检索结果-南通市图书馆

作者：王慧君河南科技大学

学位级别：硕士

目的:建立UPLC-MS/MS方法检测比格犬血浆中瑞普替尼的浓度,且研究唑类药物伊曲康唑和伏立康唑在比格犬体内的药代动力学效应;同时建立HPLC-DAD检测瑞普替尼在比格犬肝微粒体内的浓度的方法,研究唑类药物伊曲康唑和伏立康唑在比格犬肝微... 详细信息

目的:建立UPLC-MS/MS方法检测比格犬血浆中瑞普替尼的浓度,且研究唑类药物伊曲康唑和伏立康唑在比格犬体内的药代动力学效应;同时建立HPLC-DAD检测瑞普替尼在比格犬肝微粒体内的浓度的方法,研究唑类药物伊曲康唑和伏立康唑在比格犬肝微粒体内对瑞普替尼代谢的影响。方法:1.体内实验:以6只比格犬作为实验对象,采用三期自身对照实验设计,分为A、B、C 3组。所有的比格犬在实验前禁食12小时,可以自由饮水。第一期A组空腹给予生理盐水30 min后给药瑞普替尼(5 mg/kg)于比格犬;经过一周药物代谢后,进行第二期B组同样的6只比格犬,空腹给予伊曲康唑(ITZ,7 mg/kg)30 min后,给药瑞普替尼(5 mg/kg)于比格犬;经过一周的第二次药物代谢后,进行第三期C组,同样的6只比格犬,空腹给予伏立康唑(VCZ,7 mg/kg)30 min后,给药瑞普替尼(5 mg/kg)于比格犬。根据不同的时间点,采集血浆样本。在碱性条件下用乙酸乙酯进行样本处理,以阿伐替尼(IS)为内标检测。流动相为0.1%甲酸-乙腈,流速为0.40 m L/min,扫描方法为使用ESI源的多反应监测,色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1 mm×50 mm,1.7μm),柱温为45℃。应用DAS 2.0(Drug And Statistics 2.0)进行药代动力学分析,SPSS 25.0(Statistical Product and Service Solutions)进行统计学分析。2.体外实验:建立以瑞普替尼为底物的比格犬肝微粒体体系,唑类抗真菌药物伊曲康唑和伏立康唑为抑制剂。在0.3 m L的孵育体系中,分别加入伊曲康唑(ITZ)和伏立康唑(VCZ),在37℃恒温水浴箱内孵育5 min。加入NADPH启动反应,在孵育40 min后,加入HCl和乙酸乙酯终止反应,加入内标塞利尼索溶液(IS),对样品进行处理,进行UPLC-MS/MS分析检测瑞普替尼浓度。以水-乙腈-0.1%TFA=28:52:20(V/V/V)为瑞普替尼和内标塞利尼索的流动相,流速1 m L/min,色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1 mm×50mm,1.7μm)。用Graph Pad Prism v 8.0处理计算酶动力学参数K、V、IC值。结果:(1)体内实验结果显示瑞普替尼在1-1000 ng/m L范围内线性关系良好。精密度、准确度、回收率、基体效应和稳定性均符合指导原则的要求。瑞普替尼与伊曲康唑联合使用后,瑞普替尼的C和AUC分别增加了38.35%和36.36%,V和CL相应降低,t延长至7.53 h,P瑞普替尼和伏立康唑联合使用后,C和AUC分别增加了27.44%和25.52%,V和CL相应降低,t延长至7.33 h,P瑞普替尼为底物的比格犬肝微粒孵育,加入唑类抗真菌药物伊曲康唑和伏立康唑后,抑制了底物瑞普替尼的代谢。ITZ IC=16.90μg/m L,VCZ IC=11.62μg/m L。结论:本研究首次建立了一种可靠、快速、专属的UPLC-MS/MS和HPLC-DAD检测比格犬体内外瑞普替尼浓度的方法。该方法具有分析时间短(2.0min)、线性关系好(1-1000 ng/m L)、回收率高、精密度好、专属性强等优点。根据比格犬体内外结果,瑞普替尼和唑类抗真菌药物联合使用时,唑类药物伊曲康唑和伏立康唑抑制了瑞普替尼的代谢,增加了瑞普替尼的血浆暴露量。所以,在临床上如果使用瑞普替尼与伊曲康唑和伏立康唑联合使用治疗癌症患者时,应该考虑可能发生的多种不同药物之间的相互作用。

