±0.0091)、(0.0687±0.0008)、(0.0315±0.0009)、(0.0399±0.0009)和(0.0033±0.0001)min^(-1),不同药物浓度59.55、116.34、204.15mg·L^(-1)时胃及空肠中的K_a分别为(0.0031±0.0001)、(0.0033±0.0001)、(0.0031±0.0001)min^(-1)及(0.0667±0.0010)、(0.0687±0.0008)、(0.0705±0.0011)min^(-1);在空肠不同pH值(5.0,6.2,7.4)时K_a分别为(0.0801±0.000 9)、(0.0783±0.0009)、(0.0758±0.0009)min^(-1)。MCD在胃中吸收很弱;在空肠、十二指肠、结肠和回肠中均有一定吸收,在空肠吸收最好,在肠中吸收呈一级动力学过程,吸收机制为被动扩散。MCD溶液浓度及pH值对其肠吸收速率无显著影响(P>0.05)。结论 MCD属于生物药剂学分类系统Ⅰ类药物。

关键词：甲基斑蝥胺大鼠胃吸收肠吸收单向肠灌流技术生物药剂学分类系统

甲基斑蝥胺联合化疗治疗晚期口腔鳞癌的临床研究

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中国临床药理学杂志 2019年第9期35卷 843-845,853页

作者：王秋玲刘德裕梁刘凤陈灵杨耶珊黄妮娜潘蕾中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔医学中心海南海口570208

目的观察甲基斑蝥胺联合多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶(TPF)方案治疗晚期口腔鳞癌的临床疗效。方法将74例晚期口腔鳞癌患者随机分为对照组和试验组,各37例。对照组给予TPF方案:多西他赛75 mg·m^(-2),静脉滴注,第1天;顺铂75 mg·m^(-2),静... 详细信息

目的观察甲基斑蝥胺联合多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶(TPF)方案治疗晚期口腔鳞癌的临床疗效。方法将74例晚期口腔鳞癌患者随机分为对照组和试验组,各37例。对照组给予TPF方案:多西他赛75 mg·m^(-2),静脉滴注,第1天;顺铂75 mg·m^(-2),静脉滴注,第1～2天; 5-氟尿嘧啶1000 mg·m^(-2),静脉滴注,第1～6天,21 d为1个疗程,持续治疗2～4个疗程。试验组在对照组的基础上给予甲基斑蝥胺10 mg,每天3次,口服,持续治疗3个月。比较2组患者血清肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、尿激酶型纤溶酶原激活因子(u PA)水平,用生活质量测定量表(EORTC QLQ-C30)评估生活质量,统计患者的近期疗效,并随访患者的生存情况。结果治疗后,对照组和试验组的疾病控制率(DCR)分别为89. 19%(33例/37例),94. 59%(35例/37例),差异有统计学意义(P 0. 05)。结论甲基斑蝥胺联合TPF方案治疗晚期口腔鳞癌近、远期疗效确切。

关键词：口腔鳞癌甲基斑蝥胺近期疗效生存率

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甲基斑蝥胺对肾毒性的影响

中药药理与临床 2017年第3期33卷 49-51页

作者：唐大轩张莉刘亚欧熊静悦刘志寿艾佳晨四川省中医药科学院成都610041 西南医科大学泸州64600 成都中医药大学成都610041

目的:探讨甲基斑蝥胺肾毒性靶器官部位、毒性标志物及对血液、尿液等相关指标的影响。方法:对SD大鼠大鼠连续4周口服给药60、30、15mg/kg甲基斑蝥胺,于药后28天对大鼠血液生化学、尿液指标、脏器指数、组织病理学等指标进行检测。结果:... 详细信息

