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免疫调控与特异质型药物性肝损伤发生机制研究进展

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药学学报 2017年第7期52卷 1019-1026页

作者：柏兆方高源左晓彬王伽伯肖小河解放军302医院全军中医药研究所北京100039 北京中医药大学中药学院北京100029 解放军302医院中西医结合诊疗与研究中心北京100039

特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)是仅在少数人群发生的药物不良反应,其发生往往与服药时间、剂量无明确对应关系,具有不可预测性和发病率低等特点。研究表明,IDILI是机体、环境和药物因素协同作... 详细信息

特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)是仅在少数人群发生的药物不良反应,其发生往往与服药时间、剂量无明确对应关系,具有不可预测性和发病率低等特点。研究表明,IDILI是机体、环境和药物因素协同作用的结果,而机体免疫是IDILI发生的主要诱因。目前,化学药物诱导的IDILI研究较为广泛和深入,形成了多种免疫学机制假说,较好地阐释了其发病特点和机制。近年来,中药特异质肝损伤也逐步被证实,并且形成了中药特异质肝损伤免疫应激"三因致毒"机制假说,较为全面地揭示了中药IDILI的发病特点和机制。本文就化学药物和中药诱导的IDILI免疫学机制假说进行综述,以期为IDILI评价和临床风险防控对策建立提供科学依据。

关键词：特异质型药物性肝损伤免疫调控化学药物中药机制假说

特异质型药物性肝损伤病因评估及生物标志物的研究进展

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传染病信息 2017年第4期30卷 203-208页

作者：孙颖谢欢王春红邹正升解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗与研究中心北京100039 衡水市第三人民医院肝三科 053000

特异质型药物性肝损伤是少数特异性体质人群发生的药物性肝损伤。对于疑似特异质型药物性肝损伤的诊断,目前主要依靠排他性诊断,临床中易被误诊或漏诊。近年来对于特异质型药物性肝损伤的病因评估及生物标志物的研究取得了一定的进展。... 详细信息

特异质型药物性肝损伤是少数特异性体质人群发生的药物性肝损伤。对于疑似特异质型药物性肝损伤的诊断,目前主要依靠排他性诊断,临床中易被误诊或漏诊。近年来对于特异质型药物性肝损伤的病因评估及生物标志物的研究取得了一定的进展。本文主要针对目前特异质型药物性肝损伤的病因评估方法及具有应用前景的诊断生物标志物的研究进展进行总结,为今后特异质型药物性肝损伤诊断提供思路。

关键词：特异质型药物性肝损伤病因生物标志物

解读ACG临床指南:“特异质型药物性肝损伤的诊断和管理”

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胃肠病学 2015年第4期20卷 193-198页

作者：茅益民上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所 200001

2014年6月美国胃肠病学会(ACG)发布了全球首个关于药物性肝损伤(DILI)的临床指南:"特异质型药物性肝损伤的诊断和管理",其内容涵盖了特异质型DILI(IDILI)的危险因素、诊断、鉴别诊断和治疗等各方面,同时对草药和膳食补充剂(HDS)引起的D... 详细信息

2014年6月美国胃肠病学会(ACG)发布了全球首个关于药物性肝损伤(DILI)的临床指南:"特异质型药物性肝损伤的诊断和管理",其内容涵盖了特异质型DILI(IDILI)的危险因素、诊断、鉴别诊断和治疗等各方面,同时对草药和膳食补充剂(HDS)引起的DILI和慢性肝病患者的DILI问题进行了专门的讨论。指南对规范DILI的临床诊断和治疗具有重要价值,为IDILI患者提供了最佳管理建议。但目前DILI领域研究的证据质量较弱,临床医师应在指南框架指导下,充分考虑患者可能的个体化差异,作出最佳临床决策。

关键词：药物性肝损伤特异质型药物性肝损伤诊断管理指南

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药物性肝损伤体外检测平台的研究进展

国际消化病杂志 2019年第5期39卷 312-315,346页

作者：陈思文李毅万军中国人民解放军总医院南楼消化内科

特异质型药物性肝损伤(IDILI)具有个体差异大、不可预测的特点,在用药前进行IDILI的风险评估,可以指导个体精准用药,保证用药安全。应用细胞诱导分化和转基因技术建立的单细胞平台,利用全基因组关联技术进行的基因多态性检测,利用组织... 详细信息

