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生物钟基因Per2、Bmal1在肿瘤细胞系Raji、Hut、OCI-LY8及HL-60中的昼夜表达规律

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生物钟基因Per2、Bmal1在肿瘤细胞系Raji、Hut、OCI-LY8及HL-60中...

作者：刘炜青郑州大学

学位级别：硕士

研究目的探索血液系统肿瘤细胞系中生物钟基因Bmal1及Per2在转录水平上的表达情况，明确体外培养条件下的血液系统肿瘤细胞系中是否存在生物钟基因转录水平上的昼夜波动，并对其转录水平变化进行以时间为变量的余弦函数拟合，以预测体... 详细信息

研究目的探索血液系统肿瘤细胞系中生物钟基因Bmal1及Per2在转录水平上的表达情况，明确体外培养条件下的血液系统肿瘤细胞系中是否存在生物钟基因转录水平上的昼夜波动，并对其转录水平变化进行以时间为变量的余弦函数拟合，以预测体外培养条件下生物钟基因转录的高峰和低谷时段，为进一步研究血液系统肿瘤发生、发展与钟基因的关系提供理论基础。研究对象和方法1研究对象1）人伯基特淋巴瘤Raji细胞系;2）人皮肤T细胞淋巴瘤Hut-78细胞系;3）弥漫大B细胞淋巴瘤OCI-LY8细胞系;4）髓系白血病HL-60细胞系。2方法2.1细胞培养四种细胞系分别接种于含10%胎牛血清的RIPA1640培养基，并在C02、37℃培养箱中常规培养，间隔2-3天换液。2.2生物钟基因节律表达的同步诱导细胞生长稳定时(对数期内)更换含0.5%胎牛血清的RIPA1640培养基进行饥饿培养2天，饥饿培养后更换培养基为50%胎牛血清的PIRA1640培养基培养进行血清休克诱导同步节律的产生，并将此时刻时间记为ZT0，2小时后更换无血清培养基。按照时间顺序，将ZT0时刻后4小时计为ZT4，8小时后计为ZT8，以此类推。2.3测定mRNA含量在ZT（0、4、8、12、16、20、24）时刻分别使用Trizol提取不同细胞系的总RNA，检测RNA纯度和完整性;使用逆转录试剂盒合成cDNA;应用Real-timePCR定量测定Per2、Bmal1mRNA的表达。2.4统计学分析将目的基因的Ct值与内参基因Ct值的差值△Ct作为基因的相对表达水平。对同种细胞同种基因在不同时间点的△Ct值进行正态性及方差齐性检验，对符合条件的数据进行单因素方差分析，数据采用Mean±SD表示，P基因则进行余弦节律拟合。应用余弦分析软件和CronoLab软件获取节律性参数，用于拟合的余弦函数方程为F（t）=M+Acos(ωt+φ)其中M为中值;A为节律震荡的振幅;φ为峰值相位，是震荡达到峰值的时刻所换算出的角度，根据ω角度（360°/24h）可将其换算成ZT时点结果1.血清休克法节律诱导的Raji细胞中生物钟基因Bmal1在一天内不同时间点的表达差异无统计学意义（P>0.05），认为无法通过血清休克法诱导Raji细胞内Bmal1基因的节律性表达;血清休克法可诱导的OCI-LY8、Hut-78、HL-60细胞中生物钟基因Bmal1与Per2及Raji细胞中生物钟基因Per2在一天内不同时间点mRNA转录水平存在昼夜节律性，且这种细胞内生物钟基因表达的节律性可用余弦函数来进行的大致描述;2.应用余弦分析软件及CronoLab软件进行余弦方程拟合，将同种细胞同种基因转录mRNA的量在一天内的相对变化情况拟合为以时间t（小时）为变量的余弦函数，可得余弦方程为：OCI-LY8细胞转录Bmal1可拟合为F（t）=13.9+5.4cos（15t），转录Per2可拟合为F（t）=9.6+4.1cos（22.5t+90）;Hut-78细胞转录Bmal1可拟合为F（t）=10.6+6.0cos（45t+180），转录Per2可拟合为F（t）=7.5+5.0cos（15t+180）;HL-60细胞转录Bmal1可拟合为F（t）=18.9+3.5cos（22.5t+180），转录Per2可拟合为F（t）=7.0+3.6cos（15t+240）;Raji细胞转录Per2可拟合为F（t）=9.6+3.6cos（15t+180）;3.通过余弦函数可知OCI-LY8的Bmal1基因转录水平大致以24小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT0和ZT12，Per2基因的转录水平大致以16小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT12和ZT4;Hut-78细胞的Bmal1基因转录水平大致以8小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT4和ZT8，Per2基因的转录水平大致以24小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT12和ZT0;HL-60细胞Bmal1基因的转录水平大致以16小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT0和ZT8，Per2基因的转录水平大致以24小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT8和ZT20;Raji细胞Per2基因的转录水平大致以24小时为波动周期，其峰值时段和谷值时段分别位于ZT12和ZT0;结论1.体外培养条件下可通过血清休克法诱导生物钟基因Bmal1和Per2在弥漫大B细胞淋巴瘤OCI-LY8细胞系、人皮肤T淋巴瘤Hut-78细胞系、髓系白血病HL-60细胞系中转录水平上的节律性表达

