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犬尿氨酸途径与2型糖尿病的相关性研究进展

中国病理生理杂志 2019年第10期35卷 1909-1914页

作者：唐悦恒董慧华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,其中95%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)报告,2017年全球约4.25亿成人患糖尿病,预计在2045年将达至6.29亿人。我... 详细信息

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病,其中95%以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)报告,2017年全球约4.25亿成人患糖尿病,预计在2045年将达至6.29亿人。我国约有1.14亿的成人糖尿病患者,是世界上糖尿病患者人数最多的国家,患病率高达10.9%,已成为严重的公共卫生问题[1]。

关键词：犬尿氨酸途径 2型糖尿病

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犬尿氨酸途径:银屑病治疗潜在的新靶点

中国皮肤性病学杂志 2024年第9期38卷 951-956页

作者：赵茜雅李俊琴李新华山西医科大学附属第九临床医学院山西太原030009 山西医科大学附属太原市中心医院皮肤科&免疫性皮肤病干细胞重点实验室山西太原030009

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的炎症性皮肤病,其发病机制目前尚未阐明。犬尿氨酸途径是色氨酸的代谢途径之一,在生物化学和免疫学之间起着独特的连接作用,对T淋巴细胞的生存活性和激活增殖至关重要。研究发现,银屑病皮损中犬尿... 详细信息

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的炎症性皮肤病,其发病机制目前尚未阐明。犬尿氨酸途径是色氨酸的代谢途径之一,在生物化学和免疫学之间起着独特的连接作用,对T淋巴细胞的生存活性和激活增殖至关重要。研究发现,银屑病皮损中犬尿氨酸途径中的酶和代谢产物水平升高。本文阐述了犬尿氨酸途径在银屑病中的作用,有助于从全新的角度认识银屑病的发病机制,有望为银屑病提供新的治疗靶点。

关键词：银屑病犬尿氨酸途径色氨酸代谢吲哚胺-2,3-双加氧酶免疫

犬尿氨酸途径在达托霉素生物合成中的功能研究

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犬尿氨酸途径在达托霉素生物合成中的功能研究

作者：王磊西南大学

学位级别：硕士

达托霉素是由玫瑰孢链霉菌（Streptomyces roseosporus）产生的一种天然环脂肽类抗生素。2003年FDA批准其用于革兰氏阳性致病菌引起的并发性皮肤及皮肤结构感染,随后于2006年批准治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引... 详细信息

