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琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸胶囊的制备及微丸体外释药研究

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中国药房 2016年第31期27卷 4436-4439页

作者：陈才何芳龙锐重庆医科大学附属第一医院药学部重庆400016

目的：制备琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸胶囊,并对微丸体外释药特性进行研究。方法：采用醇溶上药法制备DVS微丸,并进行微丸质量评价及粉体学性质研究。用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素作为包衣材料,流化床包衣制备DVS缓释微丸,干... 详细信息

目的：制备琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸胶囊,并对微丸体外释药特性进行研究。方法：采用醇溶上药法制备DVS微丸,并进行微丸质量评价及粉体学性质研究。用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素作为包衣材料,流化床包衣制备DVS缓释微丸,干燥后装入肠溶空心胶囊中,制得缓释微丸胶囊。考察缓释微丸的体外释药特性、不同干燥时间（1-24 h）和人工胃液对其释药的影响。结果：DVS微丸和DVS缓释微丸的膜表面均光洁、有散在分布的小孔。DVS微丸中DVS的含量为19.56%（RSD=0.53%,n=10）,上药率为94%,堆密度为0.792 1 g/ml,圆整度为7.84°,休止角为21.3°。DVS缓释微丸经不同时间干燥后的释药差异无统计学意义（P〉0.05）,经人工胃液处理3 h后累积释放度降低;DVS缓释微丸释药规律符合一级动力学过程。结论：本方法成功制成具有缓释作用的DVS缓释胶囊,且制备过程中可不进行干燥。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸流化床包衣体外释药制备

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琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研制

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研制

作者：王静河北医科大学

学位级别：硕士

目的:近年来,抑郁症的发病率逐年增高,依据病情程度可分为轻度、中度、重度抑郁症。重症抑郁性障碍(MDD)是一种长期的情感性神经疾病,并伴有一定的身体病征,不仅是抑郁的程度偏重,其最重要的特征之一是会反复、周期性地发作。琥珀酸去... 详细信息

目的:近年来,抑郁症的发病率逐年增高,依据病情程度可分为轻度、中度、重度抑郁症。重症抑郁性障碍(MDD)是一种长期的情感性神经疾病,并伴有一定的身体病征,不仅是抑郁的程度偏重,其最重要的特征之一是会反复、周期性地发作。琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)是一种强效、选择性5-HT和NA再摄取抑制剂,能够有效抑制人脑对5-HT和NA的再摄取作用,可用于MDD患者的治疗。琥珀酸去甲文拉法辛缓释片2008年经美国FDA批准上市,目前在国内未见该制剂上市,也未见其制备工艺方面的报道。本研究旨在仿制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,使其国产化。方法:1 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备:参考FDA相关规定及文献,建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释放度测定方法,并进行方法学考察。以体外释放度为指标对处方及工艺因素进行了单因素考察,确定骨架材料的种类、骨架材料的用量、填充剂的种类、润滑剂的用量、制备工艺及压片压力。经过多次预实验监控包衣过程,以衣膜的外观及包衣增重为指标,确定包衣机的最佳参数。按照最佳处方及工艺制备三批琥珀酸去甲文拉法辛缓释片,以体外释放度为指标考察制备工艺的稳定性。将体外释药曲线用不同的释药方程进行拟合,并进一步探讨琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的释药机制。2 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的质量控制研究:建立琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的含量及含量均匀度的测定方法,并进行方法学考察。对自制的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片进行影响因素试验及加速试验,以片剂的外观、主药的含量、片剂的吸湿增重及体外释放度为指标,考察制剂的稳定性。3 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的体内药动学研究:采用两制剂两周期交叉实验设计,以6只健康Beagle犬做为实验动物,Beagle犬口服琥珀酸去甲文拉法辛缓释片或普通片后与于设定的时间点采集静脉血。参考相关文献确定血浆样品的处理方法,建立血浆样品的分析方法,并进行方法学考察。计算缓释片和普通片的体内药代动力学参数,并进行比较。结果:1 建立了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释放度的测定方法。照中国药典第一法(篮法)操作,释放介质为0.9%的氯化钠水溶液900ml,温度为37℃,转速为100r·min。于2、4、8、12、24h时取样后采用紫外分光光度法进行检测,检测波长为274nm。方法学考察结果表明该方法精密度、回收率良好,浓度在10μg·ml60μg·ml之间,吸光度A与浓度C之间有良好的线性关系。2 以体外释放度为指标,通过单因素考察确定了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片最佳处方及工艺。经过多次预实验监控包衣过程,确定了包衣机的最佳参数及包衣时间,包衣增重为5%,形成的衣膜均匀、光滑。制备工艺:称取处方量的药物和辅料混合均匀,加适量黏合剂(10%聚乙烯比咯烷酮K30)制软材,过40目筛制湿粒。干燥后取32目和40目之间的粒度均匀的颗粒,加入硬脂酸镁,混合均匀后用70KN的压力压片,片径9mm,片重242mg。包衣机参数:当锅体温度达到40℃时,将片芯放入包衣锅中。第一阶段:物料温度40℃,进风温度60℃,锅体转速5rpm,喷液压力1.5kg,风机转速2500rpm,包衣液转速2rpm(4ml·min),包衣20min。第二阶段:片芯表面均匀覆盖一层衣膜时,加快包衣液转速为4rpm(8ml·min),包衣40min。第三阶段:衣膜将片芯的边角完全覆盖后,喷液减为2rpm(4ml·min),包衣20min。包衣结束,片于包衣锅中继续旋转干燥30min。3 自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外释药行为符合一级方程,药物释放是扩散和骨架溶蚀共同作用的结果。4 建立了测定琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的含量及含量均匀度的高效液相色谱法。方法学考察结果表明该方法专属性、精密度、回收率及重复性均良好。在96μg·ml44μg·ml的浓度范围内,琥珀酸去甲文拉法辛的峰面积值A和浓度C具有良好的线性关系。5自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在60℃条件下放置5天、10天后外观、含量、释放度均无明显变化。在相对湿度92.5%条件下放置5天、10天后吸湿增重大于5%,不符合要求。在相对湿度75%条件下放置5天、10天后,吸湿增重小于5%,外观、含量无明显变化,2h时的释放度略微减小,表明本制剂应在避免高湿的条件下保存。自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片在照度为4500±500 Lx条件下放置5天、10天后,外观、含量、释放度均无明显变化。6 建立了测定血浆样品的高效液相色谱法。方法学考察结果表明该方法专属性良好,在25 ng·ml250 ng·ml的浓度范围内,血浆样品中琥珀酸去甲文拉法辛的峰面积值A和浓度C具有良好的线性关系。高、中、低三种浓度的血浆样品精密度、回收率、重复性及稳定性均良好。7 采用非隔室模型处理血药浓度-时间数据,计算各药代动力学参数。自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的Tmax

