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基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子信号通路的雷公藤煨制增效机制研究

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中草药 2023年第12期54卷 3851-3864页

作者：陈殊石宣宜顾子娴陈家毅蒋红霞张亮孙群刘建群江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室江西南昌330004

目的观察雷公藤Tripterygium wilfordii煨制前后对胶原诱导型关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)模型大鼠的影响,并基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)炎症信号通路共同探索雷公藤煨制的增效机制。方法采用大鼠尾根部皮内注射牛Ⅱ型胶原乳剂复制CIA大鼠模型,分别给予醋酸地塞米松、雷公藤生品总提取物、雷公藤煨制品总提取物治疗20 d。通过大鼠足肿胀度、关节炎评分、血清中白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平、滑膜病理组织切片评估药效;采用代谢组学技术对各组间的代谢差异进行表征;检测滑膜中琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)活力以及琥珀酸和富马酸的含量;采用免疫组化法检测滑膜组织VEGFA、血小板-内皮细胞黏附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule-1,CD31)表达。结果与模型组比较,雷公藤生品总提取物组和煨制品总提取物组大鼠足肿胀度和关节炎评分显著降低(P煨制品总提取物组SDH活力无明显改变,其余各项指标明显更向对照组接近(P煨制总提取物治疗后,6个差异代谢物较模型组明显回调(P煨制可显著提高雷公藤对CIA模型大鼠的治疗效果,其增效作用机制可能与调控缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成,色氨酸代谢,能量代谢,花生四烯酸代谢途径有关。雷公藤可通过调节琥珀酸/VEGF信号通路改善类风湿关节炎,煨制可增强雷公藤对该信号通路的调控从而发挥增效作用。

关键词：雷公藤煨制类风湿关节炎代谢组学琥珀酸/血管内皮生长因子炎症信号通路 1-羟基-2 5 8-三甲基-9-芴酮1-1-羟基-2 5 8-三甲基-9-芴酮雷公藤甲素 tripfordine A 雷公藤内酯酮雷公藤红素雷公藤晋碱雷公藤定碱雷公藤次碱

煨制雷公藤化学成分及钯催化C-H氧化偶联合成苄基芴酮研究

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煨制雷公藤化学成分及钯催化C-H氧化偶联合成苄基芴酮研究

作者：孙群江西中医药大学

学位级别：硕士

雷公藤作为治疗风湿痹症之要药,具有免疫抑制、抗炎、抗癌、杀虫、神经保护、镇痛、抗HIV等多种药理活性。本课题组前期研究发现雷公藤经过烘箱200℃煨制后具有显著的减毒增效作用,其毒效成分雷公藤红素发生热分解反应,转化为低毒抗炎... 详细信息

雷公藤作为治疗风湿痹症之要药,具有免疫抑制、抗炎、抗癌、杀虫、神经保护、镇痛、抗HIV等多种药理活性。本课题组前期研究发现雷公藤经过烘箱200℃煨制后具有显著的减毒增效作用,其毒效成分雷公藤红素发生热分解反应,转化为低毒抗炎活性成分1-羟基-2,5,8-三羟基-9-芴酮。1-羟基-2,5,8-三羟基-9-芴酮在雷公藤药材中含量极少,为解决该活性成分的来源问题,我们开发了钯催化C-H氧化偶联一锅法合成该芴酮类活性成分的新方法。在研究钯催化C-H氧化偶联合成芴酮的过程中,我们还首次发现了一种新型的非螯合辅助Pd催化的spC-H/spC-H分子间氧化偶联的5-苄基芴酮的合成方法。为阐明煨制雷公藤减毒增效物质基础,丰富钯催化C-H氧化偶联反应,本文开展了以下两部分研究,一是煨制雷公藤化学成分研究,二是非螯合辅助钯催化C-H氧化偶联合成5-苄基芴酮研究。一、煨制雷公藤化学成分研究通过不同种分离手段,如ODS反向柱层析、硅胶柱层析、制备HPLC和Sephadex LH-20等对于煨制雷公藤根醇提物进行成分分离纯化,经由理化性质和NMR等波谱数据来鉴定化合物具体结构。从中分离化合物25个,已鉴定了14个。二、非螯合辅助钯催化C-H氧化偶联合成5-苄基芴酮研究首次报道了一种新型无需螯合剂辅助引导的spC-H/spC-H分子间氧化偶联反应。经以醋酸钯为催化剂,过硫酸钠为氧化剂,以1-羟基-2,5,8-三甲基-9-芴酮和甲苯、对二甲苯、1,3,5-三甲苯三种苯类化合物分别经钯催化spC-H/spC-H氧化偶联一锅法合成为4种苄基芴酮类化合物并经NMR和MS表征了结构。通过单因素实验进一步对于该合成方法的氧化剂、催化剂、反应时间、反应温度、底物比、是否需要螯合剂进行了条件优化。优化条件为80℃、反应时间1h、底物摩尔比1:4,收率73%。