达托霉素是由玫瑰孢链霉菌（Streptomyces roseosporus）产生的一种天然环脂肽类抗生素。2003年FDA批准其用于革兰氏阳性致病菌引起的并发性皮肤及皮肤结构感染,随后于2006年批准治疗由金黄色酿脓葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的菌血症和右侧心内膜炎。达托霉素通过破坏细菌细胞膜快速杀死病原菌,有效避免细菌对其产生耐药性以及与其它抗生素的交叉感染,逐渐成为治疗革兰氏阳性耐药菌引起的感染疾病首选用药。目前关于达托霉素的研究主要集中在两方面：第一,通过传统的菌种选育方法和发酵工艺优化大幅提高达托霉素的产量,这些研究为达托霉素的工业化生产提供重要基础;第二,通过Sroseosporus的组合生物学研究寻找疗效更优的达托霉素结构类似物,这些研究揭示了达托霉素母核上各氨基酸对其抑菌活性的影响,为寻找疗效更佳的达托霉素类似物提供方向。大量研究揭示达托霉素母核氨基酸对其抑菌活性有重要影响,这些氨基酸在S. roseosporus中的生物合成途径对达托霉素的生物合成有重要作用。犬尿氨酸是达托霉素的特征氨基酸,是其母核的重要组成部分。在已知抗生素中,犬尿氨酸仅发现于达托霉素类抗生素中,它对达托霉素的抑菌活性有非常重要的影响,但关于它在S. roseosporus中的生物合成途径尚未报道。在许多微生物中,犬尿氨酸是由色氨酸通过犬尿氨酸途径分解代谢生成,是此途径重要的中间产物。犬尿氨酸作为达托霉素生物合成的重要前体,对其生物合成具有重要作用。因此,研究犬尿氨酸在S. roseosporus中的生物合成途径有着非常重要的意义。我们推测Sroseosporus NRRL 11379 （v4）中可能存在犬尿氨酸途径,这条途径生成的犬尿氨酸可能为达托霉素生物合成提供前体。研究犬尿氨酸途径以及此途径对达托霉素生物合成的影响将为代谢工程手段改造菌株和寻找疗效更佳的达托霉素类似物提供重要理论依据。目的：本文旨在研究S. roseosporus NRRL 11379 （v4）中犬尿氨酸的生物合成途径和此途径关键基因对达托霉素生物合成的影响,为改造S. roseosporus菌株以及寻找疗效更佳的达托霉素类似物提供依据。方法： 1.本研究首先尝试建立大肠杆菌介导的遗传转化系统,优化接合转移条件,如优化抗生素浓度、抗生素覆盖时间等。 2.分析S. roseosporus NRRL 11379 （v4）基因组序列,通过生物信息学分析找出参与犬尿氨酸生物合成途径的关键基因。设计引物,分别克隆参与此途径的重要基因：色氨酸2,3-加氧酶（tdo）、犬尿氨酸甲酰胺酶（kynf）、犬尿氨酸酶（枷）和达托霉素生物合成基因簇上的dptJ。 3.设计引物分别扩增tdo、dptJ和kyn基因两侧同源臂,用重叠PCR将两端同源臂与卡那霉素抗性基因连接。将目的片段与pKC1139载体构建tdo、dptJ和kyn基因敲除质粒,通过接合转移将导入S. roseosporus NRRL 11379 （v4）中,接着通过温敏实验筛选发生同源双交换的基因敲除株（DM）,并进行PCR验证;扩增含有核糖体结合位点tdo、dptJ基因,与pSET152载体构建tdo、dptJ基因过表达载体。通过接合转移,筛选tdo、dptJ过表达株（OM）和遗传互补株（DMC）,并进行验证。重组菌株培养后收集菌液,进行生物活性检测和定量。结果： 1.成功建立大肠杆菌介导的遗传转化系统,可以得到目的接合子。受体菌孢子最佳热激条件为50℃热激10 min;抗生素最佳覆盖时间为16-18h;抗生素最佳覆盖浓度为安普霉素（Apr）10μg/ml和萘啶酮酸（NA）25μg/ml。 2.从S. roseosporus NRRL 11379 （v4）基因组中克隆出犬尿氨酸途径的三个关键基因tdo （849bp）,kynf（933 bp）,kyn （1233 bp）以及达托霉素生物合成基因簇上的dptJ （738 bp）基因。生物信息学表明tdo编码色氨酸2,3-双加氧酶,kynf编码犬尿氨酸甲酰胺酶,kyn编码犬尿氨酸酶,这些基因序列和基因位置都较保守。另外,重组蛋白KYN以犬尿氨酸为底物生成邻氨基苯甲酸,进一步确定S. roseosporusNRRL 11379（v4）中含有犬尿氨酸途径。 3.成功构建tdo、dptJ和kyn敲除载体和tdo、dptJ过表达载体。根据同源重组原理,温敏实验后获得阳性菌株。PCR验证结果显示相应基因敲除成功,获得敲除突变株tdo DM、dptJ DM、kyn DM,同源重组几率分别为4%、0.4%和11%。将犬尿氨酸途径第一步反应中的tdo基因敲除后,达托霉素的产量降低55%;将达托霉素生物合成簇dptJ

关键词：达托霉素 S.roseosporus 犬尿氨酸犬尿氨酸途径生物合成

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灰葡萄孢犬尿氨酸途径关键酶基因的鉴定

微生物学通报 2020年第5期47卷 1468-1476页

作者：王畅李白张超张虎朱少东袁雪梅张康邢继红董金皋河北省植物生理与分子病理学重点实验室河北农业大学真菌毒素与植物分子病理学实验室河北保定071000

【背景】灰葡萄孢是一种重要的植物病原真菌,实验室前期明确了灰葡萄孢犬尿氨酸单加氧酶(kynurenine3-monooxygenase,KMO)基因BcKMO参与调控病菌的生长发育和致病力。犬尿氨酸单加氧酶(KMO)是犬尿氨酸途径的关键酶,但灰葡萄孢是否存在... 详细信息