关键词：生物钟基因昼夜节律 Bmal1 Per2

生物钟基因NR1D2在胃癌中的表达与临床意义及其对胃癌细胞生物学行为的影响

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生物钟基因NR1D2在胃癌中的表达与临床意义及其对胃癌细胞生物学...

作者：余立辉福建医科大学

学位级别：硕士

背景胃癌是全球癌症发病谱中排名第五的恶性肿瘤,我国更是胃癌发病大国。虽然近年来手术方式及化疗药物日新月异,但是晚期胃癌患者的生存率还是不超过30%。昼夜节律是生物体内生理、代谢、行为的内在周期震荡。哺乳动物的生物钟可分为... 详细信息

背景胃癌是全球癌症发病谱中排名第五的恶性肿瘤,我国更是胃癌发病大国。虽然近年来手术方式及化疗药物日新月异,但是晚期胃癌患者的生存率还是不超过30%。昼夜节律是生物体内生理、代谢、行为的内在周期震荡。哺乳动物的生物钟可分为中枢生物钟和外周生物钟。外周生物钟是由基因转录翻译反馈形成的复杂转录震荡网络,当细胞内的生物钟基因调控出现紊乱即可扰乱正常细胞的生物功能,进而导致肿瘤等多种疾病的发生。作为核心生物钟基因的一员,生物钟基因NR1D2与细胞的增殖、自噬、脂质代谢等生理过程密切相关。越来越多的研究发现,其异常表达可以促进神经母细胞瘤、肝癌、乳腺癌等肿瘤的恶性表型。然而目前,关于NR1D2在胃癌组织中的表达情况及诊断预后价值尚未报道,NR1D2的表达紊乱是否在胃癌发生发展中产生作用也尚不清楚,因此,深入探讨NR1D2在胃癌中的表达情况及其对胃癌细胞生物学行为的影响对于全面了解胃癌进展的病理过程具有重要意义。目的1明确生物钟基因NR1D2在胃癌中的表达情况,并分析NR1D2表达强度对于胃癌患者预后的影响。2阐明NR1D2分子在胃癌细胞中的生物学作用。方法第一部分:胃癌组织中NR1D2的表达水平及与临床预后的意义（1）对TCGA、GEO等数据库中不同肿瘤及正常组织的NR1D2基因表达数据进行差异分析,得出NR1D2在胃癌及正常胃粘膜组织的表达情况。（2）对TCGA中胃癌基因表达数据进行NR1D2单基因差异分析,通过功能富集聚类（GO/KEGG富集分析、GSEA分析）,得出NR1D2在胃癌发生发展中可能参与的信号通路,构建胃癌组织中NR1D2相关差异基因的PPI网络。（3）基于TCGA临床数据,采用Wilcoxon秩和检验和logistic回归分析临床病理特征与NR1D2表达的关系。ROC曲线用于评估NR1D2对胃癌的预测效果,采用Kaplan-Meier法评价NR1D2高低表达组生存率的差异。单因素及多因素Cox分析比较NR1D2表达与其他临床特征对生存的影响。通过Cox回归模型,将NR1D2 TPM转为计量资料（LogTPM+1数值）与胃癌生存相关危险因素构建Nomogram列线图,对胃癌患者的生存率进行个体化预测,并通过Calibration图评估模型对实际结果的预测效果。第二部分:NR1D2在胃癌细胞中的表达情况及其生物学功能影响（1）通过qRT-PCR和Western blot检测正常胃粘膜上皮细胞株和不同胃癌细胞株中NR1D2的表达情况,以期筛选NR1D2相对高表达的胃癌细胞株。（2）通过siRNA转染下调胃癌细胞株中NR1D2的表达。（3）通过CCK-8实验检测NR1D2对胃癌细胞株增殖能力的影响;细胞划痕愈合实验和Transwell实验检测NR1D2对胃癌细胞体外迁移、侵袭能力的影响。（4）通过凋亡诱导后采用AnnexinⅤ与PI双染法检测NR1D2对胃癌细胞凋亡的影响,通过PI-FACS细胞周期检测NR1D2对胃癌细胞周期的影响。