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澳洲茄碱诱导肺癌细胞株H446凋亡及其机制探讨

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中国肺癌杂志 2015年第7期18卷 416-421页

作者：黄文斯王颖朱海涛吴荧荧谢晓东王冬青江苏大学附属医院镇江212000

背景与目的肺癌的发病率和病死率都急剧上升,小细胞肺癌首选化疗而不能手术,而中医药副作用小,有研究表明中药澳洲茄碱具有抗肿瘤活性作用。本研究旨在探讨澳洲茄碱对肺癌细胞株H446凋亡作用的影响。方法用CCK8试剂盒筛选药物作用的合... 详细信息

背景与目的肺癌的发病率和病死率都急剧上升,小细胞肺癌首选化疗而不能手术,而中医药副作用小,有研究表明中药澳洲茄碱具有抗肿瘤活性作用。本研究旨在探讨澳洲茄碱对肺癌细胞株H446凋亡作用的影响。方法用CCK8试剂盒筛选药物作用的合适浓度和时间,以药物浓度为0μmol/L、3.4μmol/L、6.8μmol/L、13.6μmol/L分4组,作用于H446细胞24 h后,倒置显微镜观察细胞形态的变化,DAPI核染观察细胞核变化,流式细胞术检测药物对细胞凋亡的影响,Western blot检测凋亡相关蛋白BCL2、BAX、CASP3表达的变化。结果澳洲茄碱可降低H446细胞的存活率,抑制其增殖,具有剂量相关性,存活率可降低至16.77%(P澳洲茄碱可抑制H446细胞的增殖,上调促凋亡相关蛋白表达,下调抑凋亡蛋白表达,从而促进细胞的凋亡。

关键词：澳洲茄碱凋亡肺癌细胞株H446

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澳洲茄碱的抗肿瘤活性及其机制研究进展

中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第4期31卷 404-409页

作者：韩秋荣(综述) 张春泽(审阅) 张帅(审阅) 天津中医药大学中西医结合学院天津301617 天津市人民医院肛肠外科天津300121

澳洲茄碱(SS)是一种天然来源的生物活性小分子化合物,已经被证实具有抗菌、抗炎和抗肿瘤等功效。在抗肿瘤作用方面,SS可以通过多种机制在不同类型肿瘤中有效发挥抗肿瘤作用,其作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞周期、诱导肿... 详细信息

澳洲茄碱(SS)是一种天然来源的生物活性小分子化合物,已经被证实具有抗菌、抗炎和抗肿瘤等功效。在抗肿瘤作用方面,SS可以通过多种机制在不同类型肿瘤中有效发挥抗肿瘤作用,其作用机制包括诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞铁死亡、调控肿瘤相关非编码RNA、调节免疫和炎症反应、削弱肿瘤细胞的侵袭和转移能力、抑制糖酵解进程和肿瘤干细胞的产生等,涵盖了肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、骨肉瘤等多种癌症类型。阐明SS在不同类型肿瘤中的抗肿瘤活性及其作用机制,为促进SS抗肿瘤作用机制的进一步研究和开发更有效安全的抗肿瘤药物提供了重要的理论基础。

关键词：澳洲茄碱肿瘤天然产物肿瘤治疗作用机制

澳洲茄碱诱导胆管癌QBC939细胞凋亡及作用机制

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天然产物研究与开发 2017年第4期29卷 559-562,578页

作者：严展鹏王晓松徐婷婷安振涛张秀华朱方石南京中医药大学附属中西医结合医院江苏省中医药研究院南京医科大学第二附属医院南京210028

研究澳洲茄碱对人胆管癌上皮细胞系QBC939凋亡的诱导与作用机制。采用MTT法检测不同浓度澳洲茄碱对QBC939细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测澳洲茄碱对QBC939细胞的凋亡诱导情况;Western blot检测澳洲茄碱对QBC939细胞中凋亡相关蛋白(... 详细信息

研究澳洲茄碱对人胆管癌上皮细胞系QBC939凋亡的诱导与作用机制。采用MTT法检测不同浓度澳洲茄碱对QBC939细胞的增殖抑制作用;流式细胞术检测澳洲茄碱对QBC939细胞的凋亡诱导情况;Western blot检测澳洲茄碱对QBC939细胞中凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、caspase3、caspase7、PARP、cleaved PARP)的表达影响。结果发现澳洲茄碱以浓度依赖方式能够抑制QBC939细胞的增殖;澳洲茄碱能够显著诱导QBC939细胞的凋亡;澳洲茄碱可以上调Bax、caspase3、caspase7和cleaved PARP蛋白表达,下调Bcl-2和PARP蛋白表达。表明澳洲茄碱能够通过改变凋亡相关蛋白表达,诱导胆管癌QBC939细胞的凋亡,这对于研发和治疗胆管癌相关药物具有一定的潜在价值。

