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多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼的中国专利技术分析

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中国新药杂志 2023年第23期32卷 2385-2393页

作者：洪梦实李友国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心北京100160

分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。瑞戈非尼是拜耳公司开发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物,已于2017年3月在我国批准上市。本文介绍了瑞戈非尼相关中国专利申请状况,并重点对瑞戈非尼的中国专利技术发展脉络进... 详细信息

分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的研究热点。瑞戈非尼是拜耳公司开发的一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物,已于2017年3月在我国批准上市。本文介绍了瑞戈非尼相关中国专利申请状况,并重点对瑞戈非尼的中国专利技术发展脉络进行了梳理和分析,以期为我国相关制药企业开展相关研究和专利布局提供参考。

关键词：瑞戈非尼酪氨酸激酶肿瘤专利布局专利分析

瑞戈非尼片在健康受试者体内的生物等效性研究

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药物评价研究 2023年第11期46卷 2427-2431页

作者：吕朗程玲于文雪张晶波罗素平赵卉胡伟徐满江西青峰药业有限公司江西赣州341000 安徽医科大学第二附属医院安徽合肥230601

目的考察在空腹、餐后状态下健康受试者口服瑞戈非尼片受试制剂或参比制剂体内瑞戈非尼的血药浓度和药动学参数,评价瑞戈非尼片的生物等效性和安全性。方法采用单中心、单剂量、双制剂、随机、开放、双序列、双周期、自身交叉的试验设... 详细信息

目的考察在空腹、餐后状态下健康受试者口服瑞戈非尼片受试制剂或参比制剂体内瑞戈非尼的血药浓度和药动学参数,评价瑞戈非尼片的生物等效性和安全性。方法采用单中心、单剂量、双制剂、随机、开放、双序列、双周期、自身交叉的试验设计,112例受试者分别在空腹(n=64)或餐后(n=48)口服40 mg的瑞戈非尼受试制剂或参比制剂,并在规定的时间点采集血样。以LC-MS/MS法测定血浆中瑞戈非尼的浓度,Phoenix WinNonlin 8.3软件的非房室模型计算各受试者的药动学参数,SAS 9.4软件进行临床安全性统计分析。结果受试者空腹、餐后单次口服瑞戈非尼受试制剂及参比制剂后,药动学参数C_(max)分别是(599±245)、(569±209),(507±152)、(572±161)ng·mL^(-1);AUC_(0~t)分别是(8 688±2 459)、(8 600±2584),(12203±3973)、(13495±3910) h·ng·mL^(-1);AUC_(0~∞)分别是(9 107±2 692)、(9 078±2832),(12 834±4 422)、(14 121±4 391)h·ng·mL^(-1)。两制剂主要药动学参数的几何均值比均在等效范围内。空腹、餐后试验组的不良事件发生率分别是39.06%、41.67%,均未发生严重不良事件。结论瑞戈非尼药时曲线出现二次达峰现象,认为与肝肠循环有关。高脂饮食可提高瑞戈非尼暴露量。受试制剂和参比制剂生物等效,单次服用安全且耐受性良好。

关键词：瑞戈非尼药动学生物等效性 LC-MS/MS 安全性

瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡及琥珀酸脱氢酶D表达的影响

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医药导报 2022年第12期41卷 1753-1761页

作者：吴亚菲刁文婧周鹤鸣李琴上海交通大学附属第一人民医院临床药学科上海200080

目的探讨瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡及对琥珀酸脱氢酶D(SDHD)表达水平的影响,分析SDHD对肝癌细胞增殖及瑞戈非尼药物作用的影响。方法通过流式细胞术观察瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡的影响,通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)及蛋白质印迹... 详细信息

