检索结果-南通市图书馆

作者：林芸重庆大学

学位级别：硕士

烷基磷酸胆碱是一类由2-溶血磷脂酰胆碱发展而来的人工合成磷脂类药物,具有抗肿瘤、抗寄生虫、抗菌和免疫调节等多种药理作用。与大多数传统化疗药物不同的是,该类化合物不以核酸为靶点,而是靶向细胞膜干扰脂质代谢以及一些重要的信号... 详细信息

烷基磷酸胆碱是一类由2-溶血磷脂酰胆碱发展而来的人工合成磷脂类药物,具有抗肿瘤、抗寄生虫、抗菌和免疫调节等多种药理作用。与大多数传统化疗药物不同的是,该类化合物不以核酸为靶点,而是靶向细胞膜干扰脂质代谢以及一些重要的信号通路如PI3K/AKT通路、MAPK/ERK通路等。小分子荧光探针由于其体积小、特异性强和灵敏度高被广泛用于生物样品分析、环境条件监测、疾病诊断、药物示踪等领域。其中,有机荧光染料具有化学稳定性好、摩尔吸收系数大和荧光量子产率高的优点,经过合理设计可以得到能特异性检测分析物或靶向生物体病灶部位进行高效生物成像的荧光探针。诊疗一体化试剂集生物活性与成像能力于一体,在疾病的早期诊断和靶向治疗方面具有广阔的应用前景。肿瘤的诊疗一体化试剂不仅可以帮助医生获得肿瘤的位置、分布和尺寸等诊断信息,还能对肿瘤进行原位治疗并监测药物在体内的分布和聚集。此外,一些小分子诊疗剂也可作为研究和揭示药物主要靶点和作用机制的重要工具。本论文基于烷基磷酸胆碱的抗肿瘤活性和有机荧光染料的荧光成像性质,设计并合成了一系列荧光烷基磷酸胆碱类似物,包括以BODIPY为荧光基团、醚键为连接基团的荧光烷基磷酸胆碱类似物I和以香豆素为荧光基团、酯键或酰胺键为连接基团的荧光烷基磷酸胆碱类似物II。随后,我们考察了所合成的荧光烷基磷酸胆碱类似物的荧光性质如最大吸收波长、最大发射波长、荧光量子产率,并研究了肿瘤细胞对BODIPY-烷基磷酸胆碱类似物Ie和香豆素-烷基磷酸胆碱类似物II-2e的摄取,结果表明这两类化合物均具有良好的荧光性质,能够快速进入肿瘤细胞进行成像,细胞内荧光强度随共孵育时长的变化说明肿瘤细胞可以呈时间依赖性地摄取化合物。此外,我们发现共孵育24 h后,化合物II-2e主要聚集于细胞核,这暗示化合物II-2e的作用靶点可能是位于细胞核内,为后续的抗肿瘤机制研究提供了方向。接下来,我们测试了所合成化合物荧光烷基磷酸胆碱类似物I、荧光烷基磷酸胆碱类似物II对多种肿瘤细胞的增殖抑制活性。结果显示先导化合物II-2e具有与母体药物相当或略优的抗肿瘤细胞增殖活性,且化合物的抗肿瘤活性受到缀合物结构中疏水烷基链长度和中间连接键的影响。在抗肿瘤机制研究中,细胞凋亡流式实验结果表明II-2e可以呈剂量依赖地诱导细胞凋亡,蛋白免疫印迹实验则表明化合物II-2e可以上调抑癌基因p53的表达,下调热休克蛋白HSP27及其客户蛋白Akt的表达。综上,本论文设计并合成了一系列新型的荧光烷基磷酸胆碱类似物,这些化合物在具有抗肿瘤细胞增殖活性的同时还能在肿瘤细胞中成像从而跟踪细胞对药物的摄取。其中,类似物II作为首类以香豆素为荧光基团的烷基磷酸胆碱类类似物,拓展了烷基磷酸胆碱类荧光探针的分子多样性。这类化合物因而有望发展成为靶向肿瘤的新一代诊疗试剂。

关键词：烷基磷酸胆碱荧光探针诊疗试剂抗肿瘤活性

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十六烷基磷酸胆碱诱导KB细胞产生耐药及耐药株的特性

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癌症 1999年第3期18卷 266-269页

作者：付东史兆兴王玉芝军事医学科学院放射医学研究所

目的：为了深入了解十六烷基磷酸胆碱（ＨｅＰＣ）在长期应用中是否产生耐药，通过长期诱导使ＫＢ细胞对ＨｅＰＣ产生耐药，研究耐药株ＫＢｒ的耐药特性，为其应用提供依据。方法：耐药株的建立采用低浓度ＨｅＰＣ缓慢诱导，逐步增加浓... 详细信息