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛重症抑郁性障碍缓释片释放度含量药物动力学

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琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研究

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的研究

作者：易婷武汉工程大学

学位级别：硕士

琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)是文拉法辛的活性代谢产物,是新一代的抗抑郁药,其药物作用机制为5-羟色胺(5-TH)-去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(SNRIs),相比较于第一代和第二代抗抑郁药,DVS治疗疗效显著、适应症广、安全性高、耐受性好。琥珀... 详细信息

琥珀酸去甲文拉法辛(DVS)是文拉法辛的活性代谢产物,是新一代的抗抑郁药,其药物作用机制为5-羟色胺(5-TH)-去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(SNRIs),相比较于第一代和第二代抗抑郁药,DVS治疗疗效显著、适应症广、安全性高、耐受性好。琥珀酸去甲文拉法辛缓释片于2008年经美国FDA批准上市,目前国内尚未引进该产品及相关标准,为了填补国内市场空缺,我们对该制剂进行了相关研究。参考国内外文献,结合大量预实验,建立了琥珀酸去甲文拉法辛缓释片体外分析方法,采用UV法检测释放度;HPLC法检测含量、含量均匀度及有关物质,并对以上分析方法进行系统性验证,结果表明该分析方法准确可行。结合国内外专利信息及处方前研究,选用羟丙甲纤维素(HPMC)作为缓释凝胶骨架;根据药物和辅料理化性质及粉体学性质,选用粉末直接压片工艺;通过单因素考察,参考原研制剂释放度,确定了处方组成、压片工艺参数、包衣类型及处方工艺,得到缓释片片面光滑,平整,硬度及脆碎度较好,多次体外释放缓释效果明显,与原研制剂在四种释放介质中的释放行为一致;HPLC法检测缓释片含量、含量均匀度达标;影响因素实验及长期加速实验结果均在规定范围内,证明自制琥珀酸去甲文拉法辛缓释片处方较优,工艺重现性好,质量稳定可靠。药代动力学研究:采用双周期双交叉试验设计,LC/MS/MS法检测分析血浆中DVS的浓度,得到比格犬口服自制制剂及原研制剂后24 h的体内药时曲线,通过拟合得到体内药动参数,自制制剂与原研制剂的AUC0-24分别为(452.89±21.31),(443.97±44.88)ng·h·mL;Tmax分别为(2.48±0.30),(1.91±0.79)h,Cmax分别为(38.59±1.81),(42.53±6.55)ng·mL;自制制剂与参比制剂的相对生物利用度(102.96±11.00)%,各药动参数t检验结果P>0.05,初步生物等效性评价结果理想,制剂内在质量较好。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛缓释片分析方法处方工艺药动学研究

