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中草药 2021年第10期52卷 3030-3036页

作者：王敏谷元周宇武丽南开跃义耿雅杰姚景春王现珍司端运天津医科大学天津300070 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193 鲁南制药集团股份有限公司中药制药共性技术国家重点实验室山东临沂276000 中国医学科学院药物代谢新技术创新单元天津300193

目的研究淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷元在大鼠体内的血浆动力学和组织分布特征,为黄酮类天然药物的开发提供依据。方法应用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)测定大鼠血浆及组织中游离淫羊藿苷元(淫羊藿苷元原型)和总淫羊藿苷元(... 详细信息

目的研究淫羊藿中的主要活性成分淫羊藿苷元在大鼠体内的血浆动力学和组织分布特征,为黄酮类天然药物的开发提供依据。方法应用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)测定大鼠血浆及组织中游离淫羊藿苷元(淫羊藿苷元原型)和总淫羊藿苷元(淫羊藿苷元原型及其二相代谢产物的总和)的浓度,并应用Win Nonlin7.0软件非房室模型计算药动学参数。结果大鼠iv淫羊藿苷元(5 mg/kg)后,血浆中游离淫羊藿苷元和总淫羊藿苷元的血药峰浓度(C_(max))分别为(978±107)、(2390±295)ng/mL,血药浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))分别为(422±38)、(3000±932)ng·h/mL,消除半衰期(t_(1/2))分别为(1.640±0.767)、(3.82±2.16)h。大鼠ig淫羊藿苷元(10mg/kg)后,血浆中游离型淫羊藿苷元及总淫羊藿苷元的达峰时间(T_(max))为0.292h,C_(max)分别为(12.90±5.77)、(3800±1110)ng/mL,AUC_(0-t)分别为(12.00±8.01)、(5760±2200)ng·h/mL,t_(1/2)分别为(0.812±0.263)、(2.73±1.28)h。大鼠ig淫羊藿苷元(10mg/kg)后,游离淫羊藿苷元在组织中的分布程度由高到低排序依次为胃、肠、肺(110~220倍血浆)、肝、子宫(20~65倍血浆)、心、卵巢、脾(4~15倍血浆)、骨髓、肾、肌肉(1~2倍血浆)、血浆、脑、脂肪(20%~50%血浆)、睾丸(未检测到);总淫羊藿苷元在组织中的分布由高到低排序依次为肠、胃、肺(1~2倍血浆)、血浆、肝、肾、子宫、卵巢(20%~60%血浆)、肌肉、心、脾、睾丸、骨髓、脂肪、脑(1%~7%血浆)。结论大鼠ig给药后,血浆中游离淫羊藿苷元及总淫羊藿苷元吸收迅速,消除较快,与iv给药相比,游离淫羊藿苷元的绝对生物利用度仅为1.42%,而总淫羊藿苷元绝对生物利用度达到96.0%。血浆中游离淫羊藿苷元的暴露量明显低于总淫羊藿苷元,仅占总淫羊藿苷元暴露量的0.208%,提示淫羊藿苷元ig给药后在大鼠血液循环系统中主要以II相结合型产物暴露为主。但在多数组织中游离淫羊藿苷元的暴露量、暴露持续时间均明显高于血浆,而且游离淫羊藿苷元与总淫羊藿苷元的比例也明显大于血浆。

关键词：淫羊藿苷元游离淫羊藿苷元总淫羊藿苷元血浆动力学组织分布

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口服淫羊藿苷元制剂在大鼠体内的药物代谢与动力学研究

口服淫羊藿苷元制剂在大鼠体内的药物代谢与动力学研究

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作者：王敏天津医科大学

学位级别：硕士

目的淫羊藿苷元是从淫羊藿中提取出的一种黄酮类的天然化合物,本研究结合药物在不同动物种属肝微粒体中代谢特征和血浆暴露情况,以游离淫羊藿苷元及经葡萄糖醛酸及硫酸酯酶水解后得到的总淫羊藿苷元为主要的药代标志物,研究大鼠体内的... 详细信息