结果第一部分:胃癌组织中NR1D2的表达水平及临床预后的意义（1）TCGA数据库中NR1D2在多种肿瘤的表达具有显著差异,其中在胃癌组织基因表达水平中位数为3.42（2.95-3.868）高于正常胃粘膜组织中位数为2.853（2.408-3.319）,差异具有统计学意义(P基因差异分析,得到766个差异表达基因。GO分析结果显示NR1D2交互基因参与了多种生物学过程、主要与脂质代谢、炎症反应及蛋白修饰相关。KEGG分析结果显示NR1D2交互基因参与通路主要为脂质代谢相关通路。GSEA富集分析结果显示NR1D2高表达表型组在多种肿瘤发生通路（PI3K信号通路、WNT信号通路、TGF-β信号通路）及DNA损伤、细胞黏附、细胞周期、脂质代谢、胃泌素分泌等基因集中显著富集。PPI网络显示胃癌组织中与NR1D2存在互作关系的三个蛋白分子为APOC3、CHGB、GNG4。而相关差异基因构建了以APOC3为中枢基因的基因簇,该基因簇与脂质代谢关系密切,这GO/KEGG富集分析的结果一致。（3）NR1D2过表达与胃癌T分期、N分期,临床分期及病理分级等显著相关。生存分析评估提示,高表达组的中位生存时间为20.6（17.1-46.9）,低表达组的中位生存时间为38.4（27.7-73.2）,高低表达组的生存时间分布存在显著性差异（P=0.031）。ROC曲线结果显示NR1D2预测胃癌能力具有一定准确性（AUC=0.711,CI=0.669-0.754）。通过Kaplan-Meier分析得出NR1D2的表达增加与更短的生存期相关。单因素Cox分析

关键词：胃癌生物钟基因 NR1D2 脂质代谢细胞功能

不同经穴组合针刺对失眠大鼠下丘脑生物钟基因Clock和Bmal 1表达的影响

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针刺研究 2017年第5期42卷 429-433页

作者：魏歆然魏高文郑雪娜吴雪芬陈小丽刘丽文琪琦谢莉娜谢志强岳增辉湖南中医药大学第一附属医院长沙410208 湖南中医药大学中西医结合学院长沙410208 湖南中医药大学针灸推拿学院长沙410208

目的:观察不同经穴组合针刺对失眠大鼠下丘脑生物钟基因Clock和Bmal 1表达的影响,探索循经选穴对腧穴配伍效应的影响。方法:SD雄性大鼠随机分为空白组(n=12)、模型组(n=8)、百会+神门组(n=12)、百会+三阴交组(n=11)、百会+非经非穴组(n=... 详细信息

目的:观察不同经穴组合针刺对失眠大鼠下丘脑生物钟基因Clock和Bmal 1表达的影响,探索循经选穴对腧穴配伍效应的影响。方法:SD雄性大鼠随机分为空白组(n=12)、模型组(n=8)、百会+神门组(n=12)、百会+三阴交组(n=11)、百会+非经非穴组(n=10)。连续2d腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)混悬液(500mg/kg)建立失眠模型。百会+神门组、百会+三阴交组、百会+非经非穴组每日针刺1次,每次30min,连续7d。治疗后比较各组大鼠睡眠潜伏期及睡眠时间;实时荧光定量PCR法检测下丘脑腹外侧视前区(VLPO)与视交叉上核(SCN)的Clock及Bmal 1mRNA的表达水平。结果:与空白组比较,模型组睡眠潜伏期延长、睡眠时间减少(P生物钟基因Clock及Bmal 1表达水平,循经选穴可以提高腧穴配伍效应。