目的：为了深入了解十六烷基磷酸胆碱（ＨｅＰＣ）在长期应用中是否产生耐药，通过长期诱导使ＫＢ细胞对ＨｅＰＣ产生耐药，研究耐药株ＫＢｒ的耐药特性，为其应用提供依据。方法：耐药株的建立采用低浓度ＨｅＰＣ缓慢诱导，逐步增加浓度，直至ＫＢ细胞产生明显耐药；应用ＭＴＴ法比较ＫＢ细胞与ＫＢｒ细胞对不同化疗药物的ＩＣ５０值；用ＲＴＰＣＲ检测ｍｄｒｌ，ＭＲＰ和ＧＳＴｐｉ的ｍＲＮＡ；用免疫细胞化学方法检测Ｐ糖蛋白（Ｐｇｐ）表达。结果：ＫＢ细胞经过ＨｅＰＣ７０周的长期诱导，产生耐药性，耐药倍数为３２倍。ＫＢｒ对长春新碱和秋水仙素有显著的交叉耐药，而对柔红霉素、５氟尿嘧啶、氮芥、卡氮芥、放线菌素Ｄ以及足叶乙甙（ＶＰ１６）无明显的交叉耐药性。ＫＢｒ细胞具ｍｄｒｌ基因和Ｐｇｐ蛋白的阳性表达，ＭＲＰ和ＧＳＴｐｉ基因为阴性表达。结论：通过长期诱导ＫＢ细胞产生对ＨｅＰＣ的耐药，耐药株对长春新碱和秋水仙素有交叉耐药，ｍｄｒｌ基因和Ｐｇｐ高表达可能与耐药有关。

关键词：烷基磷酸胆碱 KB细胞耐药性抗癌药 HePC

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Miltefosine的类似物及光敏探针的合成和表征

Miltefosine的类似物及光敏探针的合成和表征

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作者：黄飞武汉大学

学位级别：硕士

Miltefosine（HePC,十六烷基磷酸胆碱）是烷基溶血磷脂类似物的一种,是人工合成的小分子抗癌药物,目前应用于临床治疗皮肤癌、乳癌等,并被制成口服药剂。近年来,miltefosine治疗利什曼病的良好疗效也越来越引起人们的注视。在印度它已... 详细信息

Miltefosine（HePC,十六烷基磷酸胆碱）是烷基溶血磷脂类似物的一种,是人工合成的小分子抗癌药物,目前应用于临床治疗皮肤癌、乳癌等,并被制成口服药剂。近年来,miltefosine治疗利什曼病的良好疗效也越来越引起人们的注视。在印度它已经被注册用于口服治疗内脏利什曼病,治愈率达97%。 Miltefosine取得了很好的临床成功,但是,它的胃肠毒性和溶血副作用却限制了它的运用。因此,发展出更新、更安全的药物显得相当重要。基于这一点,我们设计和合成了一系列miltefosine的类似物,以希望得到新一代的抗癌药物。长链醇作为烷基磷酸胆碱的主要组成部分,其结构的变化也直接影响了miltefosine的物理和化学性质。在合成长链羧酸类似物的基础上,我们合成了一系列含醚键的长链醇。进而,我们合成了12—丙氧基十二烷基磷酸胆碱和12—乙氧基十二烷基磷酸胆碱,在结构上模拟了十六烷基磷酸胆碱。由于醚键的引入,增强了miltefosine长链端的亲水性,使得它更容易透过细胞膜,进而降低miltefosine发挥药效所需的最小浓度,有可能减小其毒副作用。 Miltefosine类似物结构与生物活性相关性的研究显示,磷脂结构并不是必须的。因此,我们大胆地舍弃了磷酸基团,代之以结构更稳定的碳酸基团,合成出一系列烷基碳酸酯胆碱。我们认为这些烷基碳酸酯胆碱类似物不会被一些生物体内的磷脂代谢酶水解,且更容易在细胞膜上富集。尽管Miltefosine临床治疗肿瘤和利什曼病取得了很好的效果,但其作用机理尚不清楚。已经提出的抗癌机理包括:调节细胞膜的透过性和细胞膜磷脂的组分;调节磷脂的代谢;改变生殖信号的传导途径;诱导细胞凋亡等。因此,得到其确切的作用靶标是澄清其机理的出发点。光亲合标记是研究药物和靶标相互作用的有效方法,目前已被生物化学和分子生物学广泛用于研究生物体系的空间邻近组分,它为分子空间邻近结构提供了最直接的证据。我们设计和合成了miltefosine的光标记类似物,希望通过光亲合

关键词： miltefosine 光亲合标记光亲合标记探针四氟苯基叠氮烷基磷酸胆碱

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