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作者：邱红珠福建医科大学

学位级别：硕士

第一部分1例Denys-Drash综合征患儿WT1基因型与表型分析目的分析1例Denys-Drash综合征患儿WT1基因型与表型的相关性。方法研究对象为1例Denys-Drash综合征患儿,临床表现为激素耐药型肾病综合征（steroid resistant nephritic syndrome,S... 详细信息

第一部分1例Denys-Drash综合征患儿WT1基因型与表型分析目的分析1例Denys-Drash综合征患儿WT1基因型与表型的相关性。方法研究对象为1例Denys-Drash综合征患儿,临床表现为激素耐药型肾病综合征（steroid resistant nephritic syndrome,SRNS）和男性假两性畸形、隐睾及尿道下裂。对照人群为50例尿检正常成年人。取所有研究对象外周静脉血3m L,提取基因组DNA,PCR扩增WT1基因的外显子8和9及其周围的部分内含子序列,对PCR产物直接进行DNA序列测定。应用荧光定量PCR检测血清EB病毒DNA（Epstein-Barr virus DNA,EBV-DNA）。对肾组织切片除进行光镜、免疫组化和电镜染色外,还应用原位杂交法检测肾脏组织EB病毒核酸（Epstein-Barr virus-encoded RNA,EBER）。结果在Denys-Drash综合征患儿中检测出1个WT1基因杂合变异—1168C＞T（R390X）,该变异在50例尿检正常的对照人群中未检出,表明它是WT1基因突变。患儿血清EBV-DNA大于1000IU/ml。肾脏病理为I型膜增殖性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis type I,MPGN I）。肾脏组织EBER阴性。结论在1例表型为Denys-Drash综合征、肾脏病理为MPGN I的患儿中检测出WT1基因突变,提示WT1基因突变可以导致MPGN I。第二部分中国南方汉族散发性孤立性激素耐药型肾病综合征男孩WT1基因突变分析目的WT1基因突变可以导致综合征型激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS）,如Denys-Drash综合征（DDS）或Frasier综合征（FS）,此外该基因突变还可导致孤立性激素耐药型肾病综合征（isolated steroid-resistant nephrotic syndrome,ISRNS）。WT1基因突变是女性ISRNS常见的病因之一,其突变检出率约为10.8%。以往研究报道,在男性ISRNS患儿中,WT1基因突变检出率为0,但目前在4例男性ISRNS患儿中检测出WT1基因突变。对于男性ISRNS患儿是否应行WT1基因突变分析并没有明确报道。本次研究旨在用PCR和DNA序列直接测序的方法对35例男性散发性ISRNS患儿WT1基因的10个外显子进行突变分析。方法研究对象为35例中国南方汉族散发性ISRNS男孩,对照人群为50例尿检正常的健康志愿者。取所有研究对象外周静脉血3m L,提取基因组DNA,用PCR和DNA序列直接测序的方法对所有研究对象WT1基因的10个外显子进行突变分析。所有患儿均用染色体核型分析或Y染色体鉴定来确定其男性性别。结果染色体核型分析或Y染色体鉴定证实35例患儿均为46,XY。在患儿31中检测出1个WT1基因突变—IVS4+14T＞C,该突变不影响剪切位点的改变。此外,还检测出5个已报道的WT1基因多态性—5’-UTR-7G＞T、126C＞T、IVS3+16G＞A、903A＞G和IVS7-32C＞A;这5个WT1基因多态性在35例ISRNS患儿中的基因型和等位基因频率与其在50例对照人群中的基因型和等位基因频率分别比较,P值均＞0.05。结论在35例男性ISRNS患儿中未发现任何致病性的WT1基因突变,提示对男性ISRNS患儿无需进行常规的WT1基因突变分析。第三部分靶序列捕获测序技术检测激素耐药型肾病综合征致病基因目的目前已发现34个单基因突变可导致激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS）。SRNS患儿往往对激素和免疫抑制剂均耐药,但肾移植后复发率低。为了避免不必要的激素和免疫抑制剂治疗,为肾移植早做准备,以及为高危家庭提供遗传咨询和产前诊断,临床需要尽早明确SRNS的基因诊断。本研究旨在应用靶序列捕获测序技术一次性同时检测12例SRNS患儿33个已知致病基因。方法研究对象为12例SRNS患儿,其中5例为家族性SRNS,7例为散发性SRNS。取所有研究对象外周静脉血3ml,提取基因组DNA。应用靶序列捕获测序技术检测33个SRNS已知致病基因;用Sanger测序法对重要基因变异进行验证。结果12例SRNS患儿33个已知致病基因应用靶序列捕获测序技术正在检测中。

