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熊果酸衍生物对猪繁殖与呼吸综合征病毒的体外抑制作用研究

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熊果酸衍生物对猪繁殖与呼吸综合征病毒的体外抑制作用研究

作者：陈洋华南农业大学

学位级别：硕士

猪繁殖与呼吸综合征(Porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRS)是由猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine reproductive and respiratory syndrome virus,PRRSV)引起的一种危害全球养猪业的病毒性传染病,其特征是母猪繁殖障碍、早产以及仔猪和育肥猪呼吸困难。PRRS最早出现于20世纪80年代的美国和欧洲,1996年在中国首次被报道。自PRRS三十多年前首次出现以来,已经开发多种措施来应对PRRS的挑战。目前,疫苗接种是我国的主要防控方法,但是商业中的弱毒疫苗或灭活疫苗不足以控制PRRSV感染。当没有与流行病毒匹配的疫苗时,抗病毒疗法可以作为对抗这些病毒感染的替代或附加防控措施。因此,药物干预可能是PRRS的合适且有用的防控策略。熊果酸(Ursolic acid,UA)属五环三萜类化合物,它具有重要的生物学活性,包括抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗氧化和抗菌等作用,某些熊果酸衍生物具有比熊果酸更好的生物学活性。本文对15个熊果酸衍生物的抗PRRSV活性进行了评价,进一步对其中两个活性较强化合物的抗PRRSV的活性及其初步作用机制进行了深入研究。本论文建立PRRSV体外感染MRAC-145细胞模型,利用间接免疫荧光实验,从40多种熊果酸和齐墩果酸衍生物中筛选出2种具有显著抗PRRSV活性的熊果酸衍生物compound-9和compound-12,在此基础上系统评价compound-9和compound-12的体外抗PRRSV活性。首先,利用MTT实验评价2种化合物对细胞活性的影响。然后,通过终点稀释法和q RT-PCR实验进一步评价两种化合物对PRRSV病毒滴度和PRRSV-NSP9 mRNA表达的影响。最后,考察两种化合物对细胞易感性的影响和对病毒粒子的直接作用,此外,还考察了两种化合物在MARC-145细胞上对PRRSV复制周期中的吸附、内化、病毒蛋白及核酸复制、组装和释放等不同阶段的影响。结果表明,40μM及其以下浓度的compound-9和compound-12对MARC-145细胞没有毒性作用,120μM及其以下浓度的compound-9和compound-12对PAMs细胞没有毒性作用。Compound-9和compound-12在5～20μM的浓度范围内显著抑制PRRSV在MARC-145和PAMs细胞上的复制,呈剂量依赖关系,并且compound-9和compound-12对PRRSV在MARC-145细胞和PAMs细胞上的增值具有持续抑制作用。此外,compound-9和compound-12能够抑制不同亚型PRRSV毒株的增殖,呈现广谱抗PRRSV活性。在Pre-treatment作用模式实验中,compound-9和compound-12不能抑制PRRSV在MARC-145细胞中的复制,证明不会改变MARC-145细胞对PRRSV的敏感性。在Co-treatment作用模式和Post-treatment作用模式中,Compound-9和Compound-12能够抑制PRRSV的复制。病毒周期内不同时间段给药试验证明,compound-9和compound-12均能够阻断PRRSV复制周期中的吸附、内化、病毒蛋白和核酸复制、组装和释放等阶段。直接作用实验证明,compound-9和compound-12能够与病毒直接作用,减弱病毒活性。本文首次发现熊果酸及其衍生物在体外能够抑制PRRSV的复制,为研发新型的抗PRRSV药物提供了实验依据。

关键词：猪繁殖与呼吸综合征病毒熊果酸衍生物抗PRRSV活性作用机制

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熊果酸衍生物的合成与表征

熊果酸衍生物的合成与表征

作者：王迪峰辽宁师范大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。从植物中寻找抗肿瘤药物,在世界各地已经成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,临床应用的抗肿瘤药物约有1/3来源于植物。熊果酸是一个分布广泛、含量丰富的天然五环三萜化合物,具有抗肿瘤... 详细信息