目的探讨瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡及对琥珀酸脱氢酶D(SDHD)表达水平的影响,分析SDHD对肝癌细胞增殖及瑞戈非尼药物作用的影响。方法通过流式细胞术观察瑞戈非尼对肝癌细胞凋亡的影响,通过实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)及蛋白质印迹法(Western blotting)观察瑞戈非尼对SDHD表达的影响。通过CCK-8实验及Edu实验检测SDHD对肝癌细胞增殖的影响,流式细胞术分析SDHD对瑞戈非尼药物作用的影响。通过Western blotting检测SDHD对AKT信号通路的影响,流式细胞术分析AKT信号通路抑制剂MK2206对SDHD促瑞戈非尼作用下细胞凋亡的影响。结果瑞戈非尼促进肝癌细胞凋亡,促进SDHD表达上调(P瑞戈非尼药物作用下的凋亡率(P瑞戈非尼可诱发肝癌细胞凋亡,促进SDHD表达上调;SDHD参与调控肝癌细胞增殖及瑞戈非尼药物作用,提示SDHD可能是肝癌治疗的新靶点。

关键词：瑞戈非尼琥珀酸脱氢酶D 肝癌增殖 AKT信号通路

瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌的经济性

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中国药房 2023年第8期34卷 968-973页

作者：洪望龙郑淼淼马国强朱文涛沈爱宗安徽中医药大学药学院合肥230012 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药剂科合肥230001

目的从我国卫生体系角度出发,评估瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌的经济性。方法基于一项Ⅲ期临床试验(RESORCE研究),分别构建分区生存模型(PSM)和Markov模型,循环周期设为4周,研究时限为患者终身,年贴现率为5%,药品成... 详细信息

目的从我国卫生体系角度出发,评估瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌的经济性。方法基于一项Ⅲ期临床试验(RESORCE研究),分别构建分区生存模型(PSM)和Markov模型,循环周期设为4周,研究时限为患者终身,年贴现率为5%,药品成本数据来自药智网,其他成本数据来源于安徽省医保局数据和相关文献,效用数据来源于文献。以增量成本-效果比(ICER)为评价指标,意愿支付值为3倍的我国2022年人均国内生产总值(GDP),采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证基础分析结果的稳健性。结果瑞戈非尼组对比安慰剂组在PSM和Markov模型中的增量成本分别为112 116.95元、96 617.19元;增量效果分别为0.31、0.32 QALYs;ICER分别为360 751.01、301 114.45元/QALY,ICER均大于意愿支付值,瑞戈非尼不具有经济性。单因素敏感性分析结果显示,无进展生存期状态和疾病进展状态的效用值以及瑞戈非尼单价对结果的影响较大,但在各参数浮动范围内,ICER始终大于意愿支付值;在3倍的我国2022年人均GDP的意愿支付值下,瑞戈非尼具有经济性的概率为0.8%(PSM)、11.4%(Markov模型)。结论在3倍的我国人均GDP下,瑞戈非尼对比安慰剂治疗经索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌不具有经济性。

关键词：瑞戈非尼肝细胞癌分区生存模型 Markov模型药物经济学

瑞戈非尼单药或联合PD-1抑制剂治疗MSS/pMMR型转移性结直肠癌的疗效和安全性对比

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郑州大学学报（医学版） 2023年第4期58卷 524-528页

作者：安天棋宗红周丽丽赵瑞华郑州大学第一附属医院肿瘤内科郑州450052

目的:探讨瑞戈非尼联合PD-1抑制剂三线及以上治疗微卫星稳定/无错配修复缺陷型(MSS/pMMR型)转移性结直肠癌的疗效和安全性。方法:收集2018年4月至2022年11月在郑州大学第一附属医院肿瘤内科就诊并接受瑞戈非尼治疗(n=52,单药组)或瑞戈... 详细信息

目的:探讨瑞戈非尼联合PD-1抑制剂三线及以上治疗微卫星稳定/无错配修复缺陷型(MSS/pMMR型)转移性结直肠癌的疗效和安全性。方法:收集2018年4月至2022年11月在郑州大学第一附属医院肿瘤内科就诊并接受瑞戈非尼治疗(n=52,单药组)或瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗(n=64,联合组)的MSS/pMMR型转移性结直肠癌患者的资料,比较2组疗效及不良反应。结果:单药组的客观缓解率和疾病控制率分别为3.8%和69.2%,无疾病进展期和总生存期(T_(75),T_(25))分别为3.9(2.1,6.3)个月和16.7(9.1,36.6)个月,联合组以上指标分别为4.7%和70.3%,3.0(1.9,7.0)个月和14.6(6.2,26.7)个月,2组间以上指标差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组甲状腺功能减退和心肌酶增高的发生率(15.6%和21.9%)均高于单药组(0.0%和5.8%,P瑞戈非尼联合PD-1抑制剂三线及以上治疗MSS/pMMR型转移性结直肠癌的效果与瑞戈非尼单药治疗效果类似,且增加了部分不良反应。