关键词： Denys-Drash综合征 WT1基因 Ⅰ型膜增殖性肾小球肾炎孤立性激素耐药型肾病综合征男性南方汉族人激素耐药型肾病综合征靶序列捕获二代测序基因

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他克莫司对激素耐药型肾病综合征患儿MDR1及其P-gp170表达的影响及意义

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作者：杨金露苏州大学

学位级别：硕士

目的:检测原发性肾病综合征（INS）患儿不同时间点外周血单个核细胞（PBMC）多药耐药基因（MDR1）及其糖蛋白170（P-gp170）的表达情况,探讨激素耐药型肾病综合征（SRNS）患儿加用他克莫司（TAC）治疗后其MDR1及其P-gp170表达的变化和... 详细信息

目的:检测原发性肾病综合征（INS）患儿不同时间点外周血单个核细胞（PBMC）多药耐药基因（MDR1）及其糖蛋白170（P-gp170）的表达情况,探讨激素耐药型肾病综合征（SRNS）患儿加用他克莫司（TAC）治疗后其MDR1及其P-gp170表达的变化和临床意义。方法:选择本院住院的原发性肾病综合征（INS）患儿36例为研究对象,根据激素治疗效果分成两组:激素敏感型肾病综合征（SSNS）组20例和激素耐药型肾病综合征（SRNS）组16例;20名健康体检儿童作为正常对照组（control）。分四个时间点采集外周血标本:（1）发病初未用糖皮质激素（GC）时;（2）足量GC治疗4周后;（3）SSNS组的GC减量4周后或SRNS组的加用TAC治疗4周后;（4）SRNS组的加用TAC治疗8周后。进行如下实验:①实时定量逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测SRNS和SSNS不同时间点PBMC MDR1m RNA的表达。②流式细胞仪（FCM）检测SRNS和SSNS不同时间点PBMC中淋巴细胞（Lymphocytes）上P-gp170的表达百分数。③16例SRNS患儿均在激素治疗4周后行肾穿刺活检术,10例正常肾组织为正常肾组织对照组,用免疫组织化学方法（IHC）检测肾组织中P-gp170的表达。结果:（1）INS患儿PBMC MDR1m RNA与Lymphocytes P-gp170的表达呈高度正相关（r=0.854,P＜0.01）。（2）GC治疗前,INS患儿PBMC MDR1m RNA与Lymphocytes P-gp170表达量均高于Control组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。（3）足量GC治疗4周后,SSNS组和SRNS组患儿PBMC MDR1m RNA及Lymphocytes P-gp170的表达均较治疗前明显升高,差异均具统计学意义（P＜0.01）。（4）GC减量4周后,SSNS患儿MDR1m RNA及Lymphocytes P-gp170的表达较前明显回落,差异均具统计学意义（P＜0.01）,而与GC治疗前无明显差异性（P＞0.05）。（5）加用TAC治疗4、8周后,SRNS组患儿PBMC MDR1m RNA及Lymphocytes P-gp170的表达均较前明显回落（P＜0.01）,而加用TAC治疗4周后的SRNS患儿两指标的表达量明显高于GC减量4周后的SSNS患儿（P＜0.01）。（6）在SRNS组中,TAC治疗8周后PBMC MDR1m RNA及Lymphocytes P-gp170的表达量明显低于4周后（P＜0.01）,且与GC治疗前相比,无明显统计学差异（P＞0.05）。（7）SRNS患儿与正常肾组织对照组儿童肾组织中P-gp170主要表达于肾小管及肾间质,SRNS组肾组织近曲小管和远曲小管的P-gp170阳性率表达均明显高于正常肾组织对照组（P＜0.01）,SRNS组内近曲小管P-gp170阳性率表达明显高于远曲小管（P＜0.01）。（8）足量GC治疗4周后,SRNS患儿Lymphocytes P-gp170的表达量与肾组织近曲小管及远曲小管P-gp170的表达量均呈正相关（r=0.547,P＜0.05;r=0.541,P＜0.05）。（9）GC治疗前,SRNS组患儿PBMC P-gp170的表达量与24小时尿蛋白定量正相关（r=0.712,P＜0.01）。结论:（1）原发性肾病综合征患儿PBMC MDR1m RNA与Lymphocytes P-gp170的表达呈高度正相关,即MDR1m RNA表达量越高,其蛋白产物P-gp170表达量越高;（2）激素耐药型肾病综合征（SRNS）患儿PBMC MDR1m RNA及其蛋白产物P-gp170的高表达可能参与了激素耐药的发生和发展;（3）SRNS患儿的肾组织P-gp170的高表达可能与激素耐药有关。（4）他克莫司可在一定程度上减少SRNS患儿PBMC MDR1m RNA与P-gp170的表达量,可能为逆转肾病综合征患儿激素耐药的机制之一。

