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刺山柑总生物碱对系统性硬皮病转化生长因子-β_1/Smad4通路的调控作用

医药导报 2018年第11期37卷 1307-1310页

作者：康小龙田红林何承辉卢军新疆医科大学附属中医医院药研室乌鲁木齐830000 新疆维吾尔自治区药物研究所药剂室乌鲁木齐830004

目的研究刺山柑总生物碱对系统性硬皮病(SSc)转化生长因子-β_1(TGF-β_1) Smad4通路的调控作用。方法将90只BALB/c小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、青霉胺组(125 mg·kg^(-1))及刺山柑总生物碱小(225 mg·kg^(-1))、中(450 mg·kg... 详细信息

目的研究刺山柑总生物碱对系统性硬皮病(SSc)转化生长因子-β_1(TGF-β_1) Smad4通路的调控作用。方法将90只BALB/c小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、青霉胺组(125 mg·kg^(-1))及刺山柑总生物碱小(225 mg·kg^(-1))、中(450 mg·kg^(-1))、大(900 mg·kg^(-1))剂量组。除正常对照组外,其余5组小鼠背部注射盐酸博莱霉素建立SSc模型,成模后受试药组小鼠背部外敷刺山柑总生物碱乳膏,青霉胺组给予青霉胺灌胃,正常对照组、模型对照组背部外敷不含药基质,每天1次,连续60 d。末次给药后,Western blotting检测皮肤TGF-β_1表达,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测小鼠皮肤组织激活素受体样激酶1(ALK1)、Smad4及核因子-κB (NF-κB)水平。结果与模型对照组比较,刺山柑总生物碱各剂量组TGF-β_1及刺山柑总生物碱大剂量组ALK1和Smad4表达明显降低(P0.05)。结论刺山柑总生物碱能下调SSc小鼠TGF-β_1、ALK1与Smad4异常表达,对SSc小鼠TGF-β_1/Smad4通路有一定抑制作用。

关键词：刺山柑总生物碱系统性硬皮病转化生长因子-β1 激活素受体样激酶1 Smad4 核因子-κB

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ALK1基因突变与HHT的致病关系与干预研究

ALK1基因突变与HHT的致病关系与干预研究

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作者：秦丽丽内蒙古医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究中,我们将深入探讨NM00020.2(ACVRL1):c.*2398G>A;rs2293092与遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)发病相关性以及has-mi R-188a-3p与has-mi R-6733-3p,has-mi R-199-5p是否通过rs2293092中G>A的突变来改变了与激活素受体样激酶1(activin receptor-like kinase 1,ACVRL1/ALK1)的结合,从而影响了ALK-1的蛋白表达,及其通过micro RNA达到精准治疗HHT的可能性。方法:(1)以p EZX-FR02荧光素酶报告基因质粒系统为工具,分别构建p EZX-rs2293092-G(野生型)和p EZX-rs2293092-A(突变型)两个报告质粒,转染至HEK-293T细胞,通过报告基因检测试剂检测荧光。(2)通过生物信息学在线软件SNPinfo、micro ***网站查到mi RNA has-mi R-199-5p,has-mi R-188a-3p与has-mi R-6733-3p可能与rs2293092位点G>A的纯合突变导致m RNA与micro RNA(mi RNA)的非正常结合。分别共转染至HEK-293T细胞,通过报告基因检测试剂检测荧光。(3)利用si RNA沉默ALK1基因。将si RNA-NC和si RNA-ALK1分别转染至HUVEC,48小时后提取细胞RNA,利用实时荧光定量PCR检测其变化。(4)利用si RNA沉默ALK1基因。将si RNA-NC和si RNA-ALK1分别转染至细胞,进行细胞成管实验和CCK8细胞增殖实验。结果:(1)双荧光素酶基因报告检测结果表明,NM00020.2(ACVRL1):c.*2398G>A,rs2293092,ALK1的表达量降低。(2)mi RNA has-mi R-199-5p,has-mi R-188a-3p与has-mi R-6733-3p与突变位点结合降低ALK-1的表达量。(3)ALK1的表达量对内皮细胞的成管及增殖能力有重要影响。结论:(1)ALK-1上可能的新的致病单核苷酸多态性(SNP)位点NM00020.2(ACVRL1):c.*2398G>A;rs2293092降低ALK-1的表达量;(2)mi RNA has-mi R-199-5p,has-mi R-188a-3p与has-mi R-6733-3p与突变位点结合降低ALK-1的表达量。

关键词：遗传性出血性毛细血管扩张症激活素受体样激酶1 rs2293092 双荧光素酶报告基因 microRNA

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ALK1在系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞中的表达及功能研究

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引用

作者：赵信浙江大学

学位级别：硕士

目的探讨激活素受体样激酶1(ALK1)在系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞中的表达及其在纤维连接蛋白和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)产生中的作用。方法Western blot和免疫荧光法观察比较ALK1在正常人和系统性硬皮病患者皮肤成纤维... 详细信息

目的探讨激活素受体样激酶1(ALK1)在系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞中的表达及其在纤维连接蛋白和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)产生中的作用。方法Western blot和免疫荧光法观察比较ALK1在正常人和系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞中的表达,并设计针对ALK1的特异性小干扰RNA(siRNA),利用转染试剂将ALK1siRNA瞬时转染至原代培养的系统性硬皮病患者和正常人皮肤成纤维细胞中。转染后的细胞分两组,一组用OPTI-MEM (Gibco)培养,另一组在OPTI-MEM中加入TGFβ1。培养72h后,Western blot检测纤维连接蛋白和PAI-1蛋白量的变化。结果Western blot和免疫荧光法结果显示ALK1在正常人和系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞中均有表达,且在系统性硬皮病患者中的表达量明显高于正常人,免疫荧光结果显示在成纤维细胞中ALK1位于胞膜和胞浆中。转染了ALK1siRNA的成纤维细胞其ALK1、纤维连接蛋白和PAI-1蛋白表达水平均下降。TGFβ1可显著促进对照siRNA组成纤维细胞表达ALK1、纤维连接蛋白和PAI-1,而ALK1siRNA亦显著抑制TGFβ1诱导的ALK1、纤维连接蛋白和PAI-1的增加。结论TGFβ1可通过ALK1诱导成纤维细胞纤维连接蛋白和PAI-1的表达,ALK1可能参与了系统性硬皮病中纤维化的形成。

关键词：硬皮病系统性成纤维细胞激活素受体样激酶1 Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子纤维连蛋白

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