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。从植物中寻找抗肿瘤药物,在世界各地已经成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,临床应用的抗肿瘤药物约有1/3来源于植物。熊果酸是一个分布广泛、含量丰富的天然五环三萜化合物,具有抗肿瘤、抗HIV病毒、保肝、抗炎、抗糖尿病等多种重要生物活性。熊果酸的抗肿瘤活性是其最主要的药理作用,其抗肿瘤作用是多方面的,熊果酸可以抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭,并有诱导细胞凋亡的作用,对肿瘤细胞表现出较强的细胞毒活性。熊果酸在动物体内生物利用度较低,限制了其在临床上的应用。需通过化学修饰的方法,进一步提高熊果酸的抗肿瘤活性和生物利用度,此方面的研究一直以来都是熊果酸系列衍生物研发的重要步骤及未来开发的一个方向和热点,熊果酸有望成为一种高效低毒的抗肿瘤药物候选物。通过查阅国内外相关文献资料及有关实验研究,概述分析了熊果酸在医药领域的研究进展,有的放矢地进行熊果酸衍生物的设计与合成。 Ukiya小组发现熊果酸二醇、三醇萜类化合物具有较好的抑制肿瘤生长的作用。我们以具有一定抗肿瘤活性的天然产物熊果酸为先导化合物,以有机化学知识为指导,利用有机合成理论、技术手段、辅以生物活性测试的方法进行了以下工作。通过在熊果酸的A环导入环氧基,再进行水解的方法得到了熊果酸三醇、熊果酸二醇酸衍生物。用该种方法合成熊果酸多醇衍生物,操作简单、易行。Honda小组通过研究发现:当导入氰基、甲氧基羰基或羰基官能团时,熊果酸衍生物活性能显著提高。我们设计并合成了C-28氰基熊果酸衍生物、C-11氧代熊果酸甲酯和C-11氧代熊果酸乙酯衍生物。通过对熊果酸进行结构修饰和改造,对各化合物的合成、分离和纯化条件进行摸索和改进,共计获得21种熊果酸衍生物。并采用IR、H NMR、C NMR和HRMS手段对化合物的结构进行了确认,其中5种为未见文献报道的化合物。

关键词：熊果酸衍生物抗肿瘤五环三萜

熊果酸衍生物的合成与表征及抗癌、抗菌活性研究

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熊果酸衍生物的合成与表征及抗癌、抗菌活性研究

作者：宋蕾蕾辽宁师范大学

学位级别：硕士

五环三萜类化合物是一类非常重要的天然产物,主要以游离形式或与糖结合成苷的形式存在。五环三萜类化合物结构复杂,主要分为：乌苏烷型,齐墩果烷型,五环羽扇豆烷型和木栓烷型。熊果酸(ursolic acid,简称UA)属乌苏烷型三萜类化合物。国... 详细信息

五环三萜类化合物是一类非常重要的天然产物,主要以游离形式或与糖结合成苷的形式存在。五环三萜类化合物结构复杂,主要分为：乌苏烷型,齐墩果烷型,五环羽扇豆烷型和木栓烷型。熊果酸(ursolic acid,简称UA)属乌苏烷型三萜类化合物。国内外研究表明,熊果酸及五环三萜类化合物具有抗癌、抗HIV、抗疟、抗炎、抗糖尿病、肝保护、胃保护等生物活性。抗癌活性是熊果酸最主要的生物活性,熊果酸具有抑制癌细胞的增殖、侵袭,并有诱导细胞凋亡的作用,对癌细胞表现出较强的细胞毒活性。由于熊果酸在动物体内的生物利用度较低,一定程度上限制了其在临床上的应用,因此需要通过结构修饰的方法来提高熊果酸的抗癌活性。此方面的研究也是熊果酸系列衍生物研发的重要步骤及未来开发的一个方向和热点。目前对熊果酸构效关系的研究主要集中在对C-3位羟基、C-12、C-13位双键和C-28位羧基的修饰。Ukiya等从菊花中分离得到的15种不同的二醇、三醇萜类化合物并研究它们对癌细胞生长的抑制作用。其中齐墩果酸和熊果酸衍生物显示出很强的抑制癌细胞生长的生物活性。这表明从菊花中提取得到的二醇、三醇萜类化合物不仅具有良好的抗炎作用,而且具有很强的抑制癌细胞生长的作用,它们可能是潜在的化学预防癌症药物。本文主要目的是以具一定抗癌活性的天然产物熊果酸为先导化合物,以有机化学理论为指导,运用化学方法并结合生物活性测试,进行结构优化研究工作,以期发现低毒高效的创新药物目标分子或新先导化合物。为了获得新型的具有生物活性的熊果酸衍生物,本文做了如下工作：首先对C-3位和C-28位进行结构修饰得到了含氰基的双烯化合物、含醛基的多羟基化合物。然后在母体化合物的C环引入烯酮结构,得到含烯酮结构的多羟基化合物,共计获得22个熊果酸衍生物,其中未经文献报道的化合物10个。采用IR、1H NMR和13C NMR手段对化合物的结构进行了表征并对相关中间体及最终产物进行了抗癌及抗菌活性测试。