关键词：雷公藤煨制化学成分 sp3C–H/sp2C–H氧化偶联苄基芴酮

基于代谢组学与琥珀酸/VEGF信号通路的煨制雷公藤减毒增效机制研究

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基于代谢组学与琥珀酸/VEGF信号通路的煨制雷公藤减毒增效机制研究

作者：陈殊江西中医药大学

学位级别：硕士

目的:本课题组前期研究发现,煨制可降低雷公藤的毒性并增强对佐剂性关节炎的疗效,但其减毒增效机制尚不清楚。本文基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路探讨煨制对雷公藤“除剧毒、强疗效”的作用机制。该研究提高了雷... 详细信息

目的:本课题组前期研究发现,煨制可降低雷公藤的毒性并增强对佐剂性关节炎的疗效,但其减毒增效机制尚不清楚。本文基于代谢组学与琥珀酸/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路探讨煨制对雷公藤“除剧毒、强疗效”的作用机制。该研究提高了雷公藤临床应用有效性和安全性,为有毒中药炮制机理研究提供了示范,为毒性药物的毒性机制、类风湿关节炎(RA)的发病机制提供了新的见解。方法:(1)生品总提物、煨制品总提物、生品总生物碱、煨制品总生物碱、雷公藤红素、煨制雷公藤红素及1-羟基-2,5,8-三甲基-9-芴酮连续给药3 d,通过比较各组大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)的水平以及肝、肾组织病理变化来评估大鼠肝脏和肾脏损伤的程度。采用尿液代谢组学技术分析雷公藤及其煨制品引起的代谢变化以阐释体内代谢途径的改变对毒性的影响。(2)采用胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠模型,醋酸地塞米松、生品总提物、煨制品总提物、生品总生物碱、煨制品总生物碱、雷公藤红素、煨制雷公藤红素及1-羟基-2,5,8-三甲基-9-芴酮连续治疗20 d,观察雷公藤煨制前后对CIA模型大鼠足肿胀度、关节炎评分、血清中白介素-1β(IL-1β)水平及滑膜组织病理切片的影响;采用尿液代谢组学技术对各组间的代谢差异进行表征,初步探讨煨制增效的作用机制。(3)采用CIA大鼠模型,醋酸地塞米松、生品总提物、煨制品总提物、生品非生物碱部位、煨制品非生物碱部位、雷公藤甲素和雷公藤内酯酮连续治疗20 d。通过血清中IL-1β水平和滑膜组织病理改变来评估药物疗效。通过检测滑膜中琥珀酸脱氢酶(SDH)活力以及琥珀酸和富马酸的含量来分析琥珀酸蓄积的来源和药物直接作用的靶点。采用免疫组化法检测VEGFA、血小板-内皮细胞粘附分子(CD31)表达,进一步探讨煨制增效的作用机制。结果:(1)煨制雷公藤煨制品可显著降低大鼠血清中ALT、AST、Cr、BUN水平,改善肝、肾组织病理变化。从生品总提物组中筛选出16个毒性生物标志物,其中14个与煨制减毒相关;从生品总生物碱组中筛选出12个毒性生物标志物,其中10个与煨制减毒相关;从雷公藤红素组中发现了8个毒性生物标志物,其中7个与煨制减毒相关。这些毒性和减毒生物标志物均涉及了鞘磷脂代谢、牛磺酸和次牛磺酸代谢、色氨酸代谢、甘油磷脂代谢、脂肪酸生物合成、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化以及类固醇激素生物合成。(2)雷公藤生品总提物、煨制品总提物、生品总生物碱及煨制品总生物碱均可显著降低CIA大鼠足肿胀程度、关节炎评分、IL-1β水平,并且生品总提物、煨制品总提物和生品总生物碱明显改善了CIA大鼠的关节滑膜增生和炎性细胞浸润。雷公藤红素、煨制雷公藤红素与1-羟基-2,5,8-三甲基-9-芴酮可显著降低CIA大鼠足肿胀程度、关节炎评分,但血清中IL-1β水平及滑膜病理变化与模型组比较无显著差异。煨制品总提物抗RA作用显著优于生品,生品总生物碱抗RA作用显著优于其煨制品,雷公藤红素、煨制雷公藤红素以及1-羟基-2,5,8-三甲基-9-芴酮抗RA作用无显著差异。从模型组中鉴定出15个与RA相关的生物标志物,其中6个为与煨制增效相关的生物标志物,涉及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、色氨酸代谢、能量代谢、花生四烯酸代谢等途径。(3)雷公藤生品总提物、煨制品总提物、生品非生物碱部位、煨制品非生物碱部位、雷公藤甲素及雷公藤内酯酮均可降低CIA大鼠足肿胀程度、关节炎评分、血清IL-1β水平,抑制滑膜中琥珀酸的堆积;生品总提物、煨制品总提物、生品非生物碱部位、煨制品非生物碱部位、雷公藤甲素还可抑制滑膜中CD31、VEGFA的表达。煨制品总提物、煨制品非生物碱部位抗RA效果显著优于其生品,抑制琥珀酸堆积和CD31、VEGFA的表达作用较生品组也明显增强。模型大鼠SDH活力较正常大鼠显著降低,富马酸含量显著升高;各药物治疗后SDH活力和富马酸含量与模型大鼠无显著差异。结论:(1)煨制可降低雷公藤所致肝、肾毒性,总生物碱和雷公藤红素的含量变化是煨制减毒的物质基础。煨制可调节鞘磷脂代谢、牛磺酸和次牛磺酸代谢、色氨酸代谢、甘油磷脂代谢、脂肪酸生物合成、戊糖和葡萄糖醛酸相互转化以及类固醇激素生物合成途径的紊乱,从而发挥减毒作用。(2)煨制可显著提高雷公藤对CIA模型大鼠的治疗效果,并通过调控缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成、色氨酸代谢、能量代谢、花生四烯酸代谢途径发挥增效作用。(3)雷公藤可调节琥珀酸/VEGF信号通路改善RA,煨制通过增强雷公藤对该信号通路的调控从而发挥增效作用。