关键词：循经选穴针刺失眠昼夜节律生物钟基因 Bmal 1基因下丘脑

昼夜节律和生物钟基因与糖尿病视网膜病变发病的相关性研究进展

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国际眼科杂志 2023年第8期23卷 1290-1294页

作者：田思雯刘秋平马继贤杨佳洁李晶明南昌大学附属眼科医院中国江西省南昌市330006 西安交通大学第一附属医院眼科中国陕西省西安市710061

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症,已成为全球工作年龄人群视力障碍的主要原因之一。DR的发生是多种机制共同作用的结果,越来越多的研究表明昼夜节律及生物钟基因与DR的发病密切相关。昼夜... 详细信息

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病患者最常见的微血管并发症,已成为全球工作年龄人群视力障碍的主要原因之一。DR的发生是多种机制共同作用的结果,越来越多的研究表明昼夜节律及生物钟基因与DR的发病密切相关。昼夜节律是受生物钟基因调控,以24h为周期,与外界明暗变化相一致的生理过程,生物钟调控机体的各种生理活动。昼夜节律紊乱通过影响糖尿病患者的血糖水平和眼部的生理稳态等诱导DR的发生,生物钟基因可能通过调控DR的氧化应激反应、炎症反应、视网膜自噬节律、线粒体功能障碍以及内皮祖细胞功能等各方面参与DR的发病。本文介绍了昼夜节律的产生及调控机制,以及视网膜内在昼夜节律生物钟,深入探讨了昼夜节律系统以及生物钟基因在DR发生发展过程中的影响,旨在为DR的预防及治疗提供参考。

关键词：糖尿病视网膜病变昼夜节律生物钟基因

光周期和温度对生物钟基因cwo在棉铃虫幼虫节律表达的影响

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应用昆虫学报 2016年第5期53卷 942-952页

作者：刘孝明张松斗马木提.赛丽蔓邹驰李贞张青文刘小侠中国农业大学昆虫系北京100193 新疆博尔塔拉蒙古自治州农业技术推广中心博乐833400

【目的】生物钟普遍存在于生物体的生长发育、行为及生理等各个方面。本研究旨在探究光周期和温度对生物钟基因cwo在棉铃虫Helicoverpa armigera幼虫昼夜节律表达的影响。【方法】通过转录组测序获得了生物钟基因cwo的c DNA开放阅读框全... 详细信息

【目的】生物钟普遍存在于生物体的生长发育、行为及生理等各个方面。本研究旨在探究光周期和温度对生物钟基因cwo在棉铃虫Helicoverpa armigera幼虫昼夜节律表达的影响。【方法】通过转录组测序获得了生物钟基因cwo的c DNA开放阅读框全长,利用实时荧光定量PCR技术分析了生物钟基因cwo在棉铃虫幼虫中的时空表达,以及其在不同光周期和不同温度条件下的昼夜表达节律。【结果】序列分析结果显示,棉铃虫生物钟基因cwo的c DNA序列开放阅读框为1 335 bp,编码444个氨基酸残基,预测蛋白的分子质量为49.95 ku。时空表达分析表明,cwo基因在棉铃虫幼虫组织中以脑和腹神经索表达量较高,在卵孵化期、蜕皮期、蛹变态期及羽化前1 d高峰度表达。头部昼夜节律表达分析表明,正常光周期条件下生物钟基因cwo呈昼夜节律表达,在暗期高表达;短时间持续暗期/光期处理使cwo表达的时间相位提前,长时间持续暗期/光期处理使cwo表达的节律性显著降低;38℃处理使cwo表达短期内显著上调,并改变了其节律性,18℃处理使cwo表达在暗期显著下调,但是节律性不变。【结论】生物钟基因cwo在棉铃虫幼虫头部的昼夜节律表达受到光周期和温度的影响。