关键词：熊果酸衍生物抗癌五环三萜

熊果酸衍生物UA232的体外抗癌活性及其机制研究

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熊果酸衍生物UA232的体外抗癌活性及其机制研究

作者：罗娜北京协和医学院

学位级别：硕士

目的:熊果酸（Ursolic acid,UA）是一种具有抗癌活性的五环三萜类天然产物,据报道它在多种癌细胞系中都显示出良好的抗癌活性。但是由于生物利用度不高,其临床应用受到限制。本课题组在前期的实验中设计并合成了一系列UA的衍生化合物,... 详细信息

目的:熊果酸（Ursolic acid,UA）是一种具有抗癌活性的五环三萜类天然产物,据报道它在多种癌细胞系中都显示出良好的抗癌活性。但是由于生物利用度不高,其临床应用受到限制。本课题组在前期的实验中设计并合成了一系列UA的衍生化合物,以期开发为活性更高的抗癌药物。UA232是其中抗癌效果最强,且显著高于UA的衍生小分子化合物。本研究对UA232的抗癌药理机制进行深入研究,以期为抗癌药物的设计和开发提供新的研究思路和理论依据。方法:本研究以人宫颈癌Hela细胞和乳腺癌MCF-7细胞为研究对象,以正常的人胚肾HEK293T细胞为对照,通过CCK8实验检测UA232对细胞活力的影响,并采用平板克隆形成实验检测UA232对上述两种癌细胞的增殖能力的影响。采用流式细胞术检测UA232对细胞周期分布的影响。通过Annexin V-FITC/PI双染法检测UA232对细胞凋亡的影响,并利用Western blot技术分析介导细胞凋亡的具体信号通路。采用Western blot和免疫荧光技术检测细胞自噬水平,使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-MA）抑制细胞自噬后,通过流式细胞术确定UA232诱导的自噬对细胞凋亡的影响。为了研究自噬通量被抑制的原因,采用免疫荧光共定位技术分析自噬体和溶酶体的融合能力,采用溶酶体红色荧光探针Lyso-Tracker Red评估溶酶体的酸性变化,采用实时荧光定量PCR技术（Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR,Real-Time qPCR）检测包括转录因子 EB（Transcription factor EB,TFEB）及其下游与溶酶体生物发生相关基因的mRNA表达水平,采用免疫荧光共定位技术分析溶酶体膜通透性的改变,并使用CA-074-ME抑制组织蛋白酶B（Cathepsin B,CTSB）的活性后,通过流式细胞术分析渗漏的CTSB对细胞凋亡的影响。结果:CCK8实验表明UA232在Hela和MCF-7细胞中呈现剂量依赖性细胞毒性（IC50值分别为5.7 μM和4.1μM）,其细胞毒性比UA232在正常人胚肾细胞HEK-293T中的毒性（IC50＞40 μM）和UA在Hela及MCF-7细胞中的毒性（IC50值分别为29.7μM和26.1 μM）更强。细胞周期实验结果表明UA232在两种细胞系中均诱导了G0/G1期阻滞。细胞凋亡实验和Western blot的结果表明UA232诱导细胞凋亡,且该过程不依赖于线粒体凋亡途径或死亡受体凋亡途径,而是与严重的未折叠蛋白质反应过程密切相关,在这个过程中PERK-ATF4-CHOP信号通路被激活。Western blot和免疫荧光实验的结果显示,UA232给药处理后,细胞中的LC-3Ⅱ和p62的表达均增加,提示UA232阻断了细胞的自噬通量;流式细胞术结果表明加入自噬抑制剂3-MA后,细胞凋亡减少,证明该自噬过程在细胞死亡的过程中扮演保护性的角色。免疫荧光共定位的结果显示,UA232没有阻碍自噬体和溶酶体的融合;Lvso-Tracker Red探针标记溶酶体的实验表明,UA232给药组的细胞荧光强度明显低于对照组,表明UA232碱化了细胞中的溶酶体;Real-Time qPCR的结果表明溶酶体生物发生被激活;CTSB和LAMP2免疫荧光共定位的结果表明UA232诱导溶酶体膜透化,导致CTSB等大分子从溶酶体中渗漏到细胞质中;用CA-074-ME抑制CTSB活性后,细胞凋亡减少,证明CTSB介导了溶酶体依赖性的细胞凋亡。结论:UA的衍生物UA232具有很强的抗癌活性。一方面UA232诱发严重的内质网应激和未折叠蛋白质反应,激活PERK-ATF4-CHOP信号通路从而诱导细胞凋亡;另一方面UA232碱化溶酶体,使溶酶体功能受损,溶酶体膜通透性增强,溶酶体内的大分子物质渗漏到细胞质中引发溶酶体依赖性的细胞凋亡。此外,由于溶酶体受损导致自噬通量被抑制,使癌细胞内的自噬稳态失调,最终使UA232表现出强烈的抗癌效果。