关键词：澳洲茄碱胆管癌细胞凋亡

澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱的合成

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澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱的合成

作者：彭雁南中国海洋大学

学位级别：硕士

澳洲茄碱和α-茄碱是从龙葵、马铃薯等茄科植物中分离出来的甾体糖苷生物碱。研究表明,澳洲茄碱能够有效治疗恶性皮肤肿瘤;α-茄碱对人宫颈HeLa、肝癌HepG2、淋巴癌U937等细胞株有不同程度的抑制作用;(22S,25R)-α-茄碱是α-茄碱的22S,... 详细信息

澳洲茄碱和α-茄碱是从龙葵、马铃薯等茄科植物中分离出来的甾体糖苷生物碱。研究表明,澳洲茄碱能够有效治疗恶性皮肤肿瘤;α-茄碱对人宫颈HeLa、肝癌HepG2、淋巴癌U937等细胞株有不同程度的抑制作用;(22S,25R)-α-茄碱是α-茄碱的22S,25R差向异构体,具有潜在的药理活性。天然来源的甾体糖苷生物碱含量低,分离纯化困难,限制了对其构效关系和作用机制的深入研究,化学合成是解决这一问题的有效途径。目前还没有关于澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱的合成报道,已报道的甾体糖苷生物碱的合成主要是采用线性合成路线,通过溴苷或硫苷作为给体,利用邻基参与效应进行的立体选择性糖苷化反应完成的,合成的效率较低。因此本论文以澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱为目标分子,以薯蓣皂苷元、D-半乳糖、D-葡萄糖、L-鼠李糖为起始原料,从两个方面对它们的合成进行了探索：一、线性合成策略首先使薯蓣皂苷元与酰基保护的半乳糖给体反应,利用邻基参与作用构建3位的p糖苷键,进一步合成茄三糖薯蓣皂苷,然后通过Oxone介导的E/F环开环、26位氮亲核试剂的引入和还原,实现向澳洲茄碱和(22S,25R)-α-茄碱的转化,但是该策略没有成功。二、汇聚式的合成策略以廉价易得的薯蓣皂苷元为起始原料,通过三氟化硼乙醚介导的E/F环开环、26位叠氮基引入、Lindlar催化剂催化的叠氮氢化还原以及氰基硼氢化钠为还原剂的还原氨化等反应,分别以最长线性反应7步和9步,38%和20%的总收率,实现了薯蓣皂苷元向澳洲茄胺及(22S,25R)-α-茄啶的高效转化,高效的完成了螺甾碱烷环和吲哚联啶环的构建;然后以D-半乳糖、D-葡萄糖、L-鼠李糖为起始原料,通过必要的保护基操作,以最长10步线性反应17%的总收率实现了茄三糖三氯亚胺酯给体的合成;然后采用汇聚式的合成路线,使澳洲茄胺和(22S,25R)-α-茄啶分别与茄三糖给体分别在HB(C6F5)4/H2SO4-SiO2和HB(C6F5)4的催化下进行糖苷化反应,在无邻基参与的情况下,分别以82%和98%的收率立体选择性的完成了p糖苷键构建,进一步脱除保护基得到澳洲茄碱及(22S,25R)-α-茄碱,为它们的构效关系和作用机制研究奠定了基础,也对高效合成螺甾碱烷型和吲哚联啶型甾体糖苷生物碱具有重要的借鉴意义。

关键词：澳洲茄碱 (22S,25R)-α-茄碱糖苷生物碱汇聚式合成立体选择性糖苷化

澳洲茄碱对肺癌抑制作用的代谢组学及定量质谱影像研究

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澳洲茄碱对肺癌抑制作用的代谢组学及定量质谱影像研究

作者：施纯子上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过体外实验验证澳洲茄碱对肺癌细胞的抑制作用;应用代谢组学分析澳洲茄碱干预后肺癌细胞的代谢产物及代谢通路的改变,探讨并验证澳洲茄碱潜在的抑癌调控机制。建立质谱成像定量方法,实现澳洲茄碱在多器官及肿瘤组织内的可视化分... 详细信息