高效离子抑制色谱法和高效离子交换色谱法检测琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸的含量

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色谱 2016年第2期34卷 189-193页

作者：宗艳平李婧华孙伟刘桂霞卢静华山广志辽宁医学院药学院辽宁锦州121000 中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

建立了用于琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸含量测定的高效离子抑制色谱和高效离子交换色谱方法。离子抑制色谱法采用Rezex ROA-organic Acid H+(8%)色谱柱,以2.50×10-3mol/L硫酸溶液为流动相等度洗脱,流速为0.5 mL/min,进样10μL,检测波长... 详细信息

建立了用于琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸含量测定的高效离子抑制色谱和高效离子交换色谱方法。离子抑制色谱法采用Rezex ROA-organic Acid H+(8%)色谱柱,以2.50×10-3mol/L硫酸溶液为流动相等度洗脱,流速为0.5 mL/min,进样10μL,检测波长为210 nm,琥珀酸的含量按峰面积外标法计算;离子交换色谱法采用IonPacAS11-HC色谱柱,以氢氧化钾为淋洗液等度洗脱,流速为1.0 mL/min,进样10μL,带DIONEX AERS500 4-mm抑制器的电导检测器检测,琥珀酸含量按峰面积外标法计算。两种方法对3批琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸质量分数的测定结果分别为:28.8%、28.9%、28.9%和28.2%、28.6%、28.6%。离子抑制色谱法和离子交换色谱法在琥珀酸去甲文拉法辛中琥珀酸的含量测定结果上没有明显不同,可根据实际情况选择。

关键词：高效离子抑制色谱法高效离子交换色谱法琥珀酸琥珀酸去甲文拉法辛

梯度洗脱RP-HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛中有关物质

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药物分析杂志 2016年第5期36卷 887-894页

作者：何丽娟孙连福宋倩男张素娟刘洋梁敏石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司新型药物制剂与辅料国家重点实验室石家庄050035

目的:建立RP-HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛中有关物质;主要包括:4-(2-二甲氨基乙基)苯酚(杂质A),1-[2-氨基-1-(4-苯酚)乙基]环己醇(杂质B),4-[1-(1-环己醇)-2-(甲氨基)乙基]苯酚(杂质C),2-(1-环己醇)-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基-N-氧化乙胺... 详细信息

目的:建立RP-HPLC法测定琥珀酸去甲文拉法辛中有关物质;主要包括:4-(2-二甲氨基乙基)苯酚(杂质A),1-[2-氨基-1-(4-苯酚)乙基]环己醇(杂质B),4-[1-(1-环己醇)-2-(甲氨基)乙基]苯酚(杂质C),2-(1-环己醇)-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基-N-氧化乙胺(杂质D),4-[2-二甲氨基-1-(1-环己醇)乙基]-2-({5-[2-二甲氨基-1-(1-环己醇)乙基]-2-羟基苯基}甲基)苯酚(杂质E),2-(1-环己烯)-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基乙胺(杂质F),1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(杂质G),2-环己基-2-(4-苯酚)-N,N-二甲基乙胺(杂质H)。方法:采用色谱柱Waters Symmetry C_(18)(250 mm×4.6 mm,5 m),以0.05 mol·L^(-1)磷酸二氢铵缓冲液(p H 4.0)-乙腈为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),柱温30℃,检测波长225 nm。结果:琥珀酸去甲文拉法辛及其8个已知杂质质量浓度在各自线性范围内与峰面积的线性关系良好(r2≥0.999 0);琥珀酸去甲文拉法辛、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G和杂质H的检测限(S/N=3)分别为0.60、0.39、0.61、0.58、0.59、0.40、0.61、0.60和0.61 ng;各有关物质测定结果,杂质C为0.04%～0.05%,杂质E均为0.06%,杂质A、B、D、F、G和H均未检出,总杂质为0.10%～0.11%。结论:本方法可用于琥珀酸去甲文拉法辛的有关物质测定。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛 Pristiq 降解产物分析杂质结构校正因子方法学验证强制降解试验反相高效液相色谱

自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂体外溶出度一致性评价

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药物分析杂志 2018年第6期38卷 1081-1090页

作者：吴一凡雷丽寇同欣邱彤宗宏何云柯季晓杰华润双鹤药业股份有限公司北京100102

目的:评价2种规格的自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂Pristiq^R体外溶出行为的一致性。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Kromasil 100-5C_8(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L^(-1)磷酸二氢铵溶液(pH 4.4)-乙腈(80∶20)... 详细信息