关键词：转移性结直肠癌瑞戈非尼 PD-1抑制剂疗效安全性

瑞戈非尼通过抑制Wnt信号通路调控肝癌进展的分子机制

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中国老年学杂志 2022年第7期42卷 1722-1726页

作者：陈建南吴进盛于莉余华军儋州市人民医院药剂科海南儋州571700 海南医学院第一附属医院肿瘤姑息治疗科

目的探讨瑞戈非尼对肝脏肿瘤生长的影响及其抑制肝癌细胞增殖的分子机制。方法通过二乙基亚硝胺(DEN)模拟肝癌模型及瑞戈非尼药物处理,将c57BL/6小鼠分为对照组,瑞戈非尼处理组,肝癌模型组,肝癌瑞戈非尼处理组。检测小鼠体重的变化,比... 详细信息

目的探讨瑞戈非尼对肝脏肿瘤生长的影响及其抑制肝癌细胞增殖的分子机制。方法通过二乙基亚硝胺(DEN)模拟肝癌模型及瑞戈非尼药物处理,将c57BL/6小鼠分为对照组,瑞戈非尼处理组,肝癌模型组,肝癌瑞戈非尼处理组。检测小鼠体重的变化,比较各组小鼠肿瘤相关指标包括肝脏肿瘤数量,肿瘤最大直径及最大肿瘤体积。苏木素-伊红(HE)染色观察肝脏组织结构变化。Realtime PCR检测Wnt/β-catenin信号通路下游分子G1/S-特异性周期蛋白(cyclin)D1和基质金属蛋白酶(MMP)9的表达水平,免疫组织化学法检测β-catenin的亚细胞定位,最后利用CO-IP技术检测小鼠肝脏中糖原合成酶激酶(GSK)-3β和β-catenin的结合水平。结果与肝癌模型组相比,瑞戈非尼处理可逆转肝癌组小鼠体重的下降,下调肝脏肿瘤数量,肿瘤最大直径及最大肿瘤体积(P瑞戈非尼处理后的肝癌组织体积变小,癌细胞形状较肝癌模型组略规则。CO-IP及免疫组织化学结果显示,瑞戈非尼主要通过促进GSK-3β和β-catenin的蛋白相互作用,促进β-catenin降解复合体的形成,抑制β-catenin的核转移,逆转肝癌组织中cyclinD1、MMP9的高表达(P瑞戈非尼主要通过促进GSK-3β和β-catenin的蛋白相互作用,抑制肝脏癌细胞核内β-catenin的累积,从而抑制肝脏癌细胞的增殖和侵袭。

关键词：瑞戈非尼肝细胞癌 Wnt/β-catenin信号通路

仿制与原研瑞戈非尼片安全性比较的Ⅰ期临床试验

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药物不良反应杂志 2022年第6期24卷 308-313页

作者：佟媛旭李岩魏雅丽漆璐刘晨李爽王兴河首都医科大学附属北京世纪坛医院药物Ⅰ期临床试验研究室北京100038

目的比较仿制与原研瑞戈非尼片的安全性。方法空腹状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(空腹试验)和低脂餐后状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(餐后试验)均为单中心、随机、开放、2周期、自身交叉设计的Ⅰ期临床试... 详细信息