目的:通过体外实验验证澳洲茄碱对肺癌细胞的抑制作用;应用代谢组学分析澳洲茄碱干预后肺癌细胞的代谢产物及代谢通路的改变,探讨并验证澳洲茄碱潜在的抑癌调控机制。建立质谱成像定量方法,实现澳洲茄碱在多器官及肿瘤组织内的可视化分布研究,探究药物分布与澳洲茄碱抑癌疗效相关性。为澳洲茄碱的药代动力学、药效学及作用机制提供补充信息,为药物开发及临床应用提供依据。方法:通过细胞增殖检测试剂盒(CCK-8)评估澳洲茄碱对肺癌细胞增殖能力的影响,并通过细胞迁移,侵袭实验及流式细胞仪分析研究澳洲茄碱对细胞生物学功能的影响。澳洲茄碱干预肺癌细胞后,用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)处理细胞样本,借助人类代谢组学数据库(HMDB),京都基因与基因组百科全书(KEGG),高级质谱数据库(mzCloud)数据库识别代谢产物,运用MetaboAnalyst 4.0软件分析相关代谢通路。应用反转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)及免疫荧光法检测铁死亡信号通路中关键酶及代谢物表达水平。构建裸鼠A549皮下移植瘤模型,体内实验验证澳洲茄碱对肿瘤生长的抑制作用。引入澳洲边茄碱作为内标,建立基质辅助激光解吸电离质谱成像(MALDI-MSI)定量方法,绘制澳洲茄碱的时间-浓度曲线。与病理染色结果结合,应用定量质谱成像及三维(3D)质谱图像重建技术,探究澳洲茄碱在体内的分布、药物浓度与疗效之间的关系。结果:1.澳洲茄碱干预后,肺腺癌细胞(LACs)(A549和PC9)的增殖,迁移,侵袭能力受到明显抑制,且在同一时间条件下,抑制能力与澳洲茄碱浓度呈正相关。澳洲茄碱处理过的肺癌细胞周期在G2/M期受到阻滞且肺癌细胞具有凋亡趋势。2.在代谢组学水平上,澳洲茄碱干预后,肺癌细胞中焦谷氨酸、丙氨酸、谷氨酸、丝氨酸及苏氨酸较对照组明显升高;还原型谷胱甘肽、半胱酰甘氨酸及肌酸明显下降。同时谷胱甘肽代谢、丝氨酸与苏氨酸代谢等多种代谢通路发生显著变化。结合RT-qPCR及免疫荧光实验证实,澳洲茄碱干预后,肺癌细胞内谷胱甘肽合成酶(GSS)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达水平明显下调,细胞和肿瘤组织内的活性氧(ROS)水平显著升高。3.以澳洲边茄碱作为内标(IS),成功建立了质谱定量方法,线性相关系数≥0.985。定量质谱成像及3D重建结果提示肿瘤内不同亚区(坏死区、增殖区、坏死周边)药物浓度存在明显统计学差异(P澳洲茄碱信号,增殖区药物浓度长期维持在较低(低于校正曲线检测值)水平,坏死区周边呈现药物大量沉积(平均浓度达1.44μg/g)。动物实验结果表明,与对照组相比,澳洲茄碱对肿瘤生长具有明显抑制作用(P澳洲茄碱在荷瘤鼠肺肝肾脾内的分布特征并描绘其在多器官的时间-浓度变化曲线(TCC)。结论:1.澳洲茄碱在体外可明显抑制肺癌细胞的增殖,迁移,侵袭能力,将肺癌细胞周期阻滞在G2/M期,促进肺癌细胞的凋亡。2.澳洲茄碱可通过抑制GPX4和GSS的水平,使谷胱甘肽氧化还原系统被破坏,致使细胞内脂质ROS积聚,可能通过诱发肺癌细胞发生铁死亡,从而达到抑制肿瘤增殖的效果。3.成功建立了澳洲茄碱体内质谱成像方法及质谱定量方法,直观展示了澳洲茄碱在组织内的定位及分布,为澳洲茄碱的药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)研究提供重要补充信息。3D重建及苏木精-伊红染色(HE)结果进一步表明澳洲茄碱瘤内的分布特征与肿瘤组织异质性密切相关。药效受瘤内药物分布及浓度水平限制,单纯增加给药剂量无法达到理想抑瘤效果。

