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作者：李龙霞山东大学

学位级别：硕士

研究目的二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)作为一种应用广泛的有机溶剂,在其产量不断增加的同时,其职业中毒事件也不断发生。急性和慢性DMF暴露均可导致严重的肝损伤。尽管DMF肝毒性的分子机制目前尚未完全研究清楚,但炎症和氧... 详细信息

研究目的二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)作为一种应用广泛的有机溶剂,在其产量不断增加的同时,其职业中毒事件也不断发生。急性和慢性DMF暴露均可导致严重的肝损伤。尽管DMF肝毒性的分子机制目前尚未完全研究清楚,但炎症和氧化应激在DMF肝毒性中发挥着重要作用。大蒜是一种富含多种有机硫化物的药食两用的物质,其中烯丙基甲基二硫醚(allyl methyl disulfide,AMDS)、烯丙基硫醚(diallyl sulfide,DAS)和二烯丙基二硫醚(diallyl disulfide,DADS)是大蒜中的三种主要活性成分。已有研究证明AMDS、DAS和DADS能缓解多种外源化学物引起的肝损伤。本研究拟探讨大蒜中的有机硫化物AMDS、DAS和DADS对DMF肝毒性的拮抗作用,并从炎症和氧化应激两个方面进行分子机制的探讨,为职业性DMF中毒防治探索新的药物。研究方法1.80只SPF级雄性ICR小鼠,适应性喂养7天后随机分为8个组,分别为对照组、DMF组和6个有机硫化物干预组,每组10只。干预组小鼠分别按体重经口给予不同剂量的有机硫化物(AMDS(25 mg/kg bw)、AMDS(50 mg/kg bw)、DAS(50 mg/kg bw)、DAS(100 mg/kg bw)、DADS(25 mg/kg bw)、DADS(50 mg/kg bw)),每日一次,连续5天;对照组和DMF组小鼠灌胃给予相同体积的玉米油。在第4天给药后,有机硫化物干预组小鼠和DMF组均灌胃给予3 g/kg bw的DMF,对照组小鼠给予等体积的生理盐水。48 h后,眼球取血处死小鼠,取肝脏组织称重,并对各组进行肝脏系数计算、血清转氨酶活性测定和肝脏病理HE染色。根据上述检测结果选择其中一种效果最好的有机硫化物进行分子机制探讨。采用生化试剂盒测定小鼠血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspertate aminotransferase,AST)活性;采用 Elisa法测定血清炎性因子水平;采用RT-qPCR技术测定相关基因水平;采用Western blotting法、免疫荧光、免疫组化等方法测定相关蛋白表达等。2.构建J774A.1巨噬细胞和AML12肝细胞共培养模型。将细胞分为6组:对照组、DMF 组(100mM)、AMDS 对照组(100 μM)、DMF+AMDS 低剂量干预组(25 μM)、DMF+AMDS中剂量干预组(50 μM)与、DMF+AMDS高剂量干预组(100μM)。采用生化试剂盒测定细胞培养基中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和ALT的活性;采用Elisa法测定细胞培养基中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平;采用Western blotting法测定NF-κB、NRF2-KEAP1信号通路相关蛋白表达情况。研究结果1.大蒜中的三种有机硫化物AMDS、DAS、DADS可以降低存活小鼠的肝脏重量及肝脏系数的增加,改善肝脏局灶性坏死和炎性细胞浸润,抑制血清ALT和AST活性的升高;其中,AMDS能够降低DMF诱导的小鼠死亡率。***干预能够显著抑制DMF诱导的小鼠血清白介素1β(interleukin 1,IL-1β)、白介素6(interleukin 6,IL-6)和TNF-α水平的升高、中性粒细胞的浸润、巨噬细胞的聚集和M1型极化,并抑制NF-κB、NLRP3信号通路关键蛋白p-p65、NLRP3、IL-1β等以及细胞焦亡标志性蛋白GSDMD表达的增加。***干预能够显著抑制DMF诱导的小鼠肝脏谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量的降低、丙二醛(malondialdehy de,MD A)水平的增加、4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal,4-HNE)蛋白加合物的增加、细胞色素P4502E1(cytochrome p450 2E1,CYP2E1)蛋白表达的降低以及肝脏NRF2信号通路相关蛋白表达的升高。***干预能够抑制DMF诱导的共培养的J774A.1巨噬细胞/AML 12肝细胞(9:17比例)细胞培养基TNF-α水平和ALT、LDH活性的增加,以及细胞中NF-κB信号通路关键蛋白分子如p-IκBα和p-p65蛋白水平的增加。研究结论***能够明显改善DMF诱导的急性肝损伤。***能够显著减轻DMF诱导的小鼠肝脏炎症和氧化应激,其作用可能与抑制巨噬细胞M1型极化和NF-κB/NLRP3通路的活化有关。

