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携载人IL－12的重组1型单纯疱疹病毒溶瘤特性的观察

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中华医学杂志 2017年第27期97卷 2135-2140页

作者：刘晓娟王雪莹郭景霞朱红娟张彩荣马正海新疆大学生命科学与技术学院乌鲁木齐830046

目的构建删除ICP47并携载人IL－12的重组HSV－1，并在体外培养细胞和荷瘤小鼠体内研究其溶瘤特性。方法利用细菌人工染色体技术获得删除ICP47的重组HSV－1 MH1005及其携载人IL－12的重组HSV－1 MH1006。检测HSV－wt、MH1005和MH1006感... 详细信息

目的构建删除ICP47并携载人IL－12的重组HSV－1，并在体外培养细胞和荷瘤小鼠体内研究其溶瘤特性。方法利用细菌人工染色体技术获得删除ICP47的重组HSV－1 MH1005及其携载人IL－12的重组HSV－1 MH1006。检测HSV－wt、MH1005和MH1006感染多种神经肿瘤细胞时的复制水平和抑瘤效果。在小鼠背部两侧皮下注射Neuro－2a细胞建立荷瘤小鼠模型，分别于0、3和6 d在一侧瘤内注射2×106 PFU HSV－wt、MH1001（删除IR的重组HSV－1）、MH1005、MH1006和病毒储液（Mock），观察肿瘤大小和小鼠生存时间。结果MH1005、MH1006和HSV－wt在293FT细胞中的复制能力差异均无统计学意义（均P〉0.05）；重组HSV－1在G422和Neuro－2a细胞中的复制能力高于SK－N－SH细胞；重组HSV－1可显著抑杀神经肿瘤细胞。荷瘤小鼠治疗15 d时，HSV－wt、MH1001、MH1005和MH1006治疗组病毒注射侧肿瘤体积依次为（6 267±484）、（5 730±1 071）、（4 537±538）和（4 150±476） mm3，显著〈Mock组肿瘤体积（6 957±722） mm3（P〈0.01）；未注射侧肿瘤中，MH1005[（5 952±607） mm3]和MH1006[（5 473±661） mm3]治疗组肿瘤体积显著〈HSV－wt组[（6 785±1 063） mm3]、MH1001[（6 774±808） mm3]和Mock组[（6 957±190） mm3]（均P〈0.05）；小鼠治疗35 d时MH1005（100%）和MH1006组（100%）生存率显著高于MH1001组（67%）、HSV－wt治疗组（50%）和Mock组（33%）（均P〈0.05）。结论MH1005和MH1006可感染神经肿瘤细胞并高效复制，其直接抑杀肿瘤细胞的同时还可诱导小鼠对肿瘤细胞的免疫排斥，并延长荷瘤小鼠生存期。

关键词：疱疹病毒1型人溶瘤病毒疗法白细胞介素12 神经胶质瘤

溶瘤病毒的抗肿瘤机制及其在临床应用中的研究进展

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肿瘤 2018年第5期38卷 513-518页

作者：钱云云张荣波吴静胡东安徽理工大学医学院免疫学教研室安徽淮南232001 安徽理工大学医学院生物化学教研室安徽淮南232001

溶瘤病毒疗法是指通过溶瘤病毒靶向肿瘤细胞,在细胞内大量复制病毒导致细胞裂解;裂解后释放的病毒分子及相关细胞因子刺激机体产生免疫反应进一步杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗手段。溶瘤病毒抗肿瘤的关键在于靶向肿瘤作用和杀伤肿瘤作用... 详细信息

溶瘤病毒疗法是指通过溶瘤病毒靶向肿瘤细胞,在细胞内大量复制病毒导致细胞裂解;裂解后释放的病毒分子及相关细胞因子刺激机体产生免疫反应进一步杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗手段。溶瘤病毒抗肿瘤的关键在于靶向肿瘤作用和杀伤肿瘤作用。近期,用分子生物技术对野生病毒株进行优化改造的研究旨在使其具有更强的溶瘤效应和更低的不良反应,作为抗肿瘤药物进入临床治疗。本文将就溶瘤病毒的研究发展、作用机制和临床应用等多个方面,对这一新的肿瘤治疗手段作一综述。

