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DNA聚合酶η小分子抑制剂筛选

浙江大学学报（农业与生命科学版） 2024年第1期50卷 35-41页

作者：曹佳佳叶舒迈赵烨浙江大学生命科学学院浙江杭州310058

DNA损伤修复以及基因组稳定性维持对于动植物正常生长和防御逆境至关重要。针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性,本研究以DNA聚合酶η为研究对象,通过计算分子模拟对接的方式,对其可能的小分子抑制剂进行筛选,并对其酶动力学参... 详细信息

DNA损伤修复以及基因组稳定性维持对于动植物正常生长和防御逆境至关重要。针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性,本研究以DNA聚合酶η为研究对象,通过计算分子模拟对接的方式,对其可能的小分子抑制剂进行筛选,并对其酶动力学参数进行测定。结果显示:脱氧腺苷三磷酸(deoxyadenosine triphosphate,d ATP)对DNA聚合酶η的活性具有抑制效果,使其延伸的相对效率为36%~42%。分子模拟对接和体外实验结果表明,相较于dATP(亲和力为-26.7 kJ/mol),环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)与DNA聚合酶η具有更低的结合能(亲和力为-35.1 kJ/mol)。酶动力学参数测定结果也表明,相较于dATP,cGAMP具有更强的抑制能力且在浓度为0.5 mmol/L时达到最强(相对延伸效率为13%)。因此,本研究筛选获得了针对DNA聚合酶η的一种潜在的小分子抑制剂。同时,鉴于该蛋白质高表达导致细胞对抗肿瘤药物(DNA损伤剂)的耐受性,这为新型药物的开发提供了依据。

关键词： DNA损伤修复 DNA聚合酶酶动力学计算生物学环鸟苷酸-腺苷酸

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DNA聚合酶η小分子抑制剂筛选

浙江大学学报(农业与生命科学版) 2023年

作者：曹佳佳叶舒迈赵烨浙江大学生命科学学院

DNA损伤修复以及基因组稳定性的维持对于动植物正常生长和逆境防御至关重要。针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性，本研究以DNA聚合酶η为研究对象，通过计算分子模拟对接的方式对其可能的小分子抑制剂进行筛选和酶动力学活性... 详细信息

DNA损伤修复以及基因组稳定性的维持对于动植物正常生长和逆境防御至关重要。针对DNA聚合酶错误掺入导致的基因组不稳定性，本研究以DNA聚合酶η为研究对象，通过计算分子模拟对接的方式对其可能的小分子抑制剂进行筛选和酶动力学活性测定。结果显示：脱氧腺苷三磷酸（deoxyadenosine triphosphate, dATP）对DNA聚合酶η的活性具有抑制效果，使其延伸的相对效率为36%～42%。分子模拟对接和体外实验研究结果表明，相较于dATP的结合能（-26.7 kJ/mol），环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）与DNA聚合酶η具有更低的结合能（-35.1 kJ/mol）。酶动力学测定结果也表明cGAMP相较于dATP具有更强的抑制能力，且在浓度为0.5 mmol/L时达到最强（13%延伸效率）。因此，本研究筛选获得了针对DNA聚合酶η的一种潜在的小分子抑制剂。同时，鉴于细胞中该蛋白高表达导致的DNA损伤药物耐受性，这为新型药物的开发提供了基础。