关键词：二甲基甲酰胺烯丙基甲基二硫醚炎症氧化应激炎性小体

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烯丙基甲基二硫醚对二甲基甲酰胺诱导小鼠急性肝损伤的保护作用研究

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中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：李龙霞刘宏张秀凝谢克勤曾涛山东大学公共卫生学院卫生毒理与营养学系

目的研究烯丙基甲基二硫醚(AMDS)对二甲基甲酰胺(DMF)诱导急性肝损伤的保护作用及可能机制。材料和方法雄性ICR小鼠适应性喂养1周后随机分为4组,即对照组,DMF模型组(3 g/kgbw)、DMF+低剂量AMDS干预组(25mg/kg bw)和DMF+AMDS高剂量干预组... 详细信息

目的研究烯丙基甲基二硫醚(AMDS)对二甲基甲酰胺(DMF)诱导急性肝损伤的保护作用及可能机制。材料和方法雄性ICR小鼠适应性喂养1周后随机分为4组,即对照组,DMF模型组(3 g/kgbw)、DMF+低剂量AMDS干预组(25mg/kg bw)和DMF+AMDS高剂量干预组(50/kgbw),每组10只。AMDS干预组小鼠连续5天灌胃给予相应剂量的AMDS,对照组和DMF模型组给予相同体积的玉米油。第4天,DMF模型组和AMDS干预组小鼠经口灌胃给予3g/kg bw的DMF,对照组给予相同体积的生理盐水。48 h后处死小鼠,眼球取血并分离肝脏称重,制备肝脏石蜡切片进行HE染色,采用生化试剂盒检测小鼠血清转氨酶活性,采用Elisa、免疫组化及免疫荧光染色、Westernblot、qPCR等方法检测小鼠肝脏巨噬细胞数量、巨噬细胞极化marker分子的mRNA水平、以及NLRP3炎性小体通路关键分子的蛋白和mRNA的表达。结果与对照组相比,DMF模型组小鼠死亡2只(死亡率20%),DMF组存活小鼠肝脏出现明显的坏死及炎细胞浸润,肝重和肝脏系数显著增加(P二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4HNE)加合物水平的增加(P<0.01),并显著减轻DMF诱导的小鼠肝脏核转录因子2相关因子(NRF2)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCSc)、NADPH醌氧化还原酶1(NQO1)、血红素氧合酶1(HO1)、超氧化物歧化酶(SOD)等蛋白水平的增加。结论 AMDS可以显著减轻DMF暴露导致的小鼠急性急性肝损伤,其机制可能与抑制肝脏中NLRP3炎性小体的激活和氧化应激有关。

关键词：烯丙基甲基二硫醚二甲基甲酰胺 NLRP3炎性小体氧化应激

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韭花精油主成分对单增李斯特氏菌的抑菌活性和抑菌机理

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轻工学报 2024年第2期39卷 36-42页

作者：吴澄宇李迎秋齐鲁工业大学(山东省科学院)食品科学与工程学院山东济南250353

以韭花精油两种主成分(烯丙基甲基二硫醚和二甲基三硫醚)为研究对象,通过最小抑菌质量浓度(MIC)、最小杀菌质量浓度(MBC)、细菌细胞形态等研究其对单增李斯特氏菌的抑菌活性和抑菌机理。结果表明:两种主成分的MIC均为1.0 mg/mL,MBC均为2... 详细信息

以韭花精油两种主成分(烯丙基甲基二硫醚和二甲基三硫醚)为研究对象,通过最小抑菌质量浓度(MIC)、最小杀菌质量浓度(MBC)、细菌细胞形态等研究其对单增李斯特氏菌的抑菌活性和抑菌机理。结果表明:两种主成分的MIC均为1.0 mg/mL,MBC均为2.0 mg/mL,且当其质量浓度为2.0 mg/mL时均会严重损坏单增李斯特氏菌的细胞形态和细胞膜结构;用质量浓度为4.0 mg/mL的烯丙基甲基二硫醚和二甲基三硫醚分别处理单增李斯特氏菌细胞,其β-半乳糖苷酶和蛋白质泄露量均显著上升,ATP酶活性(0.52 U/mg prot和0.55 U/mg prot)均明显低于对照组(3.05 U/mg prot,P<0.05);经两种主成分处理后,单增李斯特氏菌的DNA质量浓度均明显下降。由此可知,两种主成分主要通过破坏细胞膜结构、抑制ATP酶活性、降低DNA质量浓度等实现对单增李斯特氏菌活性的抑制。

关键词：细叶韭花精油烯丙基甲基二硫醚二甲基三硫醚单增李斯特氏菌抑菌活性

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