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作者：张传仓第一军医大学

学位级别：硕士

脆性X综合征[fragile X syndrome，Fra(X)]是最常见的遗传性智力低下性疾病之一，由于其不同于经典的孟德尔遗传规律的遗传特点及较高的发病率，目前，该病已成为全球遗传性疾病研究的热点之一。本病的遗传基础目前已基本明确，即位于... 详细信息

脆性X综合征[fragile X syndrome，Fra(X)]是最常见的遗传性智力低下性疾病之一，由于其不同于经典的孟德尔遗传规律的遗传特点及较高的发病率，目前，该病已成为全球遗传性疾病研究的热点之一。本病的遗传基础目前已基本明确，即位于染色体Xq27.3处的脆性X智力低下一号基因(fragile mental retardation 1 gene，FMR1)发生突变，表现为启动子区CpG岛的异常甲基化及5′端非翻译区[CGG]n三核苷酸重复序列的不稳定扩增，最终导致FMR1基因封闭而发病。本病的主要特征及致残因素是不同程度的智力低下，但目前其机制尚不清楚。现代神经生物学研究证明，脑细胞内环腺苷一磷酸(cAMP)水平与学习、记忆等智力活动有关。已有研究发现，本病患者白细胞、血小板及神经细胞内cAMP水平降低。提示，细胞内cAMP降低，可能与Fra(X)患者智力低下有关，但导致细胞内cAMP降低的机制国内外尚未见报道。细胞内cAMP是由ATP在腺苷酸环化酶(AC)的作用下生成的，在磷酸二酯酶(PDE)的作用下水解为5’-AMP而失活。本研究旨在通过对cAMP代谢途径中的这两个关键酶(AC和PDE)比活力的测定，初步探讨FMR1基因缺陷导致细胞内cAMP水平降低的机制。并试图通过提高细胞内cAMP水平，探讨提高细胞内cAMP水平重新激活FMR1基因的可能性，为Fra(X)的治疗及智力水平的改善探索一种新思路。 1、Fra(X)细胞模型的初步制作：研究发现，在FMR1基因启动子区的CpG岛存在一个甲基化敏感成分(MSE)，氧化氮(NO)可以通过活化DNA甲基转移酶诱导该区的甲基化，从而达到封闭FMR1基因的目的。我们在体外培养的外周血单个核细胞(PBMC)中加入NO供体硝普钠(SNP)，通过RT-PCR检测FMR1基因的表达情况。结果，在加入SNP后的第12小时、24小时、48小时均未检测到FMR1表达，而在72小时后出现表达。这表明SNP在体外培养条件下能够可逆性地诱导FMR1基因的封闭，从而模拟了Fra以）的遗传特点。在国外相关研究的基础上，在国内首次重复了这一模型，并证实硝普钠在体外条件下诱导 PBMC的 FMR 封闭作用是稳定而可靠的，可以作为今后国内Fra以）研究的细胞模型。为在现有条件下进行Frao）的实验研究提供一种简便可靠的实验手段。 2、脆性X综合征细胞内CAMP水平降低机制探讨：本研究设立实验及对照两个组。实验组加入洲P，封闭刚m基因;对照组在加入洲P的同时，加入卜旷－（1－亚氨基乙基）赖氨酸几－NIL）抑制SNP诱导的甲基化。实验证实，实验组FMRI基因完全封闭，而对照组FMRI基因则正常表达，而且实验组细胞内cAMP水平明显低于对照组，完全符合实验要求。通过分光光度法测定 CAMP代谢途径中的两个关键酶uC及 PDE）的比活力‘”。结果：两组的凹E水平无显著差异（po 0．775人而实验组的肌水平则显著低于对照组（po 0．000）。因此，在国内外首次提出，腺昔酸环化酶活性抑制可能是Fra以）患者细胞内cAMP水平降低的主要原因。推断，FMRI基因的封闭，引起AC水平降低，从而导致了细胞内。AMP水平降低。这一发现为进一步阐明Fra以）的发病机制提供了有价值的科学依据。 3、cAMP对FMRI基因的调控作用：有研究发现，在FMRI启动子的甲基化敏感区＊SE）内存在一个cAMP反应单位uRE）序列，。AMP可以通过该序列，调节 FMRI基因的表达’‘’。但 CAMP能否重新激活已经封闭的FMRI基因，国内外尚未见报道。本研究利用上述建立的细胞模型，通过在培养基中加入弗司可林（Forskol in，AC激活剂）和／或卜异丁基｛－甲基黄瞟吟OBMX，PDE抑制剂）提高细胞内CAMP水平，试图了解。AMP水平变化对FMRI基因表达的影响。结果，FSK与IBMX均可重新激活了被SNP诱导封闭的FMRI基因，而且证明两者合用比单用任何一种效果更明显。本研究在国内外首先提出，提高细胞内。AMP水平，可以促进己经封闭的 FMR基因的重新表达，这为 Frao）的治疗提供了一个新思－4－路。为将提高AC活性和抑制PDE活性的药物或其它能够有效地提高细胞内CAMP水平的药物，用于临床调控脆性X综合征的遗传病态基因，改善患者的智力水平，提供了一个十分有参考价值的科学依据。