目的比较仿制与原研瑞戈非尼片的安全性。方法空腹状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(空腹试验)和低脂餐后状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(餐后试验)均为单中心、随机、开放、2周期、自身交叉设计的Ⅰ期临床试验。受试制剂为北京双鹭药业股份有限公司生产的瑞戈非尼片,参比制剂为拜耳医药保健有限公司生产的瑞戈非尼片。2项试验中男性健康受试者均随机分为2组,每组均服药2个周期,但服用受试制剂(T)和参比制剂(R)的顺序不同,分别为T⁃R和R⁃T组。受试者分别在试验第1、13天空腹或低脂餐后服用受试或参比制剂1片(40 mg)。服药后定期行生命体征、心电图、全身体检和血尿常规、血生化、凝血功能等检查,记录不良事件(AE)的发生情况并进行AE严重程度分级。结果空腹试验纳入受试者64例,T⁃R组和R⁃T组各32例,受试和参比制剂各获得61和57例受试者的安全性数据;餐后试验纳入受试者76例,T⁃R组和R⁃T组各38例,受试和参比制剂各获得74例受试者的安全性数据。空腹试验和餐后试验中,服用受试制剂者AE发生率与服用参比制剂者比较,差异均无统计学意义[41.0%(25/61)比31.6%(18/57),χ^(2)=1.125,P=0.289;56.8%(42/74)比45.9%(34/74),χ^(2)=0.183,P=0.188]。2项试验中共发生230例次AE,其中1级228例次(99.1%,受试制剂131例次,参比制剂97例次),2级2例次(0.9%,受试制剂、参比制剂各1例次),无≥3级AE发生。2项试验中AE表现类型一致,最为常见者均为心动过缓,其次为心电图QT间期延长。心电图异常均为例行检查时发现,受试者无明显临床症状。结论仿制与原研瑞戈非尼片在空腹和餐后状态下单剂服用后的安全性一致。

关键词：临床试验,Ⅰ期对比研究安全性瑞戈非尼

瑞戈非尼通过抑制AKT磷酸化诱导胃肠道肿瘤相关成纤维细胞的凋亡

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瑞戈非尼通过抑制AKT磷酸化诱导胃肠道肿瘤相关成纤维细胞的凋亡

作者：张洺嘉北京协和医学院

学位级别：硕士

研究背景肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境的重要组成成分,在肿瘤的发生和进展过程中起到关键作用。CAFs通过分泌多种蛋白质、生长因子和趋化因子,参与肿瘤细胞增殖、肿瘤免疫、肿瘤血管生成和细胞... 详细信息

研究背景肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)是肿瘤微环境的重要组成成分,在肿瘤的发生和进展过程中起到关键作用。CAFs通过分泌多种蛋白质、生长因子和趋化因子,参与肿瘤细胞增殖、肿瘤免疫、肿瘤血管生成和细胞外基质重塑。瑞戈非尼(Regorafenib)属于多激酶抑制剂家族成员,其通过抑制c-KIT、RET、TIE2、PDGFR和FGFR等各种激酶的活性,能够直接抑制肿瘤的生长,也能够调节肿瘤间质和抑制肿瘤血管生成。研究目的Regorafenib是一种新型的口服多激酶抑制剂,能够有效靶向间质细胞,然而目前关于regorafenib对胃肠道CAFs的研究较少。因此,我们以胃肠道CAFs作为本次研究的重点,探究了 regorafenib对胃肠道CAFs的作用及其潜在的机制。研究方法首先,我们建立了 HCT116单独接种以及HCT116和MSC联合接种的皮下移植裸鼠肿瘤模型,用安慰剂/regorafenib对裸鼠进行治疗,检测regorafenib对间质细胞的影响在肿瘤治疗中的重要性。通过免疫组化染色、TUNEL和多重免疫荧光染色,分析regorafenib在体内对肿瘤增殖和凋亡的影响,包括regorafenib对间质细胞和肿瘤上皮细胞增殖和凋亡的作用。由于间质细胞和肿瘤局部巨噬细胞的浸润密切相关,因此免疫组化染色还研究了 regorafenib对间质细胞以及巨噬细胞浸润的影响。之后,我们用胃肠道肿瘤细胞系来源的外泌体处理间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)获得CAFs体外模型。采用MTS和流式细胞术检测regorafenib对体外胃肠道CAFs增殖和凋亡的影响。最后,探究了 regorafenib诱导CAFs凋亡的分子机制。通过Western blot检测了 regorafenib处理胃肠道CAFs后,细胞凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达水平,以及AKT的表达和磷酸化水平的改变。研究结果在两个肿瘤模型中,regorafenib治疗前,HCT116和MSC联合接种组的肿瘤生长速度显著高于HCT116单独接种组。Regorafenib治疗抑制了体内肿瘤的生长,且对间质比例高的HCT116+MSC肿瘤治疗效果更显著。Regorafenib在体内能够抑制肿瘤增殖,诱导肿瘤凋亡,regorafenib能够同时靶向肿瘤细胞和间质细胞,减少增殖的间质细胞和肿瘤上皮细胞的数量,增加凋亡的间质细胞和肿瘤上皮细胞的数量。此外,regorafenib通过减少肿瘤组织中CAFs的比例从而影响巨噬细胞的浸润。体外实验结果表明,regorafenib对胃肠道CAFs具有增殖抑制、细胞周期阻滞以及诱导细胞凋亡的作用。Western blot结果表明,regorafenib处理胃肠道CAFs后,凋亡相关蛋白Bcl-2表达下调,Bax表达上调,并且胃肠道CAFs中AKT磷酸化通路被抑制。研究结论1.与肿瘤细胞单独接种组相比,肿瘤细胞与MSC联合接种组的间质比例显著提高。同时间质细胞比例增加,肿瘤的生长速度显著加快,这证实了 CAFs在促进肿瘤增殖方面的积极作用。Regorafenib具有抗肿瘤活性,且对间质细胞比例高的肿瘤疗效更显著,提示regorafenib对CAFs的杀伤作用在肿瘤治疗中发挥重要作用。2.Regorafenib通过减少肿瘤组织中CAFs 比例从而影响巨噬细胞的浸润。3.Regorafenib能够抑制胃肠道CAFs的增殖,诱导CAFs的凋亡,其诱导胃肠道CAFs凋亡的作用是通过抑制AKT的磷酸化通路。