关键词：澳洲茄碱肺癌 MALDI-MSI 代谢组学铁死亡

澳洲茄碱对人胃癌细胞株MGC-803增殖、凋亡的影响

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澳洲茄碱对人胃癌细胞株MGC-803增殖、凋亡的影响

作者：蒋彬南华大学

学位级别：硕士

目的:通过体外实验观察澳洲茄碱对胃癌细胞株MGC-803增殖的影响,并探讨澳洲茄碱是否可通过调控Bax、Bcl-2、Cas-3基因的表达诱导胃癌细胞凋亡,为寻找胃癌新药提供新的视野。方法:以人胃癌MGC-803细胞株为研究对象,将澳洲茄碱按（5umol/L... 详细信息

目的:通过体外实验观察澳洲茄碱对胃癌细胞株MGC-803增殖的影响,并探讨澳洲茄碱是否可通过调控Bax、Bcl-2、Cas-3基因的表达诱导胃癌细胞凋亡,为寻找胃癌新药提供新的视野。方法:以人胃癌MGC-803细胞株为研究对象,将澳洲茄碱按（5umol/L、10umol/L、20umol/L、40umol/L、80umol/L）浓度作用人胃癌MGC-803细胞24h、48h、72h,每浓度梯度设5个复孔,通过MTT比色法检测计算各个组的增殖抑制率,通过计算得出IC50浓度,并根据IC50设置阴性对照组、20umol/L、40umol/L、80umol/L等不同浓度作为后续所有实验浓度且均处理48h;倒置相差显微镜观察各组细胞形态变化;蛋白印迹法（Western blotting）检测各组Bax、Bcl-2及Cas-3蛋白表达的变化情况。结果:MTT结果显示:澳洲茄碱在一定浓度范围内（5umol/L、10umol/L、20umol/L、40umol/L、80umol/L）作用于人胃癌MGC-803细胞24h、48h、72h的细胞增殖抑制率分别为3.81%、7.33%、11.14%、23.43%、81.15%;7.32%、11.81%、20.14%、39.56%、91.52%;14.22%、21.94%、30.24%、61.41%、96.71%。倒置相差显微镜观察示:未经药物处理的阴性对照组,细胞生长紧密,胞质饱满;各浓度实验组澳洲茄碱作用48h后,细胞出现生长减缓、细胞间连接消失,细胞膜破裂,细胞形态不规则,80umol/L浓度组最为明显,可见典型的细胞凋亡形态改变。蛋白印迹法结果显示:通过Western blot可证实,在一定范围内,随着澳洲茄碱浓度的增加,凋亡相关蛋白Bax、Caspase-3表达量增加,而凋亡抑制基因蛋白Bcl-2表达量减少,均以浓度为80umol/L的药物作用明显。结论:（1）一定浓度的澳洲茄碱可以有效抑制人胃癌MGC-803细胞体外增殖,其作用呈剂量和时间依赖性;（2）澳洲茄碱可通过调控Bax、Bcl-2及Caspase-3的表达促进胃癌细胞凋亡。

关键词：澳洲茄碱胃癌增殖凋亡

龙葵提取物澳洲茄碱诱导A549细胞凋亡的机制研究

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中药新药与临床药理 2020年第12期31卷 1422-1427页

作者：李龙妹黄锦鹏河文峰李秋萍吴万垠龙顺钦广州中医药大学第二附属医院广东广州510370

目的探讨龙葵提取物澳洲茄碱(Solasonine,SS)对人肺癌A549细胞增殖、凋亡的影响及相关的分子机制。方法将浓度为0、15、20、25μmol·L^-1的澳洲茄碱分别作用于A549细胞24、48、72 h,将15μmol·L^-1的顺铂(DDP)及25μmol·L^-1的澳洲... 详细信息