目的:探讨甲基斑蝥胺肾毒性靶器官部位、毒性标志物及对血液、尿液等相关指标的影响。方法:对SD大鼠大鼠连续4周口服给药60、30、15mg/kg甲基斑蝥胺,于药后28天对大鼠血液生化学、尿液指标、脏器指数、组织病理学等指标进行检测。结果:甲基斑蝥胺连续给药四周后,TP与ALB无明显变化;60、30 mg/kg组BUN、CREA含量显著增加,并有一定的量效关系;血清中MDA含量60、30 mg/kg组显著升高,SOD含量60mg/kg组显著降低,可能主要通过氧化应激的方式损伤肾脏。各剂量组m Alb、KIM-1、clusterin和NAG及AAP指标均明显升高;60、30 mg/kg组肾脏指数明显增大;病理结果显示甲基斑蝥胺60、30 mg/kg组给药28天后见肾小盏粘膜局灶性慢性炎或肾脏组织局灶性慢性炎、肾脏包膜增厚,包膜下少量炎细胞浸润,病变区域见"肾小球集中现象"和极少量肾小球或肾小管纤维化,有明显量效关系,与甲基斑蝥胺连续经口给药直接相关。结论:甲基斑蝥胺具有一定的肾毒性,KIM-1、NAG、AAP等可以做为评价大鼠肾毒性的生物标志物,亦可能通过氧化应激的方式损伤肾脏。

关键词：甲基斑蝥胺肾毒性生物标志物

HPLC测定犬血浆中甲基斑蝥胺及其药代动力学研究

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中国中药杂志 2010年第19期35卷 2613-2615页

作者：伍小波罗先钦西南大学药学院重庆400715

目的:建立犬血浆中甲基斑蝥胺的HPLC测定法,测定犬静脉注射甲基斑蝥胺后的血药浓度,并对其药代动力学进行评价。方法:血浆样品加入适量甲醇提取进行HPLC分析,流动相乙腈-水(35∶65),流速0.7mL·min-1,检测波长212nm。犬静脉注射10,15,2... 详细信息

目的:建立犬血浆中甲基斑蝥胺的HPLC测定法,测定犬静脉注射甲基斑蝥胺后的血药浓度,并对其药代动力学进行评价。方法:血浆样品加入适量甲醇提取进行HPLC分析,流动相乙腈-水(35∶65),流速0.7mL·min-1,检测波长212nm。犬静脉注射10,15,20mg·kg-1的3个剂量甲基斑蝥胺后,测定血浆中不同时间点甲基斑蝥胺的浓度,并计算主要药动学参数。结果:血浆中甲基斑蝥胺在0.01～10.0mg·L-1线性关系良好,血浆中甲基斑蝥胺的最低检测限为0.01mg·L-1,平均回收率92.3%,日内和日间差异RSD均小于10%,峰面积与血药浓度呈良好的线性关系(r=0.9963)。犬分别静脉注射3个剂量甲基斑蝥胺后,各剂量组相对应的t1/2α分别为1.8,2.1,1.7min,t1/2β分别为144,139,146min。结论:本实验方法简便、可靠,可用于甲基斑蝥胺血药浓度分析及其药代动力学研究,测定结果可为该药的临床用药提供依据。

关键词：甲基斑蝥胺 HPLC 药代动力学犬

甲基斑蝥胺对人胃癌、肝癌细胞的毒作用及其机制研究

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甲基斑蝥胺对人胃癌、肝癌细胞的毒作用及其机制研究

作者：樊彩云苏州大学

学位级别：硕士

背景:胃癌和肝癌是常见的恶性肿瘤,在中国,患这两种癌症的人数逐年增多。2018年新发癌症发病率最高的5种癌症中,胃癌发病率占第五位,胃癌、肝癌死亡率分别占第三、四位。手术切除、化疗等虽然是国际上治疗癌症普遍采用的治疗方式,但是... 详细信息