关键词： DNA损伤修复 DNA聚合酶酶动力学计算生物学环鸟苷酸-腺苷酸

丁酸盐对骨髓来源树突状细胞中STING信号通路的影响

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现代免疫学 2022年第6期42卷 457-465页

作者：刘烁厉雨婷李宏慧陈少聃陶泽华蒋雅澜俞宛君姚雪邵启祥夏圣江苏大学医学院免疫学教研室镇江212013

为探究丁酸盐(butyrate, BU)对环鸟苷酸-腺苷酸(cyclic GMP-AMP,cGAMP)激活的骨髓来源树突状细胞(bonemarrow-derived dendritic cell, BMDC)中干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene, STING)信号通路的调控效应,体外诱导、培养制备BMDC后,将细胞分为对照组、BU组、cGAMP组和BU+cGAMP组及聚脱氧腺苷-脱氧胸苷[Poly (deoxyadenylic-deoxythymidylic),Poly(dA:dT)]/lip2000组、BU+Poly(dA:dT)/lip2000组。光学显微镜下观察各组BMDC形态;FACS检测BMDC表面标志CD80、CD86和MHCⅡ类分子的表达情况,并检测BU及cGAMP处理后BMDC对特异性CD4~+T细胞活化、增殖及分化能力的影响;Griess偶联反应及qPCR分别检测BMDC合成一氧化氮(nitric oxide, NO)和表达诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的能力;ELISA检测对照组、BU组、cGAMP组、BU+cGAMP组、Poly(dA:dT)/lip2000组及BU+Poly(dA:dT)/lip2000组细胞培养上清液中IFN-β、IL-6和IL-12的含量;qPCR检测BMDC中IFN-β、IL-6和IL-12的mRNA相对表达量;Western blotting检测STING信号通路相关蛋白的表达,如STING、TANK结合激酶1(TANK binding kinase 1,TBK1)和p-TBK1等。结果显示,BU可显著上调BMDC表面CD80、CD86和MHCⅡ类分子的表达,但BU抑制STING激动剂cGAMP引起的BMDC表面CD80、CD86和MHCⅡ类分子的表达,抑制NO及IFN-β、IL-6的合成和分泌(均P<0.05);BU显著抑制cGAMP促进CD4~+T细胞的增殖,对初始CD4~+T细胞向Th1分化无明显影响;STING激动剂Poly(dA:dT)引起BMDC IFN-β、IL-6和IL-12分泌的增加也可被BU抑制(均P<0.05)。由此,BU可在BMDC中抑制因STING信号通路激活上调的CD80、CD86和MHCⅡ类分子及NO、IFN-β、IL-6的合成和分泌,并抑制其对CD4~+T细胞增殖的促进作用。

关键词：丁酸盐干扰素基因刺激因子信号通路骨髓来源树突状细胞 CD4~+T细胞环鸟苷酸-腺苷酸聚脱氧腺苷-脱氧胸苷

黄芩苷对小鼠巨噬细胞干扰素基因刺激因子通路活化的影响

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江苏大学学报（医学版） 2020年第5期30卷 418-422页

作者：高凤威江梦颖张欣怡吕云玮姜戈晨余宛君刘烁姚雪蒋雅斓陶泽华邵启祥夏圣江苏大学医学院江苏镇江212013

目的:研究黄芩苷对小鼠骨髓源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)中干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路的效应。方法:将C57BL/6小鼠骨髓细胞经巨噬细胞集落刺激因子诱导,培养制备BMDMs,将细... 详细信息

目的:研究黄芩苷对小鼠骨髓源巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)中干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)通路的效应。方法:将C57BL/6小鼠骨髓细胞经巨噬细胞集落刺激因子诱导,培养制备BMDMs,将细胞分为6组:对照组(二甲基亚砜)、黄芩苷组、环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)组、黄芩苷+cGAMP组、脂多糖组、黄芩苷+脂多糖组。用显微镜观察各组BMDMs的细胞形态;流式细胞术检测各组BMDMs表面CD80、CD86的表达;Griess法检测BMDMs培养上清液中一氧化氮的含量;ELISA法检测BMDMs IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结果:黄芩苷对BMDMs的形态和生长状态无明显影响;黄芩苷抑制活化BMDMs的一氧化氮产生,负向调控BMDMs表面CD80、CD86的表达水平,抑制STING通路活化后巨噬细胞IL-6、TNF-α和IFN-β的分泌。结论:黄芩苷抑制BMDMs中cGAMP激活的STING通路活化。

关键词：黄芩苷巨噬细胞干扰素基因刺激蛋白环鸟苷酸-腺苷酸干扰素-β

cGAS-cGAMP-STING通路在抗病毒中的作用

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药学实践杂志 2021年第6期39卷 487-490,498页

作者：张倩章越凡李铁军安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 上海市浦东新区浦南医院上海200125 上海大学医学院上海200444

先天性免疫是宿主防御病原体入侵机体的第一道防线。胞质中异常核酸的检测表明一些保守的病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns)引发了Ⅰ型干扰素(IFN)介导的先天性免疫反应。DNA传感器环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS... 详细信息

先天性免疫是宿主防御病原体入侵机体的第一道防线。胞质中异常核酸的检测表明一些保守的病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns)引发了Ⅰ型干扰素(IFN)介导的先天性免疫反应。DNA传感器环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)识别并结合宿主或病原体胞质DNA,促使第二信使环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)的合成并触发干扰素基因刺激蛋白(STING)依赖性下游信号传导。该文简述了cGAS-cGAMP-STING通路及其在抗病毒研究中的最新进展,为开展病毒防治研究提供新思路,为抗病毒药物的研发提供新的方向。

关键词：环鸟苷酸-腺苷酸合成酶环鸟苷酸-腺苷酸干扰素基因刺激蛋白抗病毒