检索结果-南通市图书馆

作者：郑婷河北大学

学位级别：硕士

近年来,光热治疗因其无创性、低毒性等特点在癌症治疗领域备受关注。光热治疗具有诸多优势,但大多数光热试剂在实际应用中仍存在一些弊端。一方面,常规报道的光热纳米制剂无论是在肿瘤微环境还是在正常组织中都是处于“始终开启”的状态... 详细信息

近年来,光热治疗因其无创性、低毒性等特点在癌症治疗领域备受关注。光热治疗具有诸多优势,但大多数光热试剂在实际应用中仍存在一些弊端。一方面,常规报道的光热纳米制剂无论是在肿瘤微环境还是在正常组织中都是处于“始终开启”的状态,这导致光热剂无法区分正常组织和肿瘤组织,进而对正常组织造成严重副作用;另一方面,高能激光在杀伤肿瘤细胞的同时也会对正常组织造成损伤,控制治疗温度不引起正常组织损伤又会影响光热治疗的疗效,所以研究一种有效的温和光热疗法对癌症治疗的临床转化具有重要价值。肿瘤细胞由于受到热应激而高表达的热休克蛋白是影响温和光热治疗效果的关键因素。因此,开发一种具有肿瘤微环境特异性响应且能抑制肿瘤细胞热休克蛋白表达的光热剂是解决以上问题的必要措施。与短波相比,近红外二区（Second near-infrared,NIR-Ⅱ）光具有更高的最大允许照射功率和更强的组织穿透能力等特点,在癌症治疗中引起了广泛关注。在本论文中,我们构建了一种自激活NIR-Ⅱ等离子体纳米制剂（G@Ag-GOX）,用于温和光热抗肿瘤治疗。该平台通过合成具有近红外二区吸收的金纳米棒,在其表面裹上惰性金属银,最后修饰上葡萄糖氧化酶形成终材料。银壳层的包裹导致金纳米材料表面介电常数发生变化,使其最大吸收峰从NIR-Ⅱ区蓝移到NIR-I区,进入光热休眠状态。当该纳米平台进入到肿瘤微环境时,葡萄糖氧化酶能催化葡萄糖产生葡萄糖酸和过氧化氢（Hydrogen peroxide,H2O2）,通过自供给H2O2刻蚀银层使其最大吸收峰从NIR-I区红移到NIR-Ⅱ区,达到肿瘤微环境自激活光热的效果。葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖以及H2O2刻蚀银层释放的银离子双重破坏线粒体功能,导致ATP合成受阻,从而实现源端抑制热休克蛋白合成的目的,增强温和光热治疗效果,减少对正常组织的损伤。实验结果证明G@Ag-GOX的成功合成,并具有体内外自激活光热和下调热休克蛋白表达的能力。该自激活等离子体纳米制剂的合成以及温和光热治疗策略改善了传统光热剂“始终开启”和肿瘤细胞热抗性等问题,为有效抑制肿瘤生长提供了新的思路。

关键词：自激活 NIR-Ⅱ 热休克蛋白温和光热治疗

仿生普鲁士蓝纳米粒子用于高效温和光热治疗和多模态成像

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仿生普鲁士蓝纳米粒子用于高效温和光热治疗和多模态成像

作者：舒贤南方医科大学

学位级别：硕士

光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)是一种有效的癌症治疗手段,当光热治疗的温度高于50℃可诱导有效的肿瘤消融,但高热会对周围正常组织造成损伤。目前很多相关的研究表明采用温和(≤45℃)光热治疗(mild temperature PTT)手段去避免损... 详细信息

光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)是一种有效的癌症治疗手段,当光热治疗的温度高于50℃可诱导有效的肿瘤消融,但高热会对周围正常组织造成损伤。目前很多相关的研究表明采用温和(≤45℃)光热治疗(mild temperature PTT)手段去避免损伤周围组织。但由于激光照射产生的热量在肿瘤内分布不均匀,且温度较低时肿瘤细胞会产生热耐受性,温和光热治疗不能完全根治肿瘤,必然会导致肿瘤的复发和转移。下调三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖性热休克蛋白(heat shock protein,HSPs)可显著降低癌细胞的致瘤性,克服热耐受性,实现高效温和(≤45℃)光热治疗。1、研究目的:设计了一种负载氯尼达明(lonidamine,LN)和相变材料DL-薄荷醇(DL-menthol,DLM)的4T1肿瘤细胞膜包覆的中空介孔普鲁士蓝纳米粒子(PBLM@CCMNPs),可实现光声/超声/光热多模态成像和通过选择性地将氯尼达明递送到肿瘤部位以克服肿瘤细胞耐热性来实现高效温和光热治疗。2、研究方法:合成4T1细胞膜包覆的负载氯尼达明(lonidamine,LN)和DL-薄荷醇(DL-menthol,DLM)的中空介孔普鲁士蓝纳米粒子(PBLM@CCM NPs),并测定PBLM@CCM NPs的粒径、zeta电位及形态。在体内、体外实验中验证PBLM@CCMNPs的靶向摄取能力以及光声、超声和光热成像能力。同时,我们还通过进行JC-1染色实验、细胞内ATP水平测定和免疫印迹法来探讨PBLM@CCM NPs实现高效温和光热治疗效果的机制。3、研究结果:合成的PBLM@CCM NPs具有良好的光热性能和光声、超声成像能力。本研究中DL-薄荷醇同时被用作堵漏剂来避免氯尼达明的早期泄漏。经近红外激光照射后,HPB NPs产生的热量可以诱导DL-薄荷醇汽化产生气泡从而促进氯尼达明的释放,这可以通过超声成像进行观察。释放的氯尼达明可以抑制HSPs的表达以克服肿瘤的耐热性,从而增强HPB NPs介导的温和光热治疗的作用。4、结论:4T1细胞膜包覆的PBLM@CCMNPs具有良好的靶向摄取能力和生物安全性,可以实现氯尼达明的光热可控释放,从而抑制ATP的产生和HSPs的表达,进而实现高效温和光热治疗和多模态成像。