特异质型药物性肝损伤(IDILI)具有个体差异大、不可预测的特点,在用药前进行IDILI的风险评估,可以指导个体精准用药,保证用药安全。应用细胞诱导分化和转基因技术建立的单细胞平台,利用全基因组关联技术进行的基因多态性检测,利用组织工程技术、微流体技术、生物打印技术等建立的多细胞共培养体系,以及体外培养的肝组织切片都有望用于IDILI的检测,但因技术复杂、成本高昂、标本不易获取等缺点,限制了它们的广泛应用。建立参数可调控的、能够模拟药物在肝脏内代谢的整个过程的多细胞或组织平台用于IDILI的预测是未来的研究方向。

关键词：特异质型药物性肝损伤基因多态性肝细胞检测平台

基于复合细胞模型的顺式和反式二苯乙烯苷特异质肝损伤评价

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药学学报 2021年第3期56卷 808-815页

作者：潘韵铮李庆菊张琦蒋宝平张良许立南京中医药大学药学院江苏省中药药效与安全性评价重点实验室江苏南京210023

本研究从免疫炎症角度建立一种体外评价特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的复合细胞模型,并应用此模型对顺式二苯乙烯苷(2,3,5,4’-tetrahydroxy-cis-stilbene-2-O-β-glucoside,Cis-SG)和反式二苯乙烯苷(2,3,5,4’-tetrahydroxy-trans-stilbene-2-O-β-glucoside,Trans-SG)的IDILI风险进行评价。CellTiter-Glo■3D Cell Viability Assay法测定Cis-SG和Trans-SG对三维(three-dimension,3D)培养下HepG2细胞活力的影响;MTT法测定Cis-SG和Trans-SG对THP-1巨噬细胞活力的影响,确定低、中、高给药剂量。分别给予THP-1巨噬细胞1、5和25μmol·L^(-1)的Cis-SG和Trans-SG或其经3D HepG2细胞孵育的上清液,酶联免疫吸附分析(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法检测THP-1巨噬细胞上清液中白细胞介素(interleukin,IL)-1β的水平;免疫印迹(Western blot)法和逆转录聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)分别检测THP-1巨噬细胞中凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein,ASC)、Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1)和IL-1β的表达。结果显示,1、5和25μmol·L^(-1)的Cis-SG和Trans-SG对THP-1巨噬细胞分泌IL-1β的水平无明显影响,而1、5和25μmol·L^(-1)的Cis-SG和25μmol·L^(-1)的Trans-SG经肝细胞孵育后的上清液能显著提高THP-1巨噬细胞分泌IL-1β的水平,并能明显提高ASC、NLRP3、caspase-1和IL-1β蛋白和mRNA的表达。综上,本研究建立的体外IDILI复合细胞评价模型在测试Cis-SG和Trans-SG上成功应用,此模型有助于在体外初步评价和筛选具有IDILI风险的药物,为药物的特异质肝毒性预测与解决提供方法。

关键词：特异质型药物性肝损伤何首乌二苯乙烯苷 NLRP3炎症小体评价模型

整合代谢组学和肠道菌群揭示补骨脂甲素联合淫羊藿次苷Ⅱ导致特异质肝损伤

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Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 222-233,I0009,I0010页

作者：曹波李蓥滢林蒙蒙徐静李泰锋费小非肖小河李国辉李春雨国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021 解放军总医院第五医学中心北京100039

仙灵骨葆口服制剂是我国治疗骨病的中药大品种,但近年来国家食品药品监督管理总局通报其易引起肝损伤。传统毒理学研究很难评价其肝损伤作用,我们前期发现仙灵骨葆肝损伤具有特异质属性,拆方研究发现补骨脂和淫羊藿是其导致特异质肝损... 详细信息