【背景】灰葡萄孢是一种重要的植物病原真菌,实验室前期明确了灰葡萄孢犬尿氨酸单加氧酶(kynurenine3-monooxygenase,KMO)基因BcKMO参与调控病菌的生长发育和致病力。犬尿氨酸单加氧酶(KMO)是犬尿氨酸途径的关键酶,但灰葡萄孢是否存在犬尿氨酸途径及其在病菌生长、发育和致病过程中的功能尚未见相关报道。【目的】鉴定灰葡萄孢犬尿氨酸途径中的关键酶基因,确定灰葡萄孢犬尿氨酸途径的存在,为阐明灰葡萄孢生长发育和致病力的分子机理奠定基础。【方法】利用生物信息学方法,对灰葡萄孢犬尿氨酸途径中犬尿氨酸酶(kynureninase,KYN)、吲哚-2,3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)、犬尿氨酸氨基转移酶(kynurenine amino transferase,KAT)的编码基因进行分析;利用Real-time PCR技术,检测灰葡萄孢野生型BC22、BcKMO基因T-DNA插入突变体BCG183、恢复菌株BCG183/BcKMO中犬尿氨酸途径关键酶基因的表达水平;利用真菌犬尿氨酸酶KYN检测试剂盒,测定BcKMO突变体中犬尿氨酸酶(KYN)的含量。【结果】灰葡萄孢中含有2个犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)的编码基因、3个吲哚-2,3-双加氧酶(IDO)的编码基因、10个犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)的编码基因。灰葡萄孢KYN编码基因、IDO编码基因、KAT编码基因在突变体BCG183中的表达水平显著高于或低于在野生型和恢复菌株。突变体BCG183中犬尿氨酸酶(KYN)的含量显著低于野生型BC22和恢复菌株。【结论】灰葡萄孢中存在犬尿氨酸途径,灰葡萄孢BcKMO基因突变影响KYN、IDO和KAT编码基因的表达以及犬尿氨酸酶(KYN)的含量。

关键词：灰葡萄孢犬尿氨酸途径关键酶基因生物信息学分析 Real-time PCR

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玉米大斑病菌犬尿氨酸途径关键酶基因的鉴定

河北农业大学学报 2022年第4期45卷 8-14页

作者：李白曹丽萍刘英姿张福源张康邢继红董金皋省部共建华北作物改良与调控国家重点实验室河北保定071000 河北省植物生理与分子病理学重点实验室河北保定071000 黑龙江省农业科学院齐齐哈尔分院黑龙江齐齐哈尔161000 河北省承德市园林管理中心河北承德067000

犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway,KP)是色氨酸分解代谢的主要途径,其途径关键酶基因参与多种重要的生物过程。为明确玉米大斑病菌犬尿氨酸途径及其途径关键酶基因在病菌生长发育和致病过程中的功能,本研究利用生物信息学方法,对玉米大... 详细信息

犬尿氨酸途径(Kynurenine pathway,KP)是色氨酸分解代谢的主要途径,其途径关键酶基因参与多种重要的生物过程。为明确玉米大斑病菌犬尿氨酸途径及其途径关键酶基因在病菌生长发育和致病过程中的功能,本研究利用生物信息学方法,对玉米大斑病菌犬尿氨酸途径中的关键酶基因进行鉴定;利用玉米大斑病菌的表达谱数据,对犬尿氨酸途径关键酶基因在病菌生长发育和侵染过程中的表达水平进行分析。结果发现,玉米大斑病菌中含有犬尿氨酸途径关键酶犬尿氨酸单加氧酶(KMO)、犬尿氨酸酶(KYN)、犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)和吲哚-2,3-双加氧酶(IDO)的编码基因,犬尿氨酸途径关键酶基因在病菌生长发育和侵染的不同时期呈现高表达水平,表明玉米大斑病菌中存在犬尿氨酸途径,犬尿氨酸途径关键酶基因可能在病菌生长发育和侵染过程中具有重要功能。研究结果为阐明玉米大斑病菌犬尿氨酸途径在生长发育和致病过程中的功能奠定了基础。

关键词：玉米大斑病菌犬尿氨酸途径关键酶基因生物信息学

禾谷镰孢犬尿氨酸途径关键酶基因的鉴定与表达分析

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河北农业大学学报 2024年第2期47卷 73-81页

作者：高文静李白王嘉琳曹宏哲张康邢继红董金皋省部共建华北作物改良与调控国家重点实验室河北保定071000 河北农业大学植物保护学院河北保定071000 河北农业大学生命科学学院河北保定071000