目的淫羊藿苷元是从淫羊藿中提取出的一种黄酮类的天然化合物,本研究结合药物在不同动物种属肝微粒体中代谢特征和血浆暴露情况,以游离淫羊藿苷元及经葡萄糖醛酸及硫酸酯酶水解后得到的总淫羊藿苷元为主要的药代标志物,研究大鼠体内的吸收、分布、排泄、代谢等过程的全面的药代动力学特征,为今后的药物开发和进一步的临床实验提供数据支持。方法1.考察在不同种属的肝微粒体中淫羊藿苷元的代谢情况,为下一步药代动力学实验提供数据支持。2.建立一种准确、有效的分析方法,测定生物样品中游离的淫羊藿苷元及经水解酶水解之后总淫羊藿苷元。针对血浆动力学研究的血浆样品,进行了全面的分析方法学验证,针对组织分布的组织匀浆样品和排泄研究的尿、粪、胆汁等排泄样品,进行了部分方法学验证。3.以健康SD大鼠作为实验动物,三剂量单次灌胃给药（5、10、20mg/kg）,中剂量多次灌胃给药（10 mg/kg）,和低剂量静脉注射给药（5mg/kg）进行血浆动力学研究。中剂量单次灌胃给药（10 mg/kg）进行组织分布和排泄,高剂量单次灌胃给药（20 mg/kg）进行代谢研究。结果1.淫羊藿苷元在肝微粒体I相孵育体系中,代谢清除速率排序为猴≈大鼠>人≈犬,在人和犬肝微粒体中主要以原型的方式存在,在大鼠和猴肝微粒体中主要以脱甲基+单加氧的形式存在。淫羊藿苷元在肝微粒体I+II相孵育体系中,代谢清除速率排序为大鼠>猴>人≈犬,在四个种属的肝微粒体中均主要以葡萄糖醛酸结合的形式存在。2.本研究所建立的生物样品分析方法,灵敏度、准确度、精密度、稳定性以及基质效应、回收率等指标均符合新药研发相关指导原则的要求。3.在血浆动力学研究中,血浆总淫羊藿苷元的C分别为2.21±0.603、3.80±1.11、3.45±1.30μg/m L,AUC分别为2.46±0.860、5.76±2.20、6.47±2.38μg·h/m L,t分别为2.59±1.00、2.73±1.28、2.60±0.558 h;血浆游离淫羊藿苷元的C分别为7.04±3.69、12.9±5.77、27.9±10.0 ng/m L,AUC分别为5.14±2.95、12.0±8.01、31.7±9.47 ng·h/m L,t分别为1.71±0.864、0.812±0.263、4.13±7.90 h。总淫羊藿苷元在连续灌胃给药第7天的C、AUC分别是第1天的0.887倍、1.13倍,游离淫羊藿苷元在连续灌胃给药第7天的C、AUC分别是第1天的1.05倍、0.958倍。4.大鼠灌胃给药5 mg/kg淫羊藿苷元纳米晶制剂后,以总淫羊藿苷元计算的绝对生物利用度为82.0%,以游离淫羊藿苷元计算的绝对生物利用度为为1.22%。5.在组织分布研究中,总淫羊藿苷元,除睾丸、肺在灌胃给药后2 h达分布峰值外,其余组织中均在0.25 h达分布峰值。游离淫羊藿苷元,除肾、脂肪、肺在灌胃给药后2 h达分布峰值外,其余组织中游离淫羊藿苷元均在0.25 h达分布峰值。除胃肠外,多数组织中游离淫羊藿苷元的暴露量明显高于血浆,总淫羊藿苷元的暴露量低于血浆。各组织的组织分布与血药浓度的时间变化趋势一致,未发现明显的组织蓄积趋势。6.在排泄研究中,总淫羊藿苷元经各途径排泄比例为粪（63.7%）>胆汁（46.4%）>尿（0.589%）;游离淫羊藿苷元经各途径排泄比例为粪（61.5%）>胆汁（4.74%）>尿（0.501%）。7.在代谢研究中,在大鼠尿、粪、胆汁及血浆中除原形外共发现26个代谢产物,主要代谢途径包括O-脱烷基、单氧化、双氧化、氧化脱氢、葡糖醛酸结合、硫酸结合、葡萄糖结合,以及不同代谢途径间的相互组合。结论1.淫羊藿苷元在不同种属肝微粒体中的代谢结果显示,淫羊藿苷元会被迅速的代谢成以葡萄糖醛酸结合的形式存在。2.本实验建立的LC-MS/MS分析方法,准确,可靠,适用于大鼠药代动力学研究的生物样品中游离和总淫羊藿苷元的浓度测定。3.大鼠灌胃给药后,淫羊藿苷元在大鼠体内吸收速率快,消除速率也快,且主要以II相结合的形式暴露。总淫羊藿苷元的C及AUC在5～10 mg/kg时呈正比,而在10～20 mg/kg剂量范围内的增加趋势低于剂量比例,出现饱和现象。游离淫羊藿苷元C及AUC在5～20 mg/kg时呈正比。大鼠连续7天给药后其药代动力学特征并无改变。生物利用度结果表示药物在大鼠体内的吸收程度较高。4.大鼠灌胃给药后,除睾丸外的各个组织中游离淫羊藿苷元/总淫羊藿苷元的暴露量AUC比值（1%～94.3%）远高于血浆（0.490%）,即与血浆相比,游离的淫羊藿苷元在组织器官中的暴露量和暴露比例更高、持续时间更长。5.大鼠灌胃给药后,淫羊藿苷元在尿、粪、胆汁中均有排泄,其中在粪中主要以游离的方式排出,在尿和胆汁中主要以代谢物的形式排出,进一步分析,淫羊藿苷元主要以游离的

关键词：淫羊藿苷元液质联用药代动力学游离淫羊藿苷元总淫羊藿苷元

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