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蛋白质翻译后修饰对环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶功能的调控

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新乡医学院学报 2024年第8期41卷 701-705页

作者：申梦阳路晨王怡裴金勇王洁杨波新乡医学院医学技术学院河南新乡453003

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路是细胞感知细胞质中异常存在的双链DNA的主要效应器,对于该信号通路的调节,可以通过调控细胞质内DNA识别受体环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的功能来完成。近年来研究发现,蛋白质翻译后修... 详细信息

环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子信号通路是细胞感知细胞质中异常存在的双链DNA的主要效应器,对于该信号通路的调节,可以通过调控细胞质内DNA识别受体环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的功能来完成。近年来研究发现,蛋白质翻译后修饰,包括磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化、类泛素修饰等在固有免疫信号通路的调节中具有重要功能。本文就蛋白质翻译后修饰如何通过不同的机制对环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶的功能及其下游的信号通路产生多种多样的影响进行阐述。

关键词：蛋白质翻译后修饰环磷酸鸟苷-腺苷合成酶信号转导固有免疫

基于环磷酸鸟苷-腺苷合成酶/膜蛋白干扰素基因刺激因子通路探讨奥拉西坦对脑出血大鼠神经功能的影响

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临床神经病学杂志 2022年第3期35卷 201-207页

作者：张涛谢红兵高安举杨清成安阳市人民医院神经外科 455000

目的从环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)/膜蛋白干扰素基因刺激因子(STING)通路方面,探讨奥拉西坦(ORC)对脑出血大鼠认知功能的影响。方法将SPF级SD大鼠随机分为假手术组、模型组、ORC组(50 mg/kg)、RU.521组(cGAS抑制剂,50 mg/kg)、DMXAA组... 详细信息

目的从环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cGAS)/膜蛋白干扰素基因刺激因子(STING)通路方面,探讨奥拉西坦(ORC)对脑出血大鼠认知功能的影响。方法将SPF级SD大鼠随机分为假手术组、模型组、ORC组(50 mg/kg)、RU.521组(cGAS抑制剂,50 mg/kg)、DMXAA组(STING激活剂,25 mg/kg)、ORC+DMXAA组,每组15只。用Longa法测大鼠神经功能变化;干湿比重法测脑含水量;电镜测血肿周围病理变化;铁染色法测血肿周围组织铁沉积,以评估血肿程度;TUNEL法测血肿周围组织神经元凋亡状况;免疫组化法测血肿周围组织cGAS阳性表达。Western blotting法测STING、TNF-α、IL-12、半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3(caspase3)、B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、转铁蛋白(Tf)、转铁蛋白受体(Tf R)、水通道蛋白4(APQ4)蛋白表达。结果与假手术组相比,模型组大鼠死亡、偏瘫及侧旋转等神经功能缺损行为评分明显升高,血肿周围组织神经元水肿及凋亡明显增加,脑水肿、铁沉积严重,cGAS/STING通路蛋白及其介导的炎症反应和促凋亡途径激活(均P<0.05)。ORC组及RU.521组大鼠神经功能缺损评分明显降低、血肿周围组织神经元损伤、凋亡、脑水肿及铁沉积均明显缓解,cGAS/STING通路蛋白及其介导的炎症反应和促凋亡相关蛋白表达明显降低(均P<0.05)。DMXAA可逆转ORC的上述作用(P<0.05)。结论ORC可能通过抑制cGAS/STING通路活化,缓解脑出血大鼠血肿周围神经元炎症损伤及凋亡,减轻神经功能缺损。

关键词：环磷酸鸟苷-腺苷合成酶膜蛋白干扰素基因刺激因子奥拉西坦认知功能

乙肝病毒逃逸先天免疫cGAS-STING通路的机制研究

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乙肝病毒逃逸先天免疫cGAS-STING通路的机制研究

作者：邓辉华中科技大学

学位级别：硕士

目的:乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)特异性地感染肝细胞,且能够逃避宿主的先天免疫防御,引发严重的肝脏疾病。环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是一种重要的先天免疫模式识别受体,在机体的抗病毒先天免疫反应中... 详细信息