关键词：棉铃虫幼虫生物钟基因光周期温度昼夜节律转录表达

棉铃虫生物钟基因HeDbt的克隆和表达模式分析

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昆虫学报 2018年第12期61卷 1393-1403页

作者：闫硕刘彦君张馨方朱家林李贞刘孝明张青文刘小侠中国农业大学植物保护学院北京100193 河北省农林科学院昌黎果树研究所河北昌黎066600 中华人民共和国北京海关北京100026

【目的】克隆并分析棉铃虫Helicoverpa armigera生物钟基因Double-time(Dbt),明确该基因的昼夜表达模式,探讨其表达水平的影响因子,为研究夜蛾科昆虫复眼中生物钟基因的作用机制奠定基础,为理解外周组织中生物钟基因功能提供参考。【方... 详细信息

【目的】克隆并分析棉铃虫Helicoverpa armigera生物钟基因Double-time(Dbt),明确该基因的昼夜表达模式,探讨其表达水平的影响因子,为研究夜蛾科昆虫复眼中生物钟基因的作用机制奠定基础,为理解外周组织中生物钟基因功能提供参考。【方法】采用RT-PCR和RACE技术从2日龄棉铃虫雌成虫复眼中克隆生物钟基因Dbt,并利用在线网站和软件进行生物信息学分析。采用qPCR技术检测棉铃虫雌、雄成虫不同组织(头、脑、复眼、触角、胸、腹、足和翅)中Dbt的表达水平;检测光周期14L∶10D和持续黑暗(DD)下雌、雄成虫头和复眼中Dbt的昼夜表达模式;在暗期用棉铃虫敏感波段光(UV、蓝光和绿光)照射2日龄成虫6 h,检测复眼中Dbt表达水平的变化;在暗期进行雌、雄成虫交配,检测交配结束及3 h后复眼中Dbt表达水平的变化。【结果】成功克隆到棉铃虫生物钟基因Dbt的cDNA序列,命名为HeDbt(GenBank登录号:KM233159),开放阅读框长1 026 bp,编码314个氨基酸组成的多肽。HeDbt理论推测分子量为39.79 kD,等电点(pI)为9.55,不具有跨膜拓扑结构,包含典型的昆虫DBT蛋白保守区域,其与甜菜夜蛾Spodoptera exigua和柞蚕Antheraea pernyi DBT的同源性较高,氨基酸序列一致性分别为99%和97%。qPCR结果表明,HeDbt在成虫各组织中均有表达,在头、脑和复眼中表达水平较低,在胸和腹中表达水平较高;在14L∶10D和DD下,头和复眼中HeDbt未呈现明显的昼夜表达节律。暗期光照和交配后,复眼中HeDbt的表达均显著下调,但雌、雄成虫间HeDbt表达水平整体相似。【结论】成功克隆得到棉铃虫生物钟基因HeDbt,其在棉铃虫成虫头和复眼中表达水平较低,且不具有昼夜规律性,但复眼中Dbt的表达受到光照和交配的影响。本研究为进一步探索夜蛾外周组织生物钟基因功能奠定了基础。

关键词：棉铃虫生物钟基因复眼光感受器外周组织昼夜节律

干旱对水稻生物钟基因和干旱胁迫响应基因每日节律性变化的影响

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遗传 2017年第9期39卷 837-846页

作者：李佳刘运华张余陈晨余霞余舜武上海市农业生物基因中心上海201106

内源生物钟的节律运动不仅调控植物的生长发育,而且在调控植物响应和适应环境过程中发挥重要的作用。为了解水稻(Oryza sativa L.)干旱胁迫响应基因和生物钟基因在干旱条件下每日表达变化情况,本文利用实时荧光定量PCR方法研究旱稻品种I... 详细信息