关键词：肿瘤溶瘤病毒疗法 DNA,重组分子靶向治疗

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溶瘤病毒在胃癌治疗中的研究进展

肿瘤 2020年第3期40卷 223-232页

作者：卞京朱美玲李夏伊郑于铭郑磊贞上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科上海200092

中国是胃癌发病大国,发病率及死亡率均排名前3位。新发胃癌患者中有超过70%确诊时已为晚期,传统化疗药物的治疗进入瓶颈期。近年来,有关特异性杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒研究迅速发展。研究发现,溶瘤病毒具有嗜肿瘤特性,不仅在肿瘤细胞内... 详细信息

中国是胃癌发病大国,发病率及死亡率均排名前3位。新发胃癌患者中有超过70%确诊时已为晚期,传统化疗药物的治疗进入瓶颈期。近年来,有关特异性杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒研究迅速发展。研究发现,溶瘤病毒具有嗜肿瘤特性,不仅在肿瘤细胞内大量复制导致细胞裂解,而且细胞裂解后释放的病毒分子及相关细胞因子可诱发机体免疫反应,进一步对抗肿瘤。近年来,溶瘤病毒基因工程株在体内外均表现出有效的抗肿瘤能力,其安全性和有效性在临床中已得到证实,有望成为胃癌治疗新的方向和突破点。本文就溶瘤病毒的抗肿瘤机制、基因工程株在胃癌治疗中的研究进展及存在的挑战进行相关概述。

关键词：胃肿瘤溶瘤病毒疗法基因修饰肿瘤微环境

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恶性胶质瘤溶瘤病毒治疗进展

中国现代神经疾病杂志 2020年第2期20卷 111-118页

作者：刘鸿宇余新光陈凌解放军总医院海南医院神经外科三亚572013 解放军总医院第一医学中心神经外科北京100853

恶性胶质瘤是侵袭性最强的原发性脑肿瘤,预后极差,治疗后中位生存期仅14.6个月,因此迫切需要探寻针对胶质母细胞瘤的新的有效治疗方法。溶瘤病毒疗法属于免疫治疗,以病毒特异性感染肿瘤细胞并通过释放病毒后代进而诱导肿瘤细胞溶解为特... 详细信息

恶性胶质瘤是侵袭性最强的原发性脑肿瘤,预后极差,治疗后中位生存期仅14.6个月,因此迫切需要探寻针对胶质母细胞瘤的新的有效治疗方法。溶瘤病毒疗法属于免疫治疗,以病毒特异性感染肿瘤细胞并通过释放病毒后代进而诱导肿瘤细胞溶解为特点。目前临床前研究业已证实溶瘤病毒疗法的有效性和安全性,现将进入临床试验阶段的溶瘤病毒疗法进行综述。

关键词：神经胶质瘤溶瘤病毒疗法综述

新型溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP对人鼻咽癌细胞的治疗作用

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第8期47卷 672-676页

作者：曹华许琨王鹏举姜国忠高冬玲王继伟曹风雨王尧河郑州大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科 450052 郑州大学第一附属医院病理科 450052 郑州大学中英分子肿瘤学研究中心

目的探讨新型溶肿瘤腺病毒***-RFP对人鼻咽癌细胞C666．1的体内外治疗作用。方法用细胞毒性检测法（MTS法）测定溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP和对照病毒d11520对鼻咽癌细胞C666．1的杀伤作用；半数组织培养感染剂量（TCID50）法检On,0Ad-TD-RF... 详细信息