关键词：雷公藤煨制类风湿关节炎减毒增效代谢组学琥珀酸/VEGF炎症信号通路作用机制

基于UPLC-Q-TOF MS研究煨制对雷公藤化学成分的影响

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质谱学报 2018年第5期39卷 573-582页

作者：刘建群罗素花张锐舒积成杨瑞昆闫君江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室江西南昌330004

雷公藤具有清热解毒、祛风通络、消肿止痛等功效,但其严重的毒副作用限制了临床应用。研究发现,雷公藤经200℃煨制后有显著的减毒增效作用。为阐明雷公藤煨制减毒增效的物质基础,提高雷公藤临床应用的安全性与有效性,本研究采用UPLC-Q-T... 详细信息

雷公藤具有清热解毒、祛风通络、消肿止痛等功效,但其严重的毒副作用限制了临床应用。研究发现,雷公藤经200℃煨制后有显著的减毒增效作用。为阐明雷公藤煨制减毒增效的物质基础,提高雷公藤临床应用的安全性与有效性,本研究采用UPLC-Q-TOF MS结合主成分分析(PCA)法和正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)法对雷公藤煨制后的化学成分变化进行统计,根据一级和二级质谱信息,结合数据库、文献以及对照品对照进行差异成分鉴定。结果表明,煨制后雷公藤中共有81种成分的含量变化显著,主要为生物碱,占69%。鉴定了其中35种成分,有26种成分含量降低,7种成分含量升高,新产生2种成分。煨制后,生物碱和雷公藤红素的含量变化显著,这两类成分均为雷公藤抗炎有效成分,且毒性较大。因此,生物碱和雷公藤红素的含量变化可能是雷公藤煨制减毒增效的物质基础。该研究可为研发新的抗类风湿性关节炎的先导化合物提供参考。