目的探讨龙葵提取物澳洲茄碱(Solasonine,SS)对人肺癌A549细胞增殖、凋亡的影响及相关的分子机制。方法将浓度为0、15、20、25μmol·L^-1的澳洲茄碱分别作用于A549细胞24、48、72 h,将15μmol·L^-1的顺铂(DDP)及25μmol·L^-1的澳洲茄碱分别作用于A549、PC9、H1650细胞24 h,采用MTT法检测细胞存活率。将15、20、25μmol·L^-1的澳洲茄碱及15μmol·L^-1的顺铂作用于A549细胞24 h,采用Annexin V-FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡率,采用Western Blot法检测半胱天冬酶3酶原(proCaspase-3)、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相互作用杀伤蛋白(Bik)、拟南芥类受体激酶(Bak)和核因子κB p65蛋白的表达。结果与空白对照组比较,澳洲茄碱15、20、25μmol·L^-1给药组在作用A549细胞24、48、72 h的细胞存活率均明显降低(P澳洲茄碱25μmol·L^-1组及顺铂15μmol·L^-1组的A549、PC9、H1650细胞存活率均明显降低(P澳洲茄碱20、25μmol·L^-1组及顺铂15μmol·L^-1组的正常细胞占比降低,细胞早期凋亡占比和晚期凋亡占比增加,细胞凋亡率明显升高(P澳洲茄碱15、20、25μmol·L^-1组A549细胞的proCaspase-3蛋白表达明显下调(P澳洲茄碱20、25μmol·L^-1组A549细胞的Bcl-2、p65、PARP蛋白表达明显下调,而Bik、Bak蛋白表达明显上调,差异均有统计学意义(P澳洲茄碱可能通过抑制p65、Bcl-2蛋白表达,并增强Bik、Bak蛋白表达,激活Caspase-3通路,进而诱导A549细胞凋亡。

关键词：龙葵澳洲茄碱 A549细胞凋亡半胱天冬酶3 B淋巴细胞瘤-2家族核因子κB p65

龙葵果保鲜技术对澳洲茄碱、澳洲茄边碱含量的影响

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中药材 2015年第4期38卷 727-729页

作者：刘秋琼梅全喜张锦超曾聪彦胡玉良陈宗良广东省人民医院药学部广东广州510080 广州中医药大学附属中山医院广东中山528401 吉林四平创岐中草药纳米科技开发有限公司吉林四平136000 中山市宝元制鞋厂职工医院广东中山528463

目的:研究龙葵果保鲜技术对其抗肿瘤成分澳洲茄碱、澳洲茄边碱含量的影响。方法:采用独特的龙葵果保鲜技术保存龙葵鲜果,并采用高效液相色谱法对龙葵干果和保鲜处理的鲜果中澳洲茄碱、澳洲茄边碱进行含量测定,比较保鲜技术对其抗肿瘤有... 详细信息

目的:研究龙葵果保鲜技术对其抗肿瘤成分澳洲茄碱、澳洲茄边碱含量的影响。方法:采用独特的龙葵果保鲜技术保存龙葵鲜果,并采用高效液相色谱法对龙葵干果和保鲜处理的鲜果中澳洲茄碱、澳洲茄边碱进行含量测定,比较保鲜技术对其抗肿瘤有效成分含量的影响。结果:经保鲜技术处理的龙葵鲜果中澳洲茄碱和澳洲茄边碱的含量要比龙葵干果的含量高80%以上。结论:龙葵果保鲜技术可以明显提高龙葵药材中抗肿瘤有效成分的含量,值得推广使用。

关键词：龙葵果保鲜技术澳洲茄碱澳洲茄边碱高效液相色谱法

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24个产地龙葵中澳洲茄碱的含量测定

中成药 2011年第3期33卷 483-485页

作者：单会娇张建逵许亮韩荣春徐保利王冰辽宁中医药大学药学院辽宁大连116600

目的:对来自10个省市、24个产地的不同生境、生长周期的龙葵中澳洲茄碱进行分析。方法:采用HPLC,AgilentTC-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm);以乙腈-0.5%磷酸水溶液作为流动相,梯度洗脱;检测波长为203 nm;体积流量:0.9mL/min;柱温为30℃。结... 详细信息

目的:对来自10个省市、24个产地的不同生境、生长周期的龙葵中澳洲茄碱进行分析。方法:采用HPLC,AgilentTC-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm);以乙腈-0.5%磷酸水溶液作为流动相,梯度洗脱;检测波长为203 nm;体积流量:0.9mL/min;柱温为30℃。结果:龙葵药材中澳洲茄碱含量因产地、生境及生长周期不同差异很大。尤以生境及生长周期对澳洲茄碱的含量影响最为显著。结论:龙葵药材中澳洲茄碱含量因产地、生境及生长周期不同差异很大,因此控制龙葵药材的来源及最佳采收期,以保证龙葵药材的质量。

关键词：龙葵澳洲茄碱高效液相产地生境生长周期