关键词：温和光热治疗耐热性热休克蛋白中空介孔普鲁士蓝纳米粒子多模态成像

有机无机复合水凝胶的构建及其在肿瘤免疫治疗/创面修复中的应用

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有机无机复合水凝胶的构建及其在肿瘤免疫治疗/创面修复中的应用

作者：刘雪伊北京化工大学

学位级别：硕士

恶性黑色素瘤是一种高度转移性和侵袭性肿瘤,通常依靠手术来切除浅表肿瘤和周围皮肤组织。然而,手术切除不完全和更深层的肿瘤组织会导致肿瘤复发或转移,从而引起术后皮肤缺损长时间愈合且容易感染的问题。因此,恶性黑色素瘤迫切需要一... 详细信息

恶性黑色素瘤是一种高度转移性和侵袭性肿瘤,通常依靠手术来切除浅表肿瘤和周围皮肤组织。然而,手术切除不完全和更深层的肿瘤组织会导致肿瘤复发或转移,从而引起术后皮肤缺损长时间愈合且容易感染的问题。因此,恶性黑色素瘤迫切需要一种能够有效清除残留浸润性肿瘤细胞同时加速伤口愈合的治疗模式。为避免肿瘤复发,免疫治疗常作为肿瘤治疗的辅助治疗策略,如免疫检查点封锁（ICB）治疗,已被临床使用并产生了显著的效果。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素刺激因子（STING）是体内固有抗肿瘤免疫反应的关键信号分子,Mn2+被证明可以作为cGAS-STING信号通路的激动剂。而温和光热治疗（MPTT）也被作为一种辅助治疗手段应用于肿瘤治疗中,改善肿瘤免疫抑制微环境。同时,具有高度生物活性和类细胞外基质三维结构的水凝胶常作为促进组织再生的医疗策略,还能够作为纳米颗粒的局部输送载体,比如生物活性玻璃,共同实现促进组织修复。因此,多功能的可注射水凝胶可以同时抑制恶性肿瘤术后复发和创面愈合,对临床术后肿瘤治疗具有重要意义。为此,本论文开展了利用有机无机复合水凝胶实现原位抗肿瘤免疫治疗和促进创面修复的研究。具体工作如下:1)通过将锰离子(Mn2+)掺杂于生物活性玻璃（BGs）中得到BG-Mn。随后,将BG-Mn超声分散与海藻酸钠溶液混合,得到可注射水凝胶(BG-Mngel),实现了Mn2+在肿瘤部位的局部控制释放,具备多次肿瘤原位温和光热治疗的能力并能有效提高Mn2+介导的STING激活免疫治疗的效果。研究发现:通过在808 nm激光下的光热行为测试,BG-Mn和BG-Mngel具有优异的光热性能和光热稳定性;通过体外活性离子释放测试,BG-Mngel具有持续活性离子的能力。在模拟肿瘤微环境（p H=5.5）的PBS缓冲液中,BG-Mngel中的Mn2+释放速率明显快于在模拟生理环境（p H=7.4）的PBS缓冲液。当对BG-Mngel进行808 nm的激光照射时,Mn2+的释放速率得到了显著提升。2)通过将BG-Mngel分别与B16F10细胞和L929细胞共培养,我们发现水凝胶中持续释放的Mn2+及其介导的温热可以显著地激活STING信号通路,并且具有良好的生物相容性和促进细胞迁移的能力。研究发现:将B16F10细胞与BG-Mngel共培养并进行温和光热治疗,能够在细胞内观察到p-STING信号的显著增强,同时免疫印迹分析显示出STING通路相关蛋白表达的提高;而后将BG-Mngel与小鼠骨髓来源树突状细胞（BMDCs）共培养并进行温和光热治疗,能够显著促进BMDCs的成熟;通过BG-Mngel与L929细胞共培养的细胞活力定量测试和划痕实验,BG-Mngel具有良好的生物相容性,并且能够促进细胞的迁移。3)将BG-Mngel注射在小鼠B16F10肿瘤周围进行多次温和光热治疗或与α-PD-1联用,能够显著激活小鼠体内抗肿瘤免疫效果和长期免疫记忆应答。研究发现:BG-Mngel联合多次温和光热治疗可以显著改善肿瘤免疫微环境,提高免疫细胞比如CD8+T细胞、M1型巨噬细胞和成熟DC细胞在肿瘤中的比例,降低免疫抑制性细胞比如骨髓来源抑制细胞（MDSCs）的比例;将BG-Mngel注射在小鼠全层皮肤创面上并进行温和光热治疗,能够显著促进创面愈合和组织再生。综上所述,本研究通过利用具有促组织再生活性的BGs负载具有STING激活和光热响应性能的Mn2+,以可注射水凝胶的方式,实现局部肿瘤免疫激活和温和光热治疗。不仅有效改善肿瘤免疫微环境,通过激活强抗肿瘤免疫应答抑制恶性黑色素瘤的术后复发,同时还促进了皮肤创面的快速愈合,证明了多功能可注射水凝胶用于肿瘤术后辅助治疗的可能性和有效性。