关键词：熊果酸衍生物凋亡内质网应激自噬溶酶体

新型熊果酸衍生物与查耳酮缀合物的合成及其抗肿瘤活性初步评价

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中国药科大学学报 2017年第1期48卷 31-41页

作者：裴婷王玉英华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药学部武汉430014 孝感市孝南区妇幼保健计划生育服务中心孝感432000

以天然产物熊果酸为先导化合物,将查耳酮通过酯化反应拼接到熊果酸衍生物得到10个熊果酸衍生物-查耳酮缀合物,其结构均通过~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS加以确认。初步的生物活性结果表明,这些缀合物对CNE2、KB、MCF-7、A549和Hep G2细胞... 详细信息

以天然产物熊果酸为先导化合物,将查耳酮通过酯化反应拼接到熊果酸衍生物得到10个熊果酸衍生物-查耳酮缀合物,其结构均通过~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS加以确认。初步的生物活性结果表明,这些缀合物对CNE2、KB、MCF-7、A549和Hep G2细胞均有抑制活性。特别是对MCF-7细胞的抑制活性强于熊果酸和临床上应用的药物他莫昔芬,其中化合物11e(IC_(50)=4.7μmol/L)的抗乳腺癌活性最强,是他莫昔芬(IC_(50)=15.2μmol/L)的近3倍;同时,这些缀合物对正常的MCF-10A和VERO细胞没有毒性,安全性较他莫昔芬高。

关键词：熊果酸衍生物查耳酮缀合物合成抗肿瘤活性

基于分子对接探究熊果酸衍生物H21对引起炎症的关键蛋白的作用

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华南师范大学学报（自然科学版） 2021年第2期53卷 59-64页

作者：宋瑗瑗曹洪玉未志俞王倩蒋革大连大学生命科学与技术学院大连116622 大连大学医学院大连116622

利用分子对接方法,探究H21对分泌炎症因子的关键蛋白的影响.从引起炎症的经典通路中选取关键靶蛋白,通过Glide分子对接,将H21和原配体、靶蛋白对接.通过二者对接得到分值,筛选与H21结合较好的靶蛋白及关键氨基酸,并分析其二者的相互作用... 详细信息

利用分子对接方法,探究H21对分泌炎症因子的关键蛋白的影响.从引起炎症的经典通路中选取关键靶蛋白,通过Glide分子对接,将H21和原配体、靶蛋白对接.通过二者对接得到分值,筛选与H21结合较好的靶蛋白及关键氨基酸,并分析其二者的相互作用.结果显示:H21与Toll-like通路中关键蛋白IRAK1蛋白结合较好,Glide-gscore为-9.873,优于原配体,H21与IRAK1结合的关键氨基酸为Ile218;理论数据表明:抗炎药物H21可能作用于IRAK1蛋白,通过影响IRAK1蛋白的表达,从而发挥抗炎作用,为揭示H21的抗炎机制和作用靶点提供了理论依据.