关键词：雷公藤煨制化学成分液质联用主成分分析

川木香煨制前后主要药效成分在人工胃、肠液及大鼠离体胃肠共孵液中的稳定性研究

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中国中药杂志 2012年第6期37卷 785-789页

作者：毛茜傅超美胡慧玲王战国何瑶包希福成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地四川成都611137 四川大学生命科学学院四川成都610064 四川省茂县羌医药研究所四川茂县623200

目的:考察川木香煨制前后木香烃内酯(costunolide,COS)和去氢木香内酯(dehydrocostus lactone,DEH)在人工胃、肠液中的稳定性,及其在大鼠离体胃、小肠、结肠共孵液中的吸附、摄取或降解特征。方法:采用高效液相色谱法测定川木香煨制前后... 详细信息

目的:考察川木香煨制前后木香烃内酯(costunolide,COS)和去氢木香内酯(dehydrocostus lactone,DEH)在人工胃、肠液中的稳定性,及其在大鼠离体胃、小肠、结肠共孵液中的吸附、摄取或降解特征。方法:采用高效液相色谱法测定川木香煨制前后COS和DEH在人工胃、肠液及大鼠离体胃肠共孵液中的质量浓度,以大鼠离体胃、小肠、结肠与药物共孵的方法考察其物理吸附、摄取或降解参数。结果:川木香煨制前后COS在人工胃液稳定性较差,平均降解常数分别为0.758 0,0.531 1,煨制后稳定性有所提高,具统计学意义(P煨制前后COS和DEH在大鼠离体胃、小肠和结肠中的吸附、摄取或降解量(2 h)均较大,其中煨制前后COS和DEH在不同部位均有不同程度的差异。结论:川木香煨制前后COS在人工胃液中均不稳定,煨制后稳定性有所提高;大鼠离体胃、小肠、结肠对川木香煨制前后的COS和DEH均有明显的吸附、摄取或降解,并在不同部位有差异;为川木香煨制前后药效成分的吸收机制研究提供了参考。

关键词：川木香煨制木香烃内酯去氢木香内酯高效液相色谱法稳定性

川木香煨制前后药效成分在大鼠胃、小肠、结肠中吸收差异研究

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中草药 2013年第20期44卷 2872-2877页

作者：高飞傅超美胡慧玲王战国彭伟卢君蓉盛菲亚毛茜成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地四川成都611137 四川大学生命科学院四川成都610041

目的比较川木香煨制前后主要药效成分木香烃内酯和去氢木香内酯在大鼠胃、小肠、结肠的吸收差异。方法建立大鼠原位胃、小肠、结肠吸收灌注模型,HPLC-UV法测定给药后各灌注液中木香烃内酯、去氢木香内酯和酚红的量,获取川木香煨制前后... 详细信息

目的比较川木香煨制前后主要药效成分木香烃内酯和去氢木香内酯在大鼠胃、小肠、结肠的吸收差异。方法建立大鼠原位胃、小肠、结肠吸收灌注模型,HPLC-UV法测定给药后各灌注液中木香烃内酯、去氢木香内酯和酚红的量,获取川木香煨制前后主要药效成分在胃、小肠、结肠中吸收动力学参数。结果川木香生品中木香烃内酯和去氢木香内酯在大鼠胃和小肠中的每小时吸收百分率较煨制品高(P煨制品中木香烃内酯和去氢木香内酯在结肠中的每小时吸收百分率较生品高(P煨制品中药效成分在结肠中吸收速度高于生品。

关键词：川木香煨制胃肠吸收木香烃内酯去氢木香内酯

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中药煨制技术规范化研究进程与展望

中国药品标准 2023年第3期24卷 240-250页

作者：李林戴慧莲黄玮朱月琴刘产明季德苏联麟陆兔林南京中医药大学药学院南京210023 国家中药炮制技术传承基地南京210023 常州市中医医院江苏常州213004

作为中药炮制的重要技术之一,煨制法具有悠久的历史,而在转变药性,降低毒副作用方面极具特色。现今为了将煨制技术更好地推广使用,在规范化研究中已取得了一些成绩,但仍有很大的发展空间。本文从煨制工艺、煨后饮片质量等方面对煨制技... 详细信息