背景:胃癌和肝癌是常见的恶性肿瘤,在中国,患这两种癌症的人数逐年增多。2018年新发癌症发病率最高的5种癌症中,胃癌发病率占第五位,胃癌、肝癌死亡率分别占第三、四位。手术切除、化疗等虽然是国际上治疗癌症普遍采用的治疗方式,但是效果不佳,因此,迫切需要找到一种针对性强、疗效好、毒副作用小的治疗药物。斑蝥素（Cantharidin,CTD）是一种生物活性化合物,曾被用来治疗肝癌、结肠癌、胃癌等,治疗效果较为理想,但是毒副作用巨大。甲基斑蝥胺（Methylcantharidimide,MCA）是斑蝥素的一种亚胺类衍生物,初步研究发现其能够抑制多种癌细胞的转移、扩散,治疗作用优于斑蝥素。目的:本研究主要以人正常胃黏膜上皮细胞GES-1、胃癌细胞MKN-45和NCI-N87以及人正常肝细胞L02、肝癌细胞HepG2和Hep3B2.1-7为研究对象,研究甲基斑蝥胺对胃癌细胞和肝癌细胞的毒作用,主要从细胞增殖、凋亡、细胞周期和自噬等方面阐明其对胃癌和肝癌细胞的毒作用机制,为应用甲基斑蝥胺治疗胃癌和肝癌提供实验依据。方法:1.甲基斑蝥胺对胃癌细胞的毒作用研究:（1）用CCK-8法检测甲基斑蝥胺抑制GES-1正常胃黏膜上皮细胞、MKN-45和NCI-N87胃癌细胞增殖的能力。（2）用流式细胞术检测甲基斑蝥胺对NCI-N87和MKN-45胃癌细胞的凋亡诱导作用。（3）用western blot法检测甲基斑蝥胺暴露后NCI-N87胃癌细胞凋亡抑制蛋白Survivin和抑制凋亡的核转录因子NF-κB的表达水平。（4）用流式细胞术检测甲基斑蝥胺对NCI-N87和MKN-45胃癌细胞周期的影响。（5）用western blot法检测甲基斑蝥胺暴露后两种胃癌细胞周期相关蛋白CDC2和CDK4的表达水平。（6）采用细胞迁移实验、划痕实验检测甲基斑蝥胺抑制NCI-N87和MKN-45胃癌细胞体外转移的能力。2.甲基斑蝥胺对肝癌细胞的毒作用研究:检测甲基斑蝥胺抑制L02人正常肝细胞、HepG2和Hep3B2.1-7肝癌细胞增殖的能力;检测甲基斑蝥胺对两种肝癌细胞凋亡率的影响,对HepG2肝癌细胞凋亡相关蛋白cleaved-caspase3和抑制凋亡的核转录因子NF-κB表达水平的影响,对两种肝癌细胞细胞周期和细胞周期相关蛋白表达的影响,分析甲基斑蝥胺影响肝癌细胞体外转移的能力,实验方法同1。3.自噬在甲基斑蝥胺诱导胃癌、肝癌细胞凋亡中的作用研究将NCI-N87胃癌细胞分成4组:对照组、自噬抑制剂组、甲基斑蝥胺组和自噬抑制剂+甲基斑蝥胺组。HepG2肝癌细胞分组同胃癌细胞。（1）用流式细胞术检测各组细胞的凋亡率。（2）用RT-PCR检测各组细胞自噬相关基因LC3-II、Beclin1mRNA以及Survivin、NF-κB mRNA的表达水平。（3）用western blot法检测各组细胞自噬相关蛋白LC3-II、Beclin1以及Survivin、NF-κB蛋白的表达水平。结果:1.甲基斑蝥胺对胃癌细胞的毒作用:（1）甲基斑蝥胺对GES-1、MKN-45和NCI-N87细胞的增殖抑制率随暴露浓度、时间的增加而增加,对MKN-45和NCI-N87胃癌细胞增殖抑制率明显大于GES-1。（2）甲基斑蝥胺能够诱导胃癌细胞凋亡,且凋亡发生率随着甲基斑蝥胺暴露浓度增加而增加,IC30浓度甲基斑蝥胺染毒能够引起胃癌细胞NCI-N87中Survivin和NF-κB蛋白的表达水平明显降低。（3）甲基斑蝥胺暴露后NCI-N87和MKN-45胃癌细胞周期分别阻滞在S期和G0/G1期,周期相关蛋白CDC2表达水平显著升高,CDK4表达水平显著降低。（4）甲基斑蝥胺暴露显著降低胃癌细胞的体外迁移和侵袭能力。2.甲基斑蝥胺对肝癌细胞的毒作用:（1）甲基斑蝥胺对L02人正常肝细胞、HepG2和Hep3B2.1-7肝癌细胞增殖抑制率随暴露浓度、时间的增加而增加,甲基斑蝥胺对HepG2和Hep3B2.1-7肝癌细胞增殖抑制率显著大于L02正常肝细胞。（2）甲基斑蝥胺能够诱导肝癌细胞凋亡,且凋亡发生率随着甲基斑蝥胺暴露浓度增加而增加,IC30浓度甲基斑蝥胺染毒能够引起肝癌细胞HepG2中Cleaved-Caspase-3蛋白表达水平升高,NF-κB蛋白的表达水平降低。（3）甲基斑蝥胺能够将HepG2和Hep3B2.1-7肝癌细胞阻滞在细胞周期的G1/S期,引起周期相关蛋白CDC2表达水平显著升高,CDK4表达水平显著降低。（4）甲基斑蝥胺暴露可以降低肝癌细胞体外迁移和侵袭的能力。3.抑制自噬对于甲基斑蝥胺诱导胃癌、肝癌细胞凋亡的影响:（1）与培养基对照相比,自噬抑制剂3-MA本身没有引起胃癌、肝癌细胞凋亡率的显著增加,但能够显著增强甲基斑蝥胺诱导胃癌细胞NCI-N87和肝癌细胞HepG2凋亡的能力