关键词：熊果酸衍生物分子对接分子模拟筛选炎症因子 IRAK1

新型熊果酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

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新型熊果酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

作者：潘洪双沈阳化工大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤对人类健康有着极大的危害,从天然产物中提取有效成分并对其结构进行修饰或改造已成为近年来抗肿瘤研究的热点。五环三萜类化合物熊果酸(UA),是一种常见的天然产物,主要以游离体及糖苷的形式存在于多种植物中。熊果酸具有良好... 详细信息

恶性肿瘤对人类健康有着极大的危害,从天然产物中提取有效成分并对其结构进行修饰或改造已成为近年来抗肿瘤研究的热点。五环三萜类化合物熊果酸(UA),是一种常见的天然产物,主要以游离体及糖苷的形式存在于多种植物中。熊果酸具有良好的抗肿瘤药理活性,具有多重作用机制,不仅可以抑制肿瘤的发生、生长,还可诱导肿瘤细胞分化、凋亡。本文在课题组前期工作基础上,以UA为先导化合物,通过计算机辅助药物分子设计构建络氨酸蛋白激酶的小分子抑制剂--设计了18个熊果酸衍生物,并通过化学合成最终得到15个新的化合物。在4-二甲氨基吡啶催化下对C-3位羟基进行0-酰化,合成酰氧基化合物;然后通过先成环内酯再开环的方法,将C-12位氧化成羰基;将C-28位羧基与草酰氯反应成酰氯,进一步与苯胺、间氯苯胺、间氟苯胺、吗啡啉以及苄胺等不同种胺类反应成酰胺。最终得到15个新化合物(I)。反应过程采用薄层层析法检测,经柱层析硅胶柱纯化粗品,洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(V/V)。新化合物的结构已通过质谱和核磁共振氢谱谱图解析得到确证。本文采用四甲基偶氮唑盐法(MTT比色法)测定化合物的细胞毒活性,选用肿瘤细胞为人胃癌细胞(SGC7901)和人肝癌细胞株(HepG2),以紫杉醇(Paclitaxel)和阿霉素(Adriamycin)为阳性对照物。结果表明:化合物I、I对SGC7901和HepG2两种细胞均表现出很好的抑制作用,化合物I对SGC7901和HepG2细胞抑制率分别是47.61%和50.58%,其IC50值分别为10.32和8.79μmol/L;I对SGC7901和HepG2细胞抑制率分别是49.68%和45.76%,其IC50值分别为13.87和12.23μmol/L,其活性与已上市药物紫杉醇活性相当。本文对后续开展熊果酸以及五环三萜类化合物的结修饰构改造研究有一定参考价值。

关键词：熊果酸衍生物计算机辅助药物设计抗肿瘤活性

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熊果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性的研究

药学研究 2016年第9期35卷 514-516页

作者：孟艳秋李思竹沈阳化工大学制药工程教研室辽宁沈阳110142

目的通过研究五环三萜类新型化合物对癌细胞的抑制力,从而发现新型抗癌药物。方法以天然产物熊果酸(UA)为先导化合物,对C-2位氢、C-3位羟基和C-28位羧基以及A环进行结构改造,设计并合成了8个新的熊果酸衍生物。结果采用MTT法对目标化合... 详细信息

目的通过研究五环三萜类新型化合物对癌细胞的抑制力,从而发现新型抗癌药物。方法以天然产物熊果酸(UA)为先导化合物,对C-2位氢、C-3位羟基和C-28位羧基以及A环进行结构改造,设计并合成了8个新的熊果酸衍生物。结果采用MTT法对目标化合物进行初步的体外抗肿瘤活性研究。该类化合物对He La、Hep G2和BGC-823细胞增殖具有一定程度的抑制作用,其中化合物I3对He La、Hep G2和BGC-823细胞表现出很强的抑制活性。结论该化合物对于上述细胞的抑制作用明显高于已上市药物吉非替尼,值得进一步研究。

关键词：熊果酸衍生物抗肿瘤活性抑制剂

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熊果酸衍生物的合成

当代化工 2008年第3期37卷 238-240页

作者：艾宏儒孟艳秋赵娟沈阳化工学院辽宁沈阳110142

设计合成了熊果酸衍生物。对熊果酸的3-位、28-位进行结构修饰,通过一系列的酰化反应制备其衍生物,并通过红外、核磁对其结构进行鉴定。制备了8个熊果酸衍生物,其中4个化合物为新化合物。这些化合物结构正确,其中合成的熊果酸钠盐比熊... 详细信息

设计合成了熊果酸衍生物。对熊果酸的3-位、28-位进行结构修饰,通过一系列的酰化反应制备其衍生物,并通过红外、核磁对其结构进行鉴定。制备了8个熊果酸衍生物,其中4个化合物为新化合物。这些化合物结构正确,其中合成的熊果酸钠盐比熊果酸具有更好的水溶性,从而改善了制剂质量。

关键词：熊果酸衍生物酰化反应合成