关键词：他克莫司 MDR1mRNA P-gp170 激素耐药型肾病综合征儿童

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激素联合环孢素A与单独激素治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效比较

激素联合环孢素A与单独激素治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效...

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作者：易玲福建医科大学

学位级别：硕士

目的：原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是儿童常见的肾小球疾病。根据患儿对糖皮质激素治疗的反应，PNS被分为激素敏感型肾病综合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）和激素耐药型肾病综合征（stero... 详细信息

目的：原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是儿童常见的肾小球疾病。根据患儿对糖皮质激素治疗的反应，PNS被分为激素敏感型肾病综合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）和激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）。80～90％的PNS患儿对糖皮质激素（以下简称激素）敏感，预后良好;但是，10～20％的PNS患儿对激素耐药，其中大约30～40%逐渐进展至终末肾（end-stage renal disease，ESRD）。儿童SRNS的病因与发病机制不完全明确，尚无统一的治疗方案。激素联合环孢素A（Cyclosporine，CsA）与单独激素治疗儿童SRNS的疗效比较目前尚不完全清楚。本研究旨在比较激素联合CsA与单独激素治疗儿童SRNS的疗效。方法：对2005年12月至2011年12月在南京军区福州总医院儿科收治的26例SRNS儿童进行了回顾性分析。结果：8例单独激素治疗的SRNS患儿首次复发距初治缓解时间是11～98天。13例激素联合CsA治疗完全缓解的患儿中7例出现复发，首次复发距初治缓解时间是20～417天。激素联合CsA治疗与单独激素治疗相比，首次复发距初治缓解时间长、复发率低。激素联合CsA治疗3个月的完全缓解率为66.67%，总缓解率为88.89%，治疗12个月时复发率为46.2%。CsA诱导完全或部分缓解时间是4～90天。结论：在维持缓解时间和复发率方面，激素联合CsA治疗儿童SRNS优于单独激素治疗。

关键词：原发性肾病综合征激素耐药型肾病综合征环孢素A 糖皮质激素儿童

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儿童激素耐药型肾病综合征的分子遗传学机制研究进展

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中国妇幼保健 2018年第11期33卷 2621-2625页

作者：王丽君李建国首都儿科研究所附属儿童医院北京100020

原发性肾病综合征（PNS）是儿童期常见的肾小球疾病,有10%～20%的PNS患儿对激素耐药,即激素耐药型肾病综合征（SRNS）,SRNS患儿预后较差,是导致儿童终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。SRNS的发病机制十分复杂,包括遗传因素、糖皮质激... 详细信息