为了鉴定禾谷镰孢中KP关键酶基因及其功能,本研究采用生物信息学方法对禾谷镰孢的KP关键酶基因进行了系统分析。研究发现,禾谷镰孢含有KP关键酶IDO(吲哚-2,3-双加氧酶)、AFMID(芳基甲酰胺酶)、KAT(犬尿氨酸氨基转移酶)、KMO(犬尿氨酸单... 详细信息

为了鉴定禾谷镰孢中KP关键酶基因及其功能,本研究采用生物信息学方法对禾谷镰孢的KP关键酶基因进行了系统分析。研究发现,禾谷镰孢含有KP关键酶IDO(吲哚-2,3-双加氧酶)、AFMID(芳基甲酰胺酶)、KAT(犬尿氨酸氨基转移酶)、KMO(犬尿氨酸单加氧酶)、KYN(犬尿氨酸酶)和HAO(羟基酸氧化酶)。通过分析禾谷镰孢的表达谱数据,发现KP关键酶基因FgIDO、FgAFMID、FgKAT、FgKMO、FgKYN和FgHAO在分生孢子发育、菌丝生长和侵染玉米茎秆的不同阶段表现出较高的表达水平,表明这些基因可能参与分生孢子发育、菌丝生长和侵染过程。整合研究结果和现有文献信息,绘制了禾谷镰孢KP及其关键酶催化反应的模式图,为阐明禾谷镰孢KP调控病菌生长发育和致病力的功能与机制奠定了基础。

关键词：禾谷镰孢犬尿氨酸途径关键酶基因表达分析

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孕晚期睡眠剥夺对孕鼠胎盘炎症、犬尿氨酸途径及幼鼠认知功能的影响

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重庆医科大学学报 2024年第10期49卷 1095-1101页

作者：陈光雪陈武娟王璐郑秀丽首都医科大学附属北京积水潭医院北京102208 中山大学附属第五医院妇产科珠海519000

目的:探究孕晚期睡眠剥夺对孕鼠胎盘炎症、犬尿氨酸途径及幼鼠认知功能的影响。方法:24只孕18 d大鼠随机分为对照组和模型组,每组12只。水平台睡眠剥夺法建立睡眠剥夺模型,模型组接受为期72 h的睡眠剥夺,对照组不进行睡眠剥夺,正常饲养... 详细信息

目的:探究孕晚期睡眠剥夺对孕鼠胎盘炎症、犬尿氨酸途径及幼鼠认知功能的影响。方法:24只孕18 d大鼠随机分为对照组和模型组,每组12只。水平台睡眠剥夺法建立睡眠剥夺模型,模型组接受为期72 h的睡眠剥夺,对照组不进行睡眠剥夺,正常饲养。建模完成后,对照组与模型组随机取6只孕鼠乙醚麻醉,腹主动脉采血,完整取出脑组织,剥离胎鼠、胎盘,其余6只自然分娩,正常饲养。于幼鼠出生后34 d、64 d进行行为学检测,苏木精-伊红(hematoxylin eosin,HE)染色观察胎盘组织形态,免疫荧光染色观察胎鼠海马小胶质细胞形态和神经元增殖情况。高效液相色谱法检测色氨酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)水平。测定母鼠血浆皮质酮与胎盘组织细胞因子水平。结果:与对照组相比,模型组幼鼠64 d旷场实验活动总距离、34 d中央区域停留时间、64 d中央区域活动距离存在差异(P氨酸、犬尿氨酸、KYNA、白细胞介素-1β(inter⁃leukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、胎鼠脑组织KYNA、母鼠血浆皮质酮水平升高(P犬尿氨酸途径引发孕鼠胎盘炎症反应,影响幼鼠认知功能。

关键词：孕晚期睡眠剥夺炎症犬尿氨酸途径认知功能

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犬尿氨酸途径与2型糖尿病相关性研究进展

生命的化学 2024年第8期44卷 1442-1448页

作者：马晓婕高嘉良杨庭王洪武天津中医药大学中医学院天津301617

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌相对不足引起的,以持续性高血糖为主要特征的一种糖、脂、蛋白质代谢紊乱性的慢性炎症性疾病,占全部糖尿病的90%以上。色氨酸可通过犬尿氨酸途径(kynurenine pa... 详细信息