仙灵骨葆口服制剂是我国治疗骨病的中药大品种,但近年来国家食品药品监督管理总局通报其易引起肝损伤。传统毒理学研究很难评价其肝损伤作用,我们前期发现仙灵骨葆肝损伤具有特异质属性,拆方研究发现补骨脂和淫羊藿是其导致特异质肝损伤的主要药味,且配伍后其特异质肝损伤加重,呈现七情配伍中“相反”的特点。进一步研究发现,TNF-α介导的免疫应激是其重要诱因,免疫促进成分和肝损伤易感成分存在是其另一重要诱因。然而,具体机制尚不清楚。本研究通过建立动物模型,考察了免疫促进淫羊藿次苷Ⅱ联合肝损伤易感成分补骨脂甲素对小鼠肝损伤的影响;借助非靶向代谢组学技术评价了两个成分联合对肝损伤代谢标志物的影响;利用16S r RNA测序技术探讨了肠道菌群的物种组成和相对丰度的变化。结果表明在TNF-α诱导的免疫应激小鼠模型上发现,单独给药补骨脂甲素能够引起明显肝损伤,而淫羊藿次苷Ⅱ组却无明显变化,但是淫羊藿次苷Ⅱ能够协同补骨脂甲素导致特异质肝损伤;同时代谢组学结果揭示补骨脂甲素联合淫羊藿次苷Ⅱ能够引起小鼠肝脏中甲基氨基甲酰PAF、吲哚-3-醋酸甲酯等代谢物的水平升高,而甘氨酸-酪氨酸(Gly-Tyr)、L-亮氨酰-L-甘氨酸(Leu-Gly)和L-色氨酸-L-丝氨酸(Trp-Ser)等代谢物的水平则下降。这些与肝损伤相关的差异表达代谢物主要富集在鞘脂代谢、鞘脂信号通路和坏死等代谢途径。值得注意的是,补骨脂甲素联合淫羊藿次苷Ⅱ可以诱导肝损伤小鼠肠道中的乳酸杆菌和脱硫弧菌科丰度显著增加。相关性分析结果表明,类杆菌科和脱硫弧菌科与甲基氨基甲酰基PAF和吲哚-3-醋酸甲酯呈正相关,而与Gly-Tyr、Leu-Gly和Trp-Ser呈负相关。本研究初步阐明了补骨脂配伍淫羊藿引起特异质型药物性肝损伤的物质基础和机制,为中成药临床合理使用提供了科学依据。

关键词：补骨脂甲素淫羊藿次苷Ⅱ 特异质型药物性肝损伤代谢组学肠道菌群

基于NLRP3炎症小体的顺式和反式二苯乙烯苷特异质肝损伤评价及机制研究

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基于NLRP3炎症小体的顺式和反式二苯乙烯苷特异质肝损伤评价及机...

作者：潘韵铮南京中医药大学

学位级别：硕士

研究目的:从NLRP3炎症小体的角度建立一种体外评价特异质型药物性肝损伤（idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI）的复合细胞模型,并应用此模型对顺式二苯乙烯苷（cis-stilbene glucoside,Cis-SG）和反式二苯乙烯苷（trans-st... 详细信息