目的探讨新型溶肿瘤腺病毒***-RFP对人鼻咽癌细胞C666．1的体内外治疗作用。方法用细胞毒性检测法（MTS法）测定溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP和对照病毒d11520对鼻咽癌细胞C666．1的杀伤作用；半数组织培养感染剂量（TCID50）法检On,0Ad-TD-RFP和d／1520不同时间点（24h、48h、72h、96h）在鼻咽癌细胞C666-1中的复制能力；人鼻咽癌细胞C666-1BALB／c裸鼠皮下成瘤，检测Ad-TD-RFP和d／1520对肿瘤大小的影响。结果新型溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP和对照病毒d／1520对鼻咽癌细胞C666-1的50％最大效应浓度（EC50。）分别为（107．6±3．2）pt／细胞和（174．1±4．0）pt／细胞，差异有统计学意义（t：22．6，P〈0．001）。在鼻咽癌细胞C666-1中在不同时间点（24h、48h、72h、96h）Ad-TD-RFP是d／1520复制能力的3-14倍，差异有统计学意义（t值分别为33．6、23．4、20．8和17．3，P值均〈0．001）。磷酸盐缓冲液组、d11520治疗组和***治疗组在治疗67d后，移植瘤平均体积分别约为（1765．5-4-713．9）mm。、（1036．9±623．8）mm。、（420．8±238．7）mm3，三组相比差异有统计学意义（F=12．0，P〈0．05）。结论新一代溶肿瘤腺病毒Ad-TD-RFP在体内外对鼻咽癌细胞C666-1有很好的治疗效果，为将来鼻咽癌病毒基因治疗提供一定的实验基础。

关键词：鼻咽肿瘤腺病毒科溶瘤病毒疗法细胞系肿瘤

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水泡口炎病毒在人前列腺癌模型的溶瘤效应

中华实验外科杂志 2013年第8期30卷 1688-1690页

作者：赵鑫黄盛松李军亮张琪敏孙涛吴登龙同济大学附属同济医院泌尿外科上海200065 上海交通大学农业与生物学院

目的探讨利用水泡日炎病毒（VSV）作为-种新型药物治疗前列腺癌的可能性。方法（1）确定VSV-绿色荧光蛋白（GFP）在不同时段对癌细胞的细胞毒性作用；（2）利用DU145细胞在裸鼠建立动物肿瘤模型，荷瘤动物经注射不同剂量的VSV-GFP（1×1... 详细信息

目的探讨利用水泡日炎病毒（VSV）作为-种新型药物治疗前列腺癌的可能性。方法（1）确定VSV-绿色荧光蛋白（GFP）在不同时段对癌细胞的细胞毒性作用；（2）利用DU145细胞在裸鼠建立动物肿瘤模型，荷瘤动物经注射不同剂量的VSV-GFP（1×10^6、1×10^7PFU／100μl）后，观察不同时间点肿瘤的变化及治疗效果，并确定瘤体内病毒的复制水平、肿瘤大小变化及动物生存期的相关性。结果VSV-GFP能选择性地杀伤前列腺癌细胞，在转染倍数（MOI）=0．1时，DU145细胞死亡率〉85％，与之比较，RWPE-1细胞死亡率〈20％，而RPMI1640对照组细胞死亡率〈5％。体内实验中，移植瘤体内不同时间点（12、24、48h）病毒复制滴度分别为2．36×10^7PFU／g、3．82×10^7PFU／g、4．38×10^7PFU／g，1×10^7PFU剂量组，1×10^6PFU剂量组，RPMI1640对照组在治疗48d后，移植瘤平均体积分别为（1470．54±480．67）、（903．40±3245．50）、（408．54±224．40）mm3，3组比较差异有统计学意义（P〈0．05），与注射不含病毒RPMI1640对照组比较，肿瘤明显缩小，动物生存期延长。结论溶瘤病毒VSV-GFP在DU145为模型的体内、外实验中具有较好的治疗效果。

