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化学研究与应用 2020年第3期32卷 341-350页

作者：卢小鸾张荣杨培昕彭黔荣汤陆扬杨敏贵州大学药学院贵州贵阳550025 贵州中烟工业有限责任公司技术中心贵州贵阳550009

锌酞菁(ZnPc)是一种高效的第二代光敏剂,具有良好的光物理和光化学性质,可用于癌症的光动力治疗(PDT)。然而,由于共轭分子间的π-π作用力,锌酞菁溶解性差、结晶趋势强,阻碍了其直接用药。为了克服这个问题,大量纳米载体被研究开发。本... 详细信息

锌酞菁(ZnPc)是一种高效的第二代光敏剂,具有良好的光物理和光化学性质,可用于癌症的光动力治疗(PDT)。然而,由于共轭分子间的π-π作用力,锌酞菁溶解性差、结晶趋势强,阻碍了其直接用药。为了克服这个问题,大量纳米载体被研究开发。本文旨在对近五年纳米载体包载锌酞菁及其衍生物用于光动力抗癌的研究进行综述,根据其与锌酞菁及其衍生物的相互作用分为基于聚离子复合的纳米载体、基于物理包封以及化学键合的纳米载体。

关键词：锌酞菁纳米载体聚离子复合物理包封化学键合

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多西他赛Pluronic P123胶束制剂的研究

多西他赛Pluronic P123胶束制剂的研究

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作者：刘志红山东大学

学位级别：硕士

多西他赛(docetaxel, DTX)是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物,是由欧洲红豆杉属植物浆果紫衫(European yew tree, Taxus baccata)的针叶中提取或半合成的。多西他赛是一种细胞微管解聚抑制剂,其抗癌活性比紫杉醇强2-4倍。其抗癌谱广,适... 详细信息

多西他赛(docetaxel, DTX)是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药物,是由欧洲红豆杉属植物浆果紫衫(European yew tree, Taxus baccata)的针叶中提取或半合成的。多西他赛是一种细胞微管解聚抑制剂,其抗癌活性比紫杉醇强2-4倍。其抗癌谱广,适用于多种癌症的治疗包括晚期和转移性乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌和前列腺癌等。与其他紫杉烷类化合物如紫杉醇类似,多西他赛显示出低的水溶性。为了临床应用,现有注射剂泰索帝(Taxotere)由高浓度的聚山梨酯80组成。据报道,聚山梨酯80能引起一些不良反应,如超敏反应,限制了多西他赛的临床应用。近年来,聚合物胶束引起了药物制剂研究者的广泛关注。聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物在水性介质中自组装形成,疏水性嵌段形成内核,亲水性嵌段构成外壳。聚合物胶束是一种胶体载体,具有多种优势,包括纳米级粒径(在10-100nm范围内),增溶难溶性药物,控制药物释放,延长体内循环时间,逃离网状内皮系统或单核吞噬细胞系统的识别和摄取,EPR效应介导的被动靶向作用。药物分子可通过物理包封、化学键合和静电相互作用等手段承载于聚合物胶束的内核。为了提高多西他赛的溶解度,和避免使用聚山梨酯80,本文制备了多西他赛胶束制剂。本课题选择Pluronic嵌段共聚物作为载体材料,其具有无毒、无免疫原性、生物相容性。此外,据报道,Pluronic嵌段共聚物能抑制P-糖蛋白介导的药物外排作用,逆转药物的多药耐药性,提高药物的活性。其中,Pluronic P123(PEO20-b-PPO70-P-PEO20)具有较高的疏水嵌段比例,期待得到较高的载药量。分别采用物理包封和化学键合方法将多西他赛承载于Pluronic P123聚合物胶束的疏水内核,考察了其体外理化性质,并研究了其体内外抗肿瘤活性,为多西他赛的胶束制剂开发提供了理论依据和实验基础。本课题主要分两部分研究了多西他赛的Pluronic P123胶束制剂,主要的实验方法和结果如下：1.物理包封多西他赛的Pluronic P123胶束制剂的研究薄膜分散法制备物理包封多西他赛的Pluronic P123胶束(简称P123胶束);以单因素考察结果为基础,进行正交设计实验,优化了P123胶束的制备工艺和处方;为提高稳定性,制备了P123胶束冻干制剂;研究了P123胶束的理化性质包括外观形态、粒径、zeta电位、载药量和包封率;透析法研究了P123胶束在磷酸盐缓冲液(PBS)(pH7.4,0.5%吐温80)中的体外释药行为;四唑蓝比色法(MTT法)研究了P123胶束对人肝癌细胞系HepG2、人肺癌细胞系A549和小鼠黑色素癌细胞系B16的体外抗肿瘤活性;采用接种鼠源B16黑色素瘤的昆明小鼠,考察了P123胶束的体内抗肿瘤活性。高效液相色谱法测定多西他赛的含量,冷冻干燥前,P123胶束的包封率和载药量分别是(92.07+1.77)%和(2.35+0.08)%,冻干后,包封率和载药量均有所降低,分别是(86.34+3.32)%和(2.12+0.09)%。冷冻干燥前后,透射电子显微镜(TEM)观察P123胶束均呈球形或类球形;动态光散射法(DLS)测定P123胶束的粒径,冻干前P123的平均粒径为38.9nm,粒度跨度为9-55nm,冻干后其粒径稍有增大,平均粒径为50.7nm,粒度跨度为22-84nm;冻干前后其zeta电位分别是(-10.56±2.34)mV和(-12.45±3.24)mV;P123胶束的体外释药行为符合Weibull方程模型：lnln(1/(1-y/100))=0.7381nt-1.796(r=0.9935),而多帕菲(?)符合一级动力学模型：1n(100-y)=-0.198t+4.462(r=0.9990);体外细胞毒性结果显示,P123胶束对HepG2、A549和B16细胞的IC50值分别是(0.34±0.02)μM、(0.44±0.05)μM和(0.49±0.08)μM,均低于多帕菲(?)组相应的IC50值(分别是(0.96±0.05)μM、(0.74±0.02)μM和(0.72±0.10)μM),且均具有显著性差异;体内抗肿瘤活性结果显示,P123胶束的抑瘤率为91.6%,优于多帕菲(?)的76.3%(P<0.01),并降低了药物的毒性。2. Pluronic P123-多西他赛结合物胶束制剂的研究在多西他赛的2’位羟基用丁二酸酐活化成羧基后,多西他赛通过酯键连接到Pluronic P123上得到P123-DTX结合物。P123-DTX结合物的结构用质子核磁共振光谱(1H-NMR)表征。由于其两亲性,P123-DTX结合物能够自组装形成胶束。P123-DTX结合物

关键词：多西他赛 Pluronic P123 胶束物理包封聚合物-药物结合物

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