研究目的:从NLRP3炎症小体的角度建立一种体外评价特异质型药物性肝损伤（idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI）的复合细胞模型,并应用此模型对顺式二苯乙烯苷（cis-stilbene glucoside,Cis-SG）和反式二苯乙烯苷（trans-stilbene glucoside,Trans-SG）的IDILI风险进行评价。从炎症角度探讨Cis-SG诱导免疫性特异质肝损伤的可能机制,以期为药物特异质肝损伤风险的预测与解决提供重要的依据。研究方法:本实验研究共分为三个章节。第一章:CellTiter-Glo（?）3D Cell Viability Assay 测定 Cis-SG 和 Trans-SG 对三维（three-dimension,3D）培养下HepG2细胞活力的影响;MTT法测定Cis-SG和Trans-SG对THP-1巨噬细胞活力的影响,确定低、中、高给药剂量。分别给予THP-1巨噬细胞1、5、25 μM的Cis-SG和Trans-SG或其经3D HepG2细胞孵育的上清液,酶联免疫吸附分析（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）法检测THP-1巨噬细胞上清液中白细胞介素（interleukin,IL）-1β的水平;免疫印迹（western blot）和逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR）分别检测THP-1 巨噬细胞中凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein,ASC）、Nod 样受体蛋白 3（Nod-like receptor protein 3,NLRP3）炎症小体、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1,caspase-1）和 IL-1β 的表达。ELISA 法检测 Cis-SG和 Trans-SG 对 3D HepG2 细胞分泌高迁移率族蛋白 B1（high mobility group box-1 protein,HMGB1）水平的影响。第二章:将HepG2细胞悬液与等体积含有Cis-SG（5μM）或Trans-SG（5μM）的培养基接种于底面超低吸附的96孔U型板中进行3D培养。孵育7天后,取各组HepG2细胞上清液做冻干处理。运用GC-MS技术对各组HepG2细胞上清液进行非靶标代谢组学分析,寻找对照组与给药组之间的差异代谢物,通过代谢通路富集分析探讨Cis-SG和Trans-SG对3D培养的HepG2细胞代谢的影响。第三章:将SD大鼠随机分为5组,分别为对照组,Cis-SG组（50mg/kg）,LPS 组（2.8 mg/kg）,LPS+Cis-SG 组（2.8 mg/kg,50 mg/kg）,LPS+Cis-SG+DG组（2.8 mg/kg,50 mg/kg,60 mg/kg）。适应性饲养3天后,按组别分别腹腔注射DG或等量生理盐水,连续给药5天,第6天按组别分别灌胃Cis-SG或等量生理盐水,3 h后按组别分别尾静脉注射LPS或等量生理盐水,7 h后腹腔注射1%戊巴比妥钠麻醉大鼠,腹主动脉取血并采集肝脏组织,微板法检测血浆中谷丙转氨酶（alanine transaminase,ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）的水平,ELIS A法检测血浆中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β）、白介素-6（interleukin-6）水平,HE染色检查肝组织切片病理学改变,免疫组化染色检测肝脏组织切片中HMGB1和NLRP3的表达,Western blot 和 RT-PCR 分别检测 HMGB1、TLR4、MYD88、NF-κB 及 NLRP3炎症小体激活相关蛋白和mRNA的表达。研究结果:第一章结果显示,1、5、25 μM的Cis-SG和Trans-SG对THP-1巨噬细胞分泌IL-1β的水平无明显影响,而1、5、25 μM的Cis-SG和25 μM的Trans-SG经肝细胞孵育后的上清液能显著提高THP-1巨噬细胞分泌IL-1β的水平（P＜0.01）,并且能显著提高THP-1巨噬细胞ASC、NLRP3、caspase-1和IL-1β蛋白和mRNA的表达（P＜0.01）。1、5、25 μM 的 Cis-SG 和 Trans-SG 对 3D 培养的 HepG2 细胞分泌HMGB1的水平无明显影响。第二章结果显示,各组HepG2细胞上清液样本中共鉴定出99个代谢物

关键词：顺式二苯乙烯苷反式二苯乙烯苷特异质型药物性肝损伤评价模型 NLRP3炎症小体代谢组学

基于炎症应激与免疫耐受机制建立EFV致肝损伤动物模型

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基于炎症应激与免疫耐受机制建立EFV致肝损伤动物模型

作者：向怀荣中南大学

学位级别：硕士

背景:特异质型药物性肝损(Idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)是最常见的药物不良事件之一,也是导致药物停止试验或退出市场的主要原因。理论上,药物临床前的安全性评价可以预测和避免IDILI的发生,然而由于IDILI发病率较... 详细信息