关键词：甲基斑蝥胺胃癌细胞肝癌细胞细胞周期凋亡自噬

基于高分辨质谱技术的甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢分析

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药物分析杂志 2018年第3期38卷 418-424页

作者：郭延垒王勇德师萱刘晓玲谭春斌杨大坚阳勇重庆市中药研究院重庆400065

目的:采用高分辨质谱技术对甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢物进行系统分析。方法:以甲基斑蝥胺为研究对象,借助UPLC/Q-TOF高分辨质谱系统,基于多重质量亏损技术,应用代谢物分析鉴定软件,系统分析甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢过程及产物,并... 详细信息

目的:采用高分辨质谱技术对甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢物进行系统分析。方法:以甲基斑蝥胺为研究对象,借助UPLC/Q-TOF高分辨质谱系统,基于多重质量亏损技术,应用代谢物分析鉴定软件,系统分析甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢过程及产物,并对甲基斑蝥胺在小鼠体内药代动力学进行研究。结果:甲基斑蝥胺在小鼠体内经Ⅰ相代谢后,生成甲基斑蝥胺去甲基、氧化、去甲基后氧化、双去甲基后氧化、去三甲基、去三甲基后氧化等在内的7种代谢产物,甲基斑蝥胺在小鼠体内主要药代动力学参数中,药时曲线下面积AUC_((0-t))为2 955.30μg·L^(-1)·h^(-1),平均驻留时间MRT_((0-t))为3.78 h,达峰时间T_(max)为1 h,最大血药浓度C_(max)为614.92μg·L^(-1),末端消除半衰期t_(1/2)为0.92 h。结论:本实验鉴定分析了甲基斑蝥胺在小鼠体内的代谢过程,并对其体内药代动力学进行研究,为甲基斑蝥胺在新药发现方面研究提供重要参考。

关键词：甲基斑蝥胺体内过程代谢产物斑蝥胺氧化斑蝥胺去甲基氧化斑蝥胺双去甲基氧化斑蝥胺去三甲基氧化斑蝥胺液相色谱质谱多重质量亏损

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甲基斑蝥胺治疗慢性乙型肝炎的临床研究

中西医结合肝病杂志 1995年第3期5卷 3-4页

作者：周志武钱留喜黄育清殷锦才白敬羽常州市第三人民医院 213001

应用甲基斑赘胺治疗慢性乙型肝炎(下称乙肝)52例。结果HBsAg阴转13例,占25.0％;HBeAg阴转35例,占67.3％;抗HBe阳转19例,占36.5％。以PCR技术检查血清贵和外周血单核细胞中的HBV-DNA,治疗后阴转率分别为33.3％(10/30例)和65.7％(23/35例)... 详细信息

应用甲基斑赘胺治疗慢性乙型肝炎(下称乙肝)52例。结果HBsAg阴转13例,占25.0％;HBeAg阴转35例,占67.3％;抗HBe阳转19例,占36.5％。以PCR技术检查血清贵和外周血单核细胞中的HBV-DNA,治疗后阴转率分别为33.3％(10/30例)和65.7％(23/35例).与对照组相比上述5项结果均有显著性差异(P甲基斑赘胺对HBV的抑制作用较为稳定和持久,可望成为治疗慢性乙肝的有效药物之一。

关键词：乙型肝炎甲基斑蝥胺药物疗法