关键词：唑类抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑瑞普替尼 UPLC-MS/MS 比格犬肝微粒体

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靶向治疗胃肠道间质瘤新药——瑞普替尼(ripretinib)

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医药导报 2021年第1期40卷 144-152页

作者：陈本川湖北省医药工业研究院有限公司武汉430061

胃肠道间质瘤(GIST)是较罕见的软组织肉瘤,起源于间隙卡氏细胞(ICC)或其同源的干细胞。全球每年发病率为每10万人1.0~1.5例。约80%的GIST在酪氨酸激酶(KIT)受体有激活突变蛋白的酪氨酸激酶(PTKs),5%~10%在血小板源性有激活突变的生长因... 详细信息

胃肠道间质瘤(GIST)是较罕见的软组织肉瘤,起源于间隙卡氏细胞(ICC)或其同源的干细胞。全球每年发病率为每10万人1.0~1.5例。约80%的GIST在酪氨酸激酶(KIT)受体有激活突变蛋白的酪氨酸激酶(PTKs),5%~10%在血小板源性有激活突变的生长因子受体α(PDGFRA)基因。KIT和PDGFRA在结构上是相似的双开关激酶,含有两个抑制开关及一个激活回路开关,通过连接到激酶开关袋,调节激酶的活性。致瘤激酶突变导致开关控制失调,结构性激活KIT和PDGFRA,使异常细胞生长和存活。一线酪氨酸激酶抑制药(TKIs)伊马替尼(imatinib)批准用于靶向治疗KIT阳性、不可切除和(或)转移性恶性GIST,彻底改变GIST的治疗方法。而二线TKIs舒尼替尼(sunitinib)可治疗对伊马替尼耐药的GIST;三线TKIs瑞戈非尼(regorafenib)可治疗对伊马替尼和舒尼替尼耐药的GIST。一些患者有原发性GIST耐药基因,大多数患者从最初的临床效益,因KIT继发突变,最终发展为对GIST产生耐药性。这些耐药突变是非均质性的,出现在个别患者带有多重次级突变。考虑到这种异质性,极需要一种能广谱抑制KIT和PDGFRA突变的新药,阻断各种耐药突变,并限制进一步防止耐药突变的影响。由美国Deciphera生物制药公司研制的ripretinib(瑞普替尼)是四线广谱KIT和PDGFRα酪氨酸激酶双开关控制抑制药,通过独特的双重作用机制,调节激酶活性连接到激酶开关口袋,并激活回路开关。用于广泛抑制激活的开关控制及对KIT和PDGFRA的耐药突变。2019年6月美国Deciphera生物制药公司与中国上海再鼎(Zai Lab)生物医药公司签订了独家许可协议,允许该公司在中国大陆和香港、澳门、台湾地区开发靶向治疗GIST新药瑞普替尼(ripretinib)及进行商业化开发。美国Deciphera生物制药公司于2019年9月在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)的年会上报告口服激酶开关调控抑制药瑞普替尼对于该类患者的无进展生存期及总生存率获益,为既往接受过治疗的重度GIST患者带来了希望和转机。使患者无疾病进展或死亡风险降低85%,无疾病进展生存期为6.3个月,高于安慰药组(1.0个月)。2019年12月16日Deciphera生物制药公司向FDA提出瑞普替尼片新药上市申请,2020年2月12日FDA接受该公司的申请,并授予瑞普替尼片突破性疗法资格认定,用于治疗曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者罕用药地位,给予加速审批。2020年5月15日批准瑞普替尼片上市,商品名为Qinlock,成为四线TKIs,比处方药用户收费法案《PDUFA》的日期提前3个月。该文对瑞普替尼片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

关键词：瑞普替尼 Ripretinib 酪氨酸激酶抑制药胃肠道间质瘤靶向治疗生长因子受体α

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