目的:乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)特异性地感染肝细胞,且能够逃避宿主的先天免疫防御,引发严重的肝脏疾病。环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是一种重要的先天免疫模式识别受体,在机体的抗病毒先天免疫反应中发挥重要的作用。cGAS可以识别并结合入侵宿主胞质中的DNA,催化ATP和GTP合成第二信使c GAMP,c GAMP进一步与干扰素基因刺激蛋白(Stimulator of Interferon genes,STING)结合,激活cGAS-c GAMP-STING信号通路,诱导干扰素系统的激活,启动先天免疫反应。虽然HBV DNA能够被cGAS识别并结合,但在HBV感染的细胞中,cGAS却无法有效激活先天免疫反应,而对于缺失表达乙肝病毒X蛋白(Hepatitis B virus X protein,HBx)的HBV感染后,cGAS识别DNA后的催化产物c GAMP能够激活cGAS-SITNG信号通路诱导先天免疫反应,抑制HBV的复制,这表明作为HBV调控蛋白的HBx可能对cGAS-STING通路激活先天免疫反应的能力存在拮抗作用。因此本课题将详细研究HBx与cGAS相互作用的分子机制,以及HBx拮抗cGAS诱导的先天免疫反应的相关机制,为开发新的预防和治疗HBV感染的药物提供新的思路。方法:本研究通过分子克隆分别构建表达HBx与cGAS全长或者截短体的原核蛋白表达质粒,并利用大肠杆菌表达系统进行表达和纯化。通过体外GST-Pulldown实验(Glutathione-S-transferase Pulldown,GST-Pulldown)以及丙氨酸扫描实验检测HBx与cGAS直接相互作用的信息并利用免疫共沉淀技术鉴定HBx与cGAS在细胞内相互作用的信息。在细胞水平上检测HBx对cGAS蛋白水平的影响。利用凝胶迁移实验研究HBx对cGAS结合DNA能力的影响,并使用实时荧光定量聚合酶链式反应技术检测HBx对cGAS-STING通路激活干扰素系统的影响。结果:1、HBx与cGAS蛋白的N端无序结构域和C端催化结构域在体外都存在着直接的相互作用,且HBx第130-132位氨基酸残基是HBx结合cGAS的N端无序区域以及C端催化结构域的第三组DNA结合位点的关键氨基酸。2、HBx竞争性抑制cGAS结合DNA的能力,并干扰cGAS-DNA复合物形成高阶凝聚物,而HBx相互作用关键氨基酸残基突变对cGAS结合DNA的能力影响明显下降。3、HBx能够抑制cGAS-STING通路中干扰素β和干扰素激活基因(IFN-stimulated genes,ISGs)的表达,而HBx关键氨基酸残基的突变能导致这种抑制作用的减弱。结论:HBV的关键调节蛋白HBx通过竞争性结合cGAS蛋白的DNA结合位点,来抑制cGAS与DNA的结合以及cGAS-DNA高阶凝聚物的形成,可能进一步干扰cGAS-DNA的相分离,从而干扰cGAS-STING通路蛋白激活先天免疫的能力,这也可能是HBV逃避先天免疫的重要机制。

关键词：乙肝病毒乙肝病毒X蛋白环磷酸鸟苷-腺苷合成酶干扰素系统先天免疫

cGAS-STING通路在细菌感染中的作用

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微生物学免疫学进展 2018年第1期46卷 49-55页

作者：陈柠朱俊萍何秋水首都医科大学基础医学院病原生物学系北京100069 首都医科大学微生态研究中心北京100069 芬兰图尔库大学医学微生物和免疫学系芬兰图尔库20520

环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate synthase,c GAS,又称为MB21D1或C6orf150)是一种胞质DNA感受器,能识别胞质中的双链DNA(double strand DNA,ds DNA),并形成2∶2型复合物,催化腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)和鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)形成环鸟苷酸腺苷酸(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate,c GAMP)。c GAMP作为第二信使激活干扰素基因刺激分子(stimulator of interferon gene,STING),进而产生Ⅰ型干扰素及其他细胞因子。近年来,多项研究表明,c GAS-STING通路在病毒感染免疫中发挥重要作用,包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)等,但关于c GAS在细菌感染中的作用的研究较少。就近年来国内外对c GAS及c GAS在细菌感染中的作用作一综述,为其在细菌感染相关的应用研究提供思路和借鉴。

关键词：环磷酸鸟苷-腺苷合成酶干扰素基因刺激分子 DNA感受器细菌感染免疫