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大口径非水毛细管电泳法在克仑特罗和环仑特罗单一对映体制备中的应用

大口径非水毛细管电泳法在克仑特罗和环仑特罗单一对映体制备中的...

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作者：王玉河北大学

学位级别：硕士

手性药物在药物市场上占有重要比例,目前大部分手性药物还是以外消旋体形式应用,但通常有效成分只是其中一个对映体,而另一个对映体无效甚至表现出相反的药理活性或毒理作用,因此获得单一对映体是当前手性药物研究领域一项重要工作。手... 详细信息

手性药物在药物市场上占有重要比例,目前大部分手性药物还是以外消旋体形式应用,但通常有效成分只是其中一个对映体,而另一个对映体无效甚至表现出相反的药理活性或毒理作用,因此获得单一对映体是当前手性药物研究领域一项重要工作。手性色谱法是制备手性药物单一对映体的有效方法之一。其中,高效液相色谱法(High performance liquid chromatography,HPLC)具有分离效率高、产物纯度高、操作简便等优点,但需要用到价格昂贵的手性色谱柱,同时消耗大量流动相,后续产品回收耗能大,使用成本偏高。超临界流体色谱法(Supercritical fluid chromatography,SFC)分离效率高、产物纯度高,但仪器价格昂贵,使用条件苛刻,稳定性不佳。常规毛细管电泳法(Capillary electrophoresis,CE)具有分离效率高、操作简单、成本低廉等优点,但柱容量较小,不易达到制备量级。盐酸克仑特罗和盐酸环仑特罗属于强效选择性β受体激动剂,对呼吸系统疾病具有很好的治疗作用,在临床上以外消旋体形式应用,然而,有研究表明其R-(-)-异构体对β肾上腺受体有活性,S-(+)-异构体没有活性甚至有毒副作用,因此获得其单一对映体对此类手性药物的研究开发具有重要意义。本实验室前期以L(+)-酒石酸–硼酸络合酸为手性选择剂应用非水毛细管电泳法(Non-aqueous capillary electrophoresis,NACE)实现了多种氨基醇类手性药物的良好分离,其中盐酸克仑特罗和盐酸环仑特罗的分离度极大,有望通过增大毛细管内径、提高进样量实现单一对映体的小量制备。基于此,本文采用大口径NACE法对克仑特罗和环仑特罗单一对映体进行了制备研究,通过优化对映体分离与制备条件,尽可能提高单一对映体溶液的制备量和纯度,并进行脱盐纯化处理,同时建立了单一对映体含量的测定方法。本论文主要研究工作如下:1.应用大口径NACE法对克仑特罗单一对映体进行制备研究,以L(+)-酒石酸-硼酸络合酸为手性选择剂,优化缓冲溶液中L(+)-酒石酸、硼酸以及三乙胺浓度,尽可能提高克仑特罗两个对映体的分离度,同时考察样品浓度及进样时间、毛细管柱内径及柱长等对手性分离的影响,确定克仑特罗单一对映体的分离制备条件为:未涂层熔融石英毛细管(400 cm×530μm i.d.,有效长度200 cm),含10 mmol/L L(+)-酒石酸、100 mmol/L硼酸和14.4 mmol/L三乙胺的甲醇溶液,克仑特罗外消旋体甲醇溶液的浓度为50 mg/m L,重力进样方式,6 cm×20 s,运行电压+15 k V。在该条件下获得了克仑特罗对映体1和对映体2的溶液,单次制备时长在13 h左右,上样量为1.00 mg,对映体1和对映体2的收集量分别约为0.90 m L和0.45 m L。采用旋光度测定法确定了二者的光学活性。结果表明,对映体1为左旋体,对映体2为右旋体。2.建立了以L(+)-酒石酸正丁酯-硼酸络合酸为手性流动相添加剂分离盐酸克仑特罗对映体的高效液相色谱法,对色谱分离条件进行优化,主要考察了流动相中甲醇含量、p H值对手性分离的影响。在优化的色谱条件下,盐酸克仑特罗的两个对映体在18 min内获得了4.91的分离度,将此方法进行方法学验证,并应用于所制备的克仑特罗单一对映体含量的测定。结果表明,两个对映体在0.001～0.2 mg/m L范围内线性关系良好,相关系数(r)≥0.9992;检测限(Limit of determination,LOD)为0.06μg/m L;定量限(Limit of quantification,LOQ)为0.2μg/m L;加标回收率为98.8%～100.8%。不同批次单一对映体的制备量在0.40 mg～0.45 mg之间,回收率大于80.0%,对映体1的光学纯度大于99.0%,对映体2的光学纯度大于92.0%。3.采用溶剂萃取法以盐酸克仑特罗外消旋体为模型分析物建立脱盐纯化方法,考察了萃取剂种类、水相p H值、无机碱种类、萃取剂用量、萃取次数等对脱盐率和萃取率的影响,确定了优化的脱盐条件。在优化的条件下对所制备的克仑特罗单一对映体1和对映体2溶液进行脱盐处理。结果表明,克仑特罗对映体1和对映体2的脱盐率可达90%,萃取率在80%左右。4.采用克仑特罗单一对映体的NACE最佳制备条件和手性HPLC方法对环仑特罗单一对映体进行制备和含量测定,并采用旋光度测定法确定了环仑特罗单一对映体1和对映体2的光学活性。结果表明,对映体1为左旋体,对映体2为右旋体。环仑特罗单一对映体单次制备时长在13 h左右,上样量为1.00 mg,对映体1和对映体2的收集量分别约为0.90 m L和0.45 m L。不同批次单一对映体的制备量在0

关键词：非水毛细管电泳法大口径毛细管柱单一对映体制备克仑特罗环仑特罗

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