作为中药炮制的重要技术之一,煨制法具有悠久的历史,而在转变药性,降低毒副作用方面极具特色。现今为了将煨制技术更好地推广使用,在规范化研究中已取得了一些成绩,但仍有很大的发展空间。本文从煨制工艺、煨后饮片质量等方面对煨制技术的规范化研究成果与不足进行总结与展望。

关键词：中药煨制规范化炮制综述

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大黄煨制前后对正常大鼠胃肠功能的影响

中国实验方剂学杂志 2019年第12期25卷 140-144页

作者：张志李听弦徐柳谢婧孔德暄王光忠湖北中医药大学药学院武汉430065

目的:探讨大黄对正常大鼠胃肠功能的影响及其作用机制,并比较其煨制前后作用差异。方法:将健康SD大鼠随机分为空白组、生大黄高、中、低剂量组(1.5,3.0,6.0 g·kg^(-1)·d^(-1))以及煨大黄高、中、低剂量组(给药剂量同生品)共7组,每组8... 详细信息

目的:探讨大黄对正常大鼠胃肠功能的影响及其作用机制,并比较其煨制前后作用差异。方法:将健康SD大鼠随机分为空白组、生大黄高、中、低剂量组(1.5,3.0,6.0 g·kg^(-1)·d^(-1))以及煨大黄高、中、低剂量组(给药剂量同生品)共7组,每组8只,连续灌胃给药10 d,通过大鼠的体质量、进食量、胃内容物残留率、小肠推进率、胃系数以及胃组织形态观察评价大黄对胃肠功能的影响;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠血浆胃动素(MTL),血清胃泌素(GAS),肿瘤坏死因子(TNF)-α,白细胞介素-10(IL-10)的含量,探究大黄对胃肠功能产生影响的作用机制,比较大黄煨制前后对正常大鼠胃肠功能的影响。结果:各给药组不同程度的减缓了大鼠体质量增长,抑制胃排空、小肠推进,引发炎症反应,增加胃黏膜损伤。与空白组相比,除煨大黄低、中剂量组外,其他各组大鼠胃内残留率、胃系数和TNF-α含量显著升高(P煨大黄低剂量组外,其他各组大鼠体质量,小肠推进率,GAS和MTL含量显著降低(P煨大黄各剂量组大鼠体质量,小肠推进率,GAS,IL-10,MTL含量均有不同程度的升高;胃系数、胃内容物残留率和TNF-α含量均有不同程度的降低。结论:大黄导致胃肠功能紊乱的原因可能与其抑制胃肠激素和促进炎症细胞因子的表达有关;大黄煨制后,大黄"苦寒败胃"的作用减弱,为大黄的临床合理用药提供了实验依据。

关键词：大黄煨制胃肠运动胃肠激素炎症因子酶联免疫吸附测定法

不同煨制方法的肉豆蔻中挥发油、去氢二异丁香酚和肉豆蔻醚的比较

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新疆中医药 2023年第6期41卷 51-53页

作者：孟艳赵敏敏刘飞新疆医科大学附属中医医院新疆中药炮制研究重点实验室新疆乌鲁木齐830000 新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830054

目的比较煨制后的不同炮制品肉豆蔻中成分的含量变化。方法选用不同辅料对浸泡后的肉豆蔻进行煨制,比较煨制后的不同炮制品肉豆蔻的挥发油、去氢二异丁香酚和肉豆蔻醚的含量,优化煨制工艺。结果去氢二异丁香酚浓度在1~23.6μg/mL范... 详细信息

目的比较煨制后的不同炮制品肉豆蔻中成分的含量变化。方法选用不同辅料对浸泡后的肉豆蔻进行煨制,比较煨制后的不同炮制品肉豆蔻的挥发油、去氢二异丁香酚和肉豆蔻醚的含量,优化煨制工艺。结果去氢二异丁香酚浓度在1~23.6μg/mL范围内、肉豆蔻醚浓度在0.01~0.2mg/mL范围内,与峰面积线性关系良好。平均加样回收率分别为98.36%、97.12%,RSD值分别为1.66%、1.91%。结论选用不同辅料对浸泡后的肉豆蔻进行煨制,比较煨制后的不同炮制品并对肉豆蔻的煨制新工艺进行优化。

关键词：肉豆蔻去氢二异丁香酚肉豆蔻醚煨制