原发性肾病综合征（PNS）是儿童期常见的肾小球疾病,有10%～20%的PNS患儿对激素耐药,即激素耐药型肾病综合征（SRNS）,SRNS患儿预后较差,是导致儿童终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。SRNS的发病机制十分复杂,包括遗传因素、糖皮质激素作用的各环节异常以及免疫因素等。其中比较明确的是遗传因素。本研究就SRNS的分类、SRNS的分子遗传学机制及常见致病基因的临床和分子遗传学特点进行综述。

关键词：儿童激素耐药型肾病综合征分子遗传学机制

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NUP93突变与遗传性激素耐药型肾病综合征研究进展

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国际儿科学杂志 2020年第12期47卷 836-839页

作者：王纯(综述) 王筱雯(审校) 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院) 430000 江汉大学医学院儿科学武汉430000

激素耐药型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome,SRNS)通常为足细胞功能异常所导致,是儿童终末期肾脏病的常见病因之一。遗传因素所致足细胞结构或功能缺陷是引发SRNS的重要病因之一,大约43%的遗传性SRNS是由单基因突变引... 详细信息

激素耐药型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome,SRNS)通常为足细胞功能异常所导致,是儿童终末期肾脏病的常见病因之一。遗传因素所致足细胞结构或功能缺陷是引发SRNS的重要病因之一,大约43%的遗传性SRNS是由单基因突变引起的,已报道致病的单基因多达50种。核孔蛋白93(nucleoprin93,NUP93)基因突变最近被证实是遗传性SRNS的病因之一,其通过影响足细胞核孔蛋白复合体的组装或干扰骨形态发生蛋白7(bone morphogenetic protein 7,BMP7)介导的SMAD信号传导,导致遗传性SRNS。

关键词：儿童激素耐药型肾病综合征遗传性核孔蛋白93 突变

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1例利妥昔单抗治疗激素耐药型肾病综合征患者的护理

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当代护士（下旬刊） 2018年第3期25卷 120-122页

作者：粟丽程丽刘莉骆敏中南大学湘雅二医院肾病内科长沙410000

原发性肾病综合征是成人常见的肾小球疾病,根据激素的治疗效果可分为激素敏感型和激素耐药型,最近发现B淋巴细胞异常可导致肾病综合征的发生。利妥昔单抗是一种嵌合型Ig G抗体,作用机制是可变区Fab与B细胞的CD20结合,稳定区Fc片段发挥... 详细信息

原发性肾病综合征是成人常见的肾小球疾病,根据激素的治疗效果可分为激素敏感型和激素耐药型,最近发现B淋巴细胞异常可导致肾病综合征的发生。利妥昔单抗是一种嵌合型Ig G抗体,作用机制是可变区Fab与B细胞的CD20结合,稳定区Fc片段发挥免疫效应,介导B细胞凋亡。

关键词：利妥昔单抗激素耐药型肾病综合征护理

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NPHS1基因突变致儿童激素耐药型肾病综合征1例报道

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临床医学进展 2019年第9期9卷 1068-1072页

作者：李丹林毅柏翠王大海张秋业青岛大学附属医院儿科山东青岛

本研究报道了1例激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS)患儿,总结了患儿的症状、体征、主要辅助检查结果及治疗反应,并对其进行病理检查及肾脏相关致病基因检测。病理结果为局灶节段性肾小球硬化症,基因检... 详细信息

本研究报道了1例激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS)患儿,总结了患儿的症状、体征、主要辅助检查结果及治疗反应,并对其进行病理检查及肾脏相关致病基因检测。病理结果为局灶节段性肾小球硬化症,基因检测提示患儿NPHS1基因存在复合杂合突变(c.803G>A、c.1339G>A、c.1802G>C),其中c.1339>A、c.1802G>C为致病突变,c.803G>A国内外未见报道。

关键词：激素耐药型肾病综合征基因突变 NPHS1 儿童

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双冲击联合低分子肝素治疗激素耐药型肾病综合征效果观察

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实用医院临床杂志 2007年第5期4卷 46-47页

作者：朱小石李运璧四川省人民医院儿科四川成都610072

目的探讨甲基强的松龙与环磷酰胺双冲击与肝素联合治疗小儿激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床疗效。方法38例SRNS患儿采用环磷酰胺冲击8～12mg/(kg.d),连续2日为1疗程,间隔2周重复1疗程,共6疗程;甲基强的松龙7～15mg/(kg.d),连用3天后,... 详细信息