关键词：脆性X综合征环腺苷-磷酸腺苷酸环化酶磷酸二酯酶基因调节细胞模型

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稀脉浮萍中环腺苷-磷酸(cAMP)含量变化与开花及衰老的关系

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科学通报 1988年第18期33卷 1416-1418页

作者：郑海金陈鑫阳梁厚果陈金东王恒山安旺盛兰州大学生物系

自从cAMP最初在动物中被分离、鉴定和确定其生理作用以来,对生物体内环核苷酸的研究日益引起人们的重视;并从分子水平上阐明了cAMP作为动物激素的第二信使在细胞内引起一系列生理变化的作用机理。高等植物中环核苷酸的含量比动物组织低... 详细信息

自从cAMP最初在动物中被分离、鉴定和确定其生理作用以来,对生物体内环核苷酸的研究日益引起人们的重视;并从分子水平上阐明了cAMP作为动物激素的第二信使在细胞内引起一系列生理变化的作用机理。高等植物中环核苷酸的含量比动物组织低得多。过去由于受到测定方法的限制,曾在较长时期对其在植物中是否存在有所争论;且多用外加

关键词：稀脉浮萍6746 环腺苷-磷酸开花衰老

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茶碱、咯利普兰和acetamide-45对GL62酵母细胞表达的人磷酸二酯酶4A的抑制作用(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2002年第11期23卷 55-59页

作者：王凯陈季强陈忠陈俊春 China. Hangzhou 310009 Medical School of Zhejiang University Second Affiliated Hospital 中国 310031 浙江大学医学院国家药品监督管理局呼吸药物研究实验室浙江大学医学院国家药品监督管理局呼吸药物研究实验室杭州

目的:研究GL62 酵母细胞中磷酸二酯酶4A(PDE4A)的诱导表达和茶碱、咯利普兰、N-对氟苄基-3-[(N-4-吡啶)-乙酰胺]-吲哚45(acetamide-45)对GL62酵母细胞诱导提取物中PDE4A活性的抑制作用.方法:克隆了人PDE4A基因的GL62酵母细胞在CuSO4150... 详细信息

目的:研究GL62 酵母细胞中磷酸二酯酶4A(PDE4A)的诱导表达和茶碱、咯利普兰、N-对氟苄基-3-[(N-4-吡啶)-乙酰胺]-吲哚45(acetamide-45)对GL62酵母细胞诱导提取物中PDE4A活性的抑制作用.方法:克隆了人PDE4A基因的GL62酵母细胞在CuSO4150μmol/L条件下诱导表达PDE4A并提取,用高效液相色谱法测定PDE4A的活性.结果:GL62酵母细胞在CuSO4诱导下的表达产物蛋白分子在62 kDa和83 kDa之间,表达产物的PDE4A的活性在3 h达到最大为(188±23)μmol·g-1·min-1,其米氏常数 Km为(17.7±2.6)μmol·L-1.茶碱,咯利普兰和acetamide-45对诱导提取物PDE4A活性的IC50(95 ％可信限)分别为1642(989-2727),4.58(3.45-6.08)和275(170-444)μmol·L-1.结论:GL62酵母细胞经CuSO4诱导可表达PDE4A,茶碱、咯利普兰和 acetamide-45能抑制其活性,GL62酵母细胞的诱导表达提取物可用来研究PDE4A及其抑制剂.

关键词： 3’,5’-环核苷酸磷酸二酯酶酵母细胞环腺苷-磷酸环鸟苷-磷酸茶碱咯利普兰 acetamide-45

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粉防己碱的抗炎作用与炎症白细胞cAMP的关系

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中国药理学通报 2003年第7期19卷 791-796页

作者：张乐之何华美李新芳吕金胜黄钺华第三军医大学药理学教研室重庆400038 白求恩国际和平医院药剂科石家庄050082 第三军医大学大坪医院药剂科药理室重庆400042

目的　研究粉防己碱 (tetrandrine,Tet)的抗炎作用与炎症白细胞cAMP的关系。方法　在大鼠胸膜腔内注射角叉菜胶 (1 0mg·kg- 1 )复制胸膜炎 ,并于致炎前 30min腹腔注射Tet。用常规方法测量胸膜腔渗出液量 ,用试管稀释法计数渗出液中白... 详细信息