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌相对不足引起的,以持续性高血糖为主要特征的一种糖、脂、蛋白质代谢紊乱性的慢性炎症性疾病,占全部糖尿病的90%以上。色氨酸可通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)、血清素(5-羟色胺)途径和肠道微生物(吲哚)途径在机体内进行分解代谢。近年来,大量研究发现,色氨酸代谢特别是KP的代谢异常可能影响T2DM的发生与发展。本文从KP及KP代谢物的生理病理作用、KP的代谢过程、KP代谢产物及参与该途径代谢的关键酶在T2DM中的变化情况、KP在T2DM病理机制中的作用以及通过调控KP来改善或延缓T2DM进展的具体策略等方面进行综述,以调节KP为新的切入点为T2DM提供可能的防治思路。

关键词：色氨酸代谢犬尿氨酸途径吲哚胺2,3-双加氧酶 2型糖尿病

腹泻型肠易激综合征患者犬尿氨酸途径代谢的研究

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腹泻型肠易激综合征患者犬尿氨酸途径代谢的研究

作者：李苹苹河北医科大学

学位级别：硕士

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)常合并精神情绪障碍,这与5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)代谢改变有关,作为5-HT前体的色氨酸(tryptophan,Trp)约95%是通过犬尿氨酸途径(kynurenine pathway,KP)代谢的。在IBS肠粘膜低度炎症状态下,吲哚胺2,3-双加氧酶1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)可以促进Trp沿着KP代谢产生犬尿氨酸(Kynurenine,KYN),并进一步产生神经毒性代谢物喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)以及神经保护性代谢物犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)。这两种化合物的失衡可以导致肠神经元过度兴奋,兴奋性神经递质谷氨酸释放增加,并作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR),且可诱导不同亚型的NMDAR表达发生不同的改变,作为对谷氨酸亲和力最强的NMDAR亚型,NMDAR2B可以介导肠道过度运动及疼痛高敏感,其在IBS-D患者中的表达的变化及意义尚不明确。因此本研究旨在通过检测腹泻型IBS(diarrhea-type IBS,IBS-D)患者的血清Trp、KYN、QUIN和KYNA水平,及肠粘膜的NMDAR2B表达,探讨IBS-D患者是否存在神经毒性代谢产物与神经保护性代谢产物的失衡及其是否会影响肠神经系统的NMDAR2B的表达,并进一步探讨犬尿氨酸途径代谢异常与IBS-D患者的肠道症状与情绪障碍的关系。目的:证明IBS-D患者犬尿氨酸途径是否被激活,且神经毒性代谢产物QUIN与神经保护性代谢产物KYNA是否失衡,并进一步探讨犬尿氨酸代谢失衡是否会导致肠神经系统的NMDAR2B表达增加,进而导致IBS-D患者的肠道症状与情绪障碍。方法:于河北省人民医院消化科和体检中心选取15名IBS-D患者作为实验组,15名健康志愿者作为对照组,进行IBS症状严重程度量表(IBS symptom severity scale,IBS-SSS)评分以及抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale,SDS)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale,SAS)评分。所有入组患者进行结肠镜检查,在签署知情同意书的前提下留取回肠及结肠粘膜标本,应用免疫荧光检测肠粘膜NMDAR2B的表达,并采集空腹血清使用高效液相色谱串联质谱(high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS)法检测血清中Trp、KYN、KYNA、QUIN的含量。结果:***-D组血清Trp含量与健康对照组相比无统计学差异(P>0.05)。***-D组血清KYN、QUIN含量高于健康对照组(P0.05),IBS-D组血清QUIN/KYNA比率高于健康对照组(P0.05),与QUIN/KYNA比率呈正相关(P0.05),与QUIN/KYNA比率呈正相关(P0.05)。***-D组回肠及结肠粘膜NMDAR2B表达高于健康对照组(P0.05),结肠粘膜NMDAR2B的表达与血清KYNA水平呈负相关(P<0.05),与血清QUIN水平呈正相关(P<0.05),回肠及结肠粘膜NMDAR2B的表达均与QUIN/KYNA比率呈显著正相关(P<0.05)。IBS-D组回肠及结肠粘膜NMDAR2B的表达与IBS-SSS症状评分呈正相关(P<0.05),与SAS及SDS评分也

关键词：肠易激综合征犬尿氨酸途径犬尿喹啉酸喹啉酸 N-甲基-D-天冬氨酸受体