目的探讨甲基强的松龙与环磷酰胺双冲击与肝素联合治疗小儿激素耐药型肾病综合征(SRNS)的临床疗效。方法38例SRNS患儿采用环磷酰胺冲击8～12mg/(kg.d),连续2日为1疗程,间隔2周重复1疗程,共6疗程;甲基强的松龙7～15mg/(kg.d),连用3天后,改为隔日1次,疗程总共6次;肝素5000U皮下注射,1次/日,共用4周。结果治疗6个月后完全缓解12例,部分缓解16例,无效10例,总有效率73.7%。结论甲基强的松龙与环磷酰胺双冲击与肝素联合治疗SRNS能迅速生效,三者可起到良好的协同作用,能使部分SRNS患儿完全缓解。

关键词：激素耐药型肾病综合征甲基强的松龙环磷酰胺低分子肝素

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儿童瞬时受体电位阳离子通道蛋白6基因突变相关激素耐药型肾病综合征三例分析

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临床肾脏病杂志 2020年第8期20卷 692-695页

作者：史卓高春林夏正坤孙涛张沛东部战区总医院儿科南京210002

原发性肾病综合征中大约有20%的患儿出现激素耐药,其中局灶节段硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是其主要的病理改变,且多发生于6岁前,并在10岁内进展为ESRD[1-2]。目前已明确多种基因的突变参与FSGS的形成,尤其是编码足... 详细信息

原发性肾病综合征中大约有20%的患儿出现激素耐药,其中局灶节段硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)是其主要的病理改变,且多发生于6岁前,并在10岁内进展为ESRD[1-2]。目前已明确多种基因的突变参与FSGS的形成,尤其是编码足细胞相关蛋白的单基因突变在其中发挥重要作用[3]。瞬时受体电位阳离子通道6蛋白基因(TRPC6)编码的TPRC6蛋白[4]与足细胞裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)的结构密切相关,共同参与足细胞间的信号传导和稳定结构等生理功能[5]。TRPC6基因突变会激活TRPC6蛋白的Ca 2+通道,引起Ca 2+内流增加,破坏足细胞的细胞骨架并进一步地引起肾小球的滤过功能异常,使得尿液中出现蛋白质,并最终进展成FSGS[6]。

关键词：儿童基因突变 TRPC6 激素耐药型肾病综合征

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他克莫司与大剂量甲泼尼龙冲击治疗婴幼儿激素耐药型肾病综合征的疗效及安全性

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儿科药学杂志 2018年第11期24卷 17-19页

作者：张余转游海星郑雪莹海南省海口市第三人民医院海南海口571100

目的:比较他克莫司与大剂量甲泼尼龙冲击治疗婴幼儿激素耐药型肾病综合征的疗效及安全性,为临床治疗提供参考。方法:选择2014年1月至2017年4月在海口市第三人民医院肾内科接受治疗的50例激素耐药型肾病综合征患儿作为研究对象,随机分为... 详细信息

目的:比较他克莫司与大剂量甲泼尼龙冲击治疗婴幼儿激素耐药型肾病综合征的疗效及安全性,为临床治疗提供参考。方法:选择2014年1月至2017年4月在海口市第三人民医院肾内科接受治疗的50例激素耐药型肾病综合征患儿作为研究对象,随机分为对照组和观察组各25例。对照组患儿采用甲泼尼龙冲击治疗,观察组患儿采用他克莫司口服治疗,比较两组患儿的疗效、不良反应及复发情况等。结果:观察组患儿总缓解率、完全缓解率均高于对照组(χ~2分别为6. 522、10. 659,P0. 05)。两组患儿的感染率及复发率比较差异无统计学意义(P>0. 05)。结论:他克莫司治疗婴幼儿激素耐药型肾病综合征具有良好的临床疗效,且复发情况少、药物安全性高,值得临床推广应用。

关键词：他克莫司甲泼尼龙婴幼儿激素耐药型肾病综合征

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