目的　研究粉防己碱 (tetrandrine,Tet)的抗炎作用与炎症白细胞cAMP的关系。方法　在大鼠胸膜腔内注射角叉菜胶 (1 0mg·kg- 1 )复制胸膜炎 ,并于致炎前 30min腹腔注射Tet。用常规方法测量胸膜腔渗出液量 ,用试管稀释法计数渗出液中白细胞数 ,用放射免疫分析法、间接法、酶放射化学分析法和荧光比色法 ,分别测定炎症白细胞cAMP浓度、腺苷酸环化酶 (AC)、磷酸二酯酶 (PDE)活性及胞质内游离钙浓度 ([Ca2 + ] i) ;体外观察细胞外钙对Tet调节炎症白细胞PDE活性的作用。结果　Tet(1 0～ 80mg·kg- 1 )腹腔注射 ,剂量依赖地降低胸膜腔渗出液量和白细胞游出数 ,同时增加白细胞cAMP浓度 ;Tet亦剂量依赖地降低炎症白细胞PDE活性及 [Ca2 + ] i,但对白细胞AC活性无明显影响。Tet抑制炎症渗出的作用与其增加白细胞cAMP浓度的作用呈线性相关 ;其增加白细胞cAMP浓度的作用则与其抑制PDE活性呈线性相关 ;后者与其降低 [Ca2 + ] i 呈线性相关。在体外 ,Tet抑制细胞外Ca2 + 和A2 31 87引起的PDE活性升高 ,其抑制作用可因细胞外钙浓度增加而逆转。结论　增加炎症白细胞cAMP浓度可能是Tet重要的抗炎作用机制之一 ;Tet主要通过降低炎症白细胞 [Ca2 + ] i从而抑制PDE活性并最终减少cAMP降解。

关键词：粉防己碱炎症嗜中性白细胞环腺苷-磷酸腺苷酸环化酶磷酸二酯酶钙

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眼镜蛇毒因子对大鼠血小板的激活作用(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2000年第7期21卷 75-80页

作者：丁忠仁黄守坚孙家钧中国 510089 中山医科大学药理教研室中山医科大学药理教研室广州

目的:研究补体激活剂眼镜蛇毒因子(CVF)对大鼠血小板的作用及其细胞机制。方法:比浊法测富血小板血浆内血小板聚集并同步记录ATP释放;生色底物法测血小板表面凝血酶原酶活性;用钙离子荧光指示剂Fura-2 AM负载血小板测细胞内游离钙;放免... 详细信息

目的:研究补体激活剂眼镜蛇毒因子(CVF)对大鼠血小板的作用及其细胞机制。方法:比浊法测富血小板血浆内血小板聚集并同步记录ATP释放;生色底物法测血小板表面凝血酶原酶活性;用钙离子荧光指示剂Fura-2 AM负载血小板测细胞内游离钙;放免法测细胞内cAMP含量。结果:CVF在19.5-617nmol·L-1范围内浓度依赖性地诱导血小板聚集和ATP释放,195nmol·L-1诱导的ATP释放不依赖于聚集,且明显弱于凝血酶1U/ml的作用。CVF195nmol·L-1时间依赖性地增加血小板表面凝血酶原酶活性。抗血小板膜糖蛋白Ⅰb/Ⅸ、Ⅲa、Ⅱb的单克隆抗体SZ-1、SZ-21、SZ-22抑制CVF诱导的血小板聚集。CVF 195nmol·L-1使血小板内游离钙从静息态的(141±46)nmol·L-1升高到(240±64)nmol·L-1,在61.7-617nmol·L-1范围内轻度降低血小板内的cAMP。结论:补体激活剂CVF能诱导大鼠血小板聚集、ATP释放,增加血小板表面凝血酶原酶活性,其激活血小板的作用与血小板表面纤维蛋白原受体及血小板内游离钙升高、cAMP下降有关。

关键词：眼镜蛇毒液类补体血小板钙环腺苷-磷酸凝血酶原单克隆抗体 Fura-2

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针刺对急性脑梗塞大鼠血浆cAMP与β-EP的影响

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中国针灸 2002年第7期22卷 485-487页

作者：吴绪平冯异刘又香王亚文湖北中医学院武汉430061

目的 :探讨针刺治疗急性脑梗塞作用机理。方法 :采用线栓法复制急性脑梗塞模型 ,运用放免技术 ,检测针刺前后血浆中cAMP和 β EP含量变化及其相关性。结果 :造模后 ,急性脑梗塞大鼠血浆中cAMP含量明显低于正常组 ,血浆中β EP含量则显... 详细信息

目的 :探讨针刺治疗急性脑梗塞作用机理。方法 :采用线栓法复制急性脑梗塞模型 ,运用放免技术 ,检测针刺前后血浆中cAMP和 β EP含量变化及其相关性。结果 :造模后 ,急性脑梗塞大鼠血浆中cAMP含量明显低于正常组 ,血浆中β EP含量则显著升高。针刺后能使急性脑梗塞大鼠血浆中过低的cAMP含量明显升高 ,过高的 β EP含量显著降低 ,并趋于正常值。结论 :针刺可能通过升高血浆中过低的cAMP含量和降低异常升高的 β

关键词：急性脑梗塞环腺苷-磷酸 β-内啡肽针灸疗法治疗机制

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