关键词：瑞戈非尼肿瘤相关成纤维细胞细胞凋亡巨噬细胞浸润

瑞戈非尼协同抗PD-L1抗体增强肝细胞癌治疗效果及其机制研究

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瑞戈非尼协同抗PD-L1抗体增强肝细胞癌治疗效果及其机制研究

作者：刘俊杰华中科技大学

学位级别：硕士

目的:抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抗体等免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已广泛应用于基础和临床研究。尽管ICIs具有一定的抗肿瘤作用,但由于耐药性的存在,ICIs对大多数肿瘤缺乏长期疗效。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的治疗虽然已经取得了长足的进步,然而在许多国家其发病率和死亡率仍然在持续增加。所以目前临床上急需可以有效提高抗PD-1/PD-L1治疗效果的方法。瑞戈非尼作为一种酪氨酸激酶受体抑制剂,除了发挥抑制肿瘤生长和促进肿瘤细胞凋亡的作用之外,还具有免疫调节的作用,可以从多个方面改善抑制性的肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME),但其在增强HCC免疫治疗效果方面的机制仍有待进一步探索。因此,本研究旨在探索瑞戈非尼联合抗PD-L1抗体在体内治疗HCC的抗肿瘤效果以及具体的分子机制。方法:为了探索瑞戈非尼联合抗PD-L1抗体治疗HCC的效果和机制,采用Hep1-6肝细胞癌原位和皮下瘤模型研究小鼠体内的抗肿瘤活性。同时利用流式细胞术、免疫组织化学和免疫荧光等技术分析联合治疗对TME的影响。通过蛋白质免疫印记实验(western blot,WB)、实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR)、RNA-seq测定瑞戈非尼处理后巨噬细胞的极化改变以及PD-L1表达的变化。结果:在本研究中,瑞戈非尼和抗PD-L1抗体联合治疗表现出显著的协同抗HCC作用。这些作用包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤血管正常化、增加肿瘤中免疫细胞的浸润和激活,以及促进巨噬细胞从M2向M1方向的极化。此外,我们的研究结果还显示,瑞戈非尼处理巨噬细胞后能够上调巨噬细胞上PD-L1的表达。结论:瑞戈非尼联合抗PD-L1抗体可以增加HCC的治疗效果,并进一步激活肿瘤微环境。瑞戈非尼增强抗PD-L1抗体治疗的疗效的可能机制为增加抗肿瘤免疫细胞的浸润和激活以及促进巨噬细胞向抗肿瘤表型极化。因此,在临床实践中,瑞戈非尼协同抗PD-L1抗体治疗策略有望成为HCC的候选治疗方案。

关键词：肝细胞癌瑞戈非尼 PD-L1 免疫治疗靶向治疗联合治疗