目的:评价2种规格的自研琥珀酸去甲文拉法辛缓释片与参比制剂Pristiq^R体外溶出行为的一致性。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为Kromasil 100-5C_8(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.1 mol·L^(-1)磷酸二氢铵溶液(pH 4.4)-乙腈(80∶20),检测波长为226 nm,柱温为30℃,根据仿制药一致性评价要求,并参考PristiqR在FDA溶出数据库中的条件(0.9%氯化钠溶液,篮法和转速100 r·min^(-1))分别考察自研制剂与参比制剂在5种不同介质(水、0.9%氯化钠溶液、pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液)中的体外释放行为及其相似性,并采用乙醇倾泻和转速强力变化进一步考察两者缓释片的相似性。结果:自研制剂与参比制剂在5种不同介质中溶出曲线均相似;在强力变化的不同转速下溶出曲线相似;在乙醇倾泻实验中溶出曲线相似(f_2因子均>50%)。结论:2种规格的自研制剂与参比参比制剂体外溶出行为具有一致性。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛缓释片药品一致性评价药物体外溶出度溶出曲线倾泻实验 f2因子

琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备及体外释药特性研究

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中国现代应用药学 2016年第7期33卷 912-917页

作者：王静王雄飞王洁敏方瑜杜青河北医科大学药学院药剂教研室石家庄050017

目的制备琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate,DVS)缓释片,确定最佳处方及制备工艺,并进行体外释放特性研究。方法建立紫外分光光度法测定DVS缓释片的体外释放度,以体外释放度为评价指标,通过单因素考察,确定DVS缓释片的最佳... 详细信息

目的制备琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate,DVS)缓释片,确定最佳处方及制备工艺,并进行体外释放特性研究。方法建立紫外分光光度法测定DVS缓释片的体外释放度,以体外释放度为评价指标,通过单因素考察,确定DVS缓释片的最佳处方及制备工艺。结果最佳处方及工艺:以HPMC K15M为骨架材料,用量50%;MCC为填充剂;硬脂酸镁为润滑剂,用量8%;湿法制粒后,以70 k N的压力压片。制备的DVS缓释片体外释放行为良好,可持续释药24 h,符合试验要求。结论 DVS缓释片的制备工艺稳定可靠,体外释放度测定方法简便易行。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛羟丙基甲基纤维素释放度骨架材料缓释片

琥珀酸去甲文拉法辛缓释胶囊的制备及体外研究

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中国科技期刊数据库医药 2017年第3期 30-31页

作者：李位景王文娟重庆医药研究院有限责任公司重庆400061

研究琥珀酸去甲文拉法辛缓释胶囊制备工艺,并对其体外释药进行考察。方法:用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素为包衣材料,采用MINIGLATT型流化床进行包衣制备琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸,考察了人工胃液对缓释微丸药物释放的影响,并对批内和... 详细信息

研究琥珀酸去甲文拉法辛缓释胶囊制备工艺,并对其体外释药进行考察。方法:用乙基纤维素和羟丙甲基纤维素为包衣材料,采用MINIGLATT型流化床进行包衣制备琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸,考察了人工胃液对缓释微丸药物释放的影响,并对批内和批间释药情况进行了比较。结果:人工胃液会显著降低琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸的释药速率,琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸批间及批内重复性较好。结论:本研究制备得到的琥珀酸去甲文拉法辛缓释胶囊质量稳定,符合要求。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛流化包衣缓释微丸

琥珀酸去甲文拉法辛膜控与骨架结合型缓释微丸的制备及释放特性研究

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华西药学杂志 2018年第2期33卷 126-130页

作者：汪忠军赵月王颖邓黎贺英菊四川大学华西药学院

摘要：目的制备以乙基纤维素水分散体（Surelease^（R））为包衣材料的琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸，并评价其体外释药特性。方法在单因素考察的基础上进行正交试验，确定挤出滚圆法制备载药丸芯的工艺参数。在含药丸芯的基础上... 详细信息

摘要：目的制备以乙基纤维素水分散体（Surelease^（R））为包衣材料的琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）缓释微丸，并评价其体外释药特性。方法在单因素考察的基础上进行正交试验，确定挤出滚圆法制备载药丸芯的工艺参数。在含药丸芯的基础上，以Surelease^（R）为缓释材料进行流化床包衣。以原研缓释片为参比，评价微丸的体外释放，并将释放数据用常用模型拟合，探讨释放机制。结果载药微丸的最佳制备工艺为：软材与润湿剂为8：3．2、挤出速度55r·min^-1、滚圆速度1．0×10^3r·min^-1、滚圆时间2min。优选工艺的重复性好，微丸的收率高，当包衣增重47．50％时，可达到与原研片相似的释放效果。结论制备的琥珀酸去甲文拉法辛缓释微丸具备较理想的缓释效果。

关键词：琥珀酸去甲文拉法辛乙基纤维素水分散体缓释微丸挤出滚圆法释放特性流化床包衣制备工艺