内源生物钟的节律运动不仅调控植物的生长发育,而且在调控植物响应和适应环境过程中发挥重要的作用。为了解水稻(Oryza sativa L.)干旱胁迫响应基因和生物钟基因在干旱条件下每日表达变化情况,本文利用实时荧光定量PCR方法研究旱稻品种IRAT109在干旱胁迫下相关基因的表达变化。结果表明,干旱胁迫导致早晨生物钟基因OsPRRs、OsLHY和OsZTL1的表达量显著下降,振幅减弱;同时导致夜晚生物钟基因OsTOC1、OsGI和OsELF3整体表达量升高,振幅增强,但对OsFKF1基因影响不大。同样,大部分水稻干旱胁迫响应基因在干旱胁迫后整体表达量显著升高,但OsDST基因表达量下降;同时大部分抗逆基因周期性表达被扰乱,但OsCIPK12、OsCDPK7和OsDREB1A依然保持24 h内震荡。本研究结果表明干旱胁迫能影响生物钟元件的基因表达,这种互相影响改变了部分基因每日的震荡变化。

关键词：干旱水稻生物钟基因胁迫响应基因

核心生物钟基因脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1与血压调控

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中华高血压杂志 2022年第10期30卷 944-949页

作者：程译王丹李燕盛长生上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科上海市高血压研究所上海200011

高血压是最常见的心血管病之一。随着经济社会的发展,越来越多的人受到生活作息不规律、睡眠质量不佳等昼夜节律紊乱的困扰[1]。近年来,许多研究证实了生物钟基因与血压节律异常以及高血压发生发展的关系。脑和肌肉组织芳香烃受体核转... 详细信息

高血压是最常见的心血管病之一。随着经济社会的发展,越来越多的人受到生活作息不规律、睡眠质量不佳等昼夜节律紊乱的困扰[1]。近年来,许多研究证实了生物钟基因与血压节律异常以及高血压发生发展的关系。脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like-1,BMAL1)。

关键词：生物钟基因血压调控心血管病睡眠质量芳香烃受体核转运蛋白高血压肌肉组织脑

索拉非尼对人肝癌裸鼠移植瘤生长及生物钟基因表达的影响

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中华肝胆外科杂志 2018年第4期24卷 268-271页

作者：何晓晓熊枝繁邱梦君占静陈仁旺杨盛力华中科技大学同济医学院附属梨园医院消化内科武汉430077 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

目的观察索拉非尼对人肝癌裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用，探讨索拉非尼对肝癌细胞生物钟基因表达水平的影响。方法利用人肝癌细胞株HepG2建立裸鼠皮下肝癌移植瘤模型。16只动物随机分为索拉非尼处理组（n=8）和溶剂对照组（n=8），分... 详细信息

目的观察索拉非尼对人肝癌裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用，探讨索拉非尼对肝癌细胞生物钟基因表达水平的影响。方法利用人肝癌细胞株HepG2建立裸鼠皮下肝癌移植瘤模型。16只动物随机分为索拉非尼处理组（n=8）和溶剂对照组（n=8），分别灌胃给药索拉非尼100mg／（kg·d）和二甲基亚砜（DMSO）。每隔2d测量一次移植瘤体积，观察肿瘤的生长情况并绘制生长曲线。2周后处死裸鼠剥离肿瘤组织，实时PCR（RT-PCR）检测瘤体中生物钟基因Per1、Per2、Per3、CLOCK、Cry1、cry2、BMAL1和CKIemRNA的表达水平，分析移植瘤大小与上述生物钟基因表达的相关性。结果与溶剂对照组相比，索拉非尼处理组裸鼠皮下肝癌移植瘤生长缓慢、体积较小，差异具有统计学意义（P〈0．05）。RT-PCR结果显示索拉非尼处理组肝癌细胞中生物钟基因Per1、Cryl和BMAL1的mRNA表达水平明显降低（Per1，P=0．02；Cry1，P=0．002；BMAL1，P=0．035），差异具有统计学意义；相关性分析结果显示，在对照组，裸鼠皮下移植瘤大小与Per1，Per2，Cryl和Cry2的表达呈负相关，相关系数分别为：-0．774，-0．912，-0．872和-0．908（P〈0．05）；在索拉非尼处理组，瘤体大小与Per2，Per3和BMAL1的表达水平呈负相关，相关系数分别为：-0．835，-0．723和-0．626（P〈0．05）。结论多种生物钟基因的表达水平与人肝癌裸鼠皮下移植瘤的大小呈负相关。虽然索拉非尼可明显抑制瘤体的生长，但却显著下调生物钟基因Per1、Cryl、BMAL1mRNA的表达水平。

关键词：索拉非尼癌肝细胞生物钟生物钟基因