背景:特异质型药物性肝损(Idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)是最常见的药物不良事件之一,也是导致药物停止试验或退出市场的主要原因。理论上,药物临床前的安全性评价可以预测和避免IDILI的发生,然而由于IDILI发病率较低且难以预测的原因,目前的动物和细胞模型不能准确预测药物是否会造成IDILI。因此,建立更敏感的评估具有特异质肝毒性药物的动物模型具有重要的现实意义。目的:本课题联合使用含CPG基序的脱氧寡核苷酸(CpG oligodeoxynucleotide,CPG-ODN)和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(anti-Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4-monoclonal antibody,anti-CTLA4-mAb)两种诱导剂,分别促进炎症和抑制免疫耐受以提高动物对肝毒性药物的敏感性,用肝毒性药物依法韦仑(Efavirenz,EFV)测试模型的有效性,探讨可能存在的免疫机制。方法:1.诱导剂CPG-ODN联合anti-CTLA4-mAb的剂量筛选。实验采用SPF级Balb/c雌性小鼠18只,适应性喂养一周后随机分为:低剂量组(L组:各20μg/次/只)、高剂量组(H组:各40μg/次/只)、及正常对照组(Con组:PBS)。分别在1/7/14天腹腔注射给药,0/8天眼眶取血,第15天采样并处死。肝切片H&E染色观察小鼠第15天的肝组织病理改变;测定0/8/15天血清ALT水平变化,第15天AST的水平。测定第15天各组小鼠肝组织匀浆SOD、MDA及GSH水平。酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测第15天血清炎症因子TNF-α、IL-6的水平。对第15天各组小鼠肝脏进行多色流式,明确肝脏T、CD4T、CD8T、NK、NKT、B细胞、嗜酸性粒细胞等免疫细胞的变化。2.模型测试。实验采用SPF级Balb/c雌性小鼠36只,适应性喂养一周后随机分为,正常对照(Con)组、EFV组(依法韦仑:200mg/kg)、CPG(CPG-ODN)组、anti-CTLA4(anti-CTLA4-mAb)组、CPG/anti-CTLA4组(各20μg/次/只)、EFV-CPG-anti-CTLA4组(依法韦仑:200 mg/kg,诱导剂:各20μg/次/只)。0天眼眶采血,连续灌胃给药7天,在1/7天腹腔注射给诱导剂,第8天采样并处死。肝切片H&E染色观察小鼠肝组织病理改变,使用免疫荧光法标记肝组织中CD4及CD8蛋白;测定肝功能血清生化指标水平和炎症因子水平。取小鼠肝脏进行多色流式,明确免疫细胞亚群的变化。结果:1.本研究成功探究出诱导剂CPG-ODN与anti-CTLA4-mAb联合使用的致敏剂量。(1)在注射诱导剂后24小时内,实验组小鼠均出现体重下降、毛发竖立、光泽度下降的情况。(2)肝指数结果显示:两组实验组小鼠较对照组相比,肝指数均显著升高,且H组上升程度更高。(3)血清肝脏转氨酶结果显示:L组血清ALT水平在第8/15天均没有升高,H组在第8天血清ALT水平显著高于其基线水平,在第15天恢复。与对照组相比,第15天H组的AST水平显著升高。(4)肝脏H&E染色显示:L组仅出现轻微肝细胞肿胀,无明显肝损伤现象,H组小鼠的肝组织出现肝窦充血、肝细胞结构紊乱、较多炎性细胞浸润。(5)氧化应激指标结果显示:与对照组相比,H组小鼠肝组织匀浆MDA水平显著升高。(6)血清炎症因子水平结果显示:与对照组相比,L组的TNF-α升高。(7)肝脏免疫细胞亚群分析显示:与对照组相比,L组的嗜酸性粒细胞的百分比显著下降,H组的CD4T细胞与嗜酸性粒细胞的百分比显著下降,NKT细胞显著上升。2.本研究成功建立EFV致肝损伤的动物模型。(1)CPG/anti-CTLA4组和EFV/CPG/anti-CTLA4组小鼠每次腹腔注射CPG-ODN和anti-CTLA4-mAb后,体重在第二天出现明显下降,其中EFV/CPG/anti-CTLA4组的下降幅度大于CPG/anti-CTLA4组,但随后逐渐恢复正常;CPG组仅在第7天再次腹腔注射CPG后,第8天体重显著下降。(2)肝指数结果显示:EFV组和EFV/CPG/anti-CTLA4组与对照组相比肝指数增加。(3)血清肝脏转氨酶结果显示:肝功能仅EFV/CPG/anti-CTLA4组在第8天ALT水平较自身基线水平显著升高;其余组的ALT水平较自身基线值无统计学差异;与EFV组相比,EFV/CPG/anti-CTLA4组小鼠血清AST显著升高。(4)肝脏H&E染色结果显示:EFV/CPG/anti-CTLA4组的小鼠出现肝脏细胞肿胀界限不

关键词：特异质型药物性肝损伤动物模型炎症应激免疫耐受依法韦仑