关键词：水泡口炎病毒前列腺癌溶瘤病毒疗法

Ⅰ型疱疹病毒丝蛋白凝胶联合IDO1抑制剂用于增强抗肿瘤免疫治疗

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Ⅰ型疱疹病毒丝蛋白凝胶联合IDO1抑制剂用于增强抗肿瘤免疫治疗

作者：赵滨宇福州大学

学位级别：硕士

目的:溶瘤病毒疗法是通过溶瘤病毒直接裂解肿瘤细胞并诱导抗肿瘤免疫应答,达到清除肿瘤的疗法。其中,I型单纯疱疹病毒（HSV-1）具备对多种肿瘤的选择性杀伤潜力而被广泛研究。但本研究发现,经HSV-1感染后肿瘤细胞会上调吲哚胺2,3-双加氧... 详细信息

目的:溶瘤病毒疗法是通过溶瘤病毒直接裂解肿瘤细胞并诱导抗肿瘤免疫应答,达到清除肿瘤的疗法。其中,I型单纯疱疹病毒（HSV-1）具备对多种肿瘤的选择性杀伤潜力而被广泛研究。但本研究发现,经HSV-1感染后肿瘤细胞会上调吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）,显著抑制HSV-1复制,降低溶瘤作用;同时,肿瘤免疫抑制微环境会降低HSV-1诱导的抗肿瘤免疫应答,且HSV-1对机体具有潜在神经毒性作用,极大限制HSV-1的临床应用。因此,迫切需要发展一种新策略以提高HSV-1复制,降低肿瘤免疫抑制作用,提高HSV-1溶瘤作用与抗肿瘤免疫疗效。方法:以丝蛋白凝胶为HSV-1递送载体,并包裹IDO1抑制剂NLG919,制备病毒凝胶（H-N-gels）;对H-N-gels结构、形貌、凝胶稳定性、HSV-1缓释特性与HSV-1复制进行表征分析;探究HSV-1与IDO1的分子作用机制;分析淋巴结内DCs、肿瘤内浸润性CD8+T细胞与Tregs等免疫状态、脾脏内记忆T细胞比例与瘤内细胞因子含量,评估H-N-gels对肿瘤的溶瘤作用及对机体的免疫系统激活作用,并利用H&E染色、免疫组化和免疫荧光染色进一步验证H-N-gels抗肿瘤免疫疗效。结果:研究发现感染HSV-1的肿瘤细胞会上调IDO1表达,显著抑制HSV-1复制。为此,联合NLG919制备H-N-gels病毒凝胶。扫描电镜结果显示该凝胶呈网状结构,可持续释放病毒达7天以上;该凝胶能够显著降低HSV-1对脏器及脑组织的毒性;NLG919能够阻断IDO1对HSV-1复制的影响,显著增强HSV-1的溶瘤作用（达72.5%）;H-N-gels释放的NLG919能够有效降低肿瘤内Tregs的免疫抑制作用,显著抑制肝癌实体肿瘤生长（5/6）,有效延长H-N-gels组小鼠生存期达40天以上（PBS对照组为24天）。此外,H-N-gels处理后的肿瘤组织,可有效刺激滤过性淋巴结内DCs成熟,促进CD8+T与CD4+T细胞激活并浸润于肿瘤组织,促进CD8+TEM记忆性T细胞增殖,有效激活抗肿瘤免疫应答与免疫记忆性,抑制肿瘤生长与复发。结论:本研究制备的H-N-gels能够显著增强HSV-1在瘤内复制,降低HSV-1对脏器及脑组织的毒副作用,显著提高CD8+T细胞的迁移与肿瘤内浸润,增强抗肿瘤免疫应答与免疫记忆性,有效抑制肝癌实体肿瘤生长与复发,延长荷瘤小鼠生存期,为肝癌治疗提供新策略。

关键词：溶瘤病毒疗法丝蛋白凝胶吲哚胺2,3-双加氧酶1 肿瘤微环境