关键词：恶性黑色素瘤可注射水凝胶生物活性玻璃温和光热治疗 cGAS-STING通路创面修复

基于二磷化钼纳米棒激光增强过氧化物酶催化/温和光热在口腔癌中的治疗研究

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基于二磷化钼纳米棒激光增强过氧化物酶催化/温和光热在口腔癌中...

作者：钱敏安徽医科大学

学位级别：硕士

研究背景:口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤之一,传统的治疗方法包括手术、放疗、化疗等,这些治疗方式往往会造成严重的不良反应。由于口腔内微生物菌群丰富,不仅影响术后伤口愈合,同时... 详细信息

研究背景:口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤之一,传统的治疗方法包括手术、放疗、化疗等,这些治疗方式往往会造成严重的不良反应。由于口腔内微生物菌群丰富,不仅影响术后伤口愈合,同时也参与癌症的发生发展。因此,迫切需要开发一种微创或非侵入性的抗菌治疗方法,以实现预期的协同癌症治疗。化学动力治疗(CDT)是最近提出的一种新概念癌症治疗方法,它的治疗机制和肿瘤微环境(TME)密切相关。TME是肿瘤部位不同于正常组织的一个特殊的环境,主要特点有PH偏酸,氧含量低,某些物质的高表达(例如过氧化氢,谷胱甘肽等)。大量文献已报道,这些不同于正常组织的微环境为肿瘤细胞的不断增殖和转移提供了必要的养分和条件,同时,这些特点也为肿瘤治疗的可选择性和增强一些治疗手段的效果提供重要参考。CDT的原理是含铁试剂利用Fenton或Fenton样反应分解肿瘤环境内源性HO,选择性提高肿瘤内·OH浓度,诱导细胞凋亡或死亡,从而实现抗肿瘤。然而,由于CDT自身的一些局限性,未能达到理想的治疗效果。研究目的:本文旨在研究一种新的纳米材料二磷化钼纳米棒(MoP NRs),其具有过氧化氢酶样活性和光热性能,在近红外光(NIR)照射后,催化肿瘤部位HO产生高浓度·OH,能够显著改善CDT性能。实验方法:首先是材料的制备与表征,通过高温反应和超声辅助剥落工艺制备MoP NRs。通过扫描电镜、透射电镜测试,了解纳米材料的形貌大小。利用扫描电镜进行X射线能谱分析,对MoP NRs进行元素定性及定量分析。利用X射线光电子能谱分析,了解MoP NRs的元素组成以及元素价态。为了研究MoPNRs纳米粒子的晶态结构,进行了X射线衍射测试。为了计算MoP NRs的消光系数,我们对其进行了电感耦合等离子体原子发射光谱法测试。采用紫外-可见-近红外光谱(UV-vis-NIR)测试MoP NRs的光吸收变化。为了测定MoP NRs纳米粒子的光热转化性能,记录了在相同样品浓度下使用不同激光功率密度照射下温度变化、相同激光功率密度不同样品浓度照射后温度变化、光热转化效率、光热转化稳定性等测试;用对苯二甲酸(TA)荧光法检测在低浓度HO(100μM)中MoP NRs的催化活性。最后,探讨了MoP NRs对口腔鳞癌的治疗效果及抗菌作用。用SCC9,CAL27细胞建立细胞模型进行细胞毒性试验和一系列体外实验验证MoP NRs的生物安全性和对口腔鳞癌细胞抑制效果。用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为细菌模型进行抗菌实验,验证MoP NRs对细菌的杀伤作用。建立动物模型观察MoP NRs对肿瘤的抑制作用,并研究NRs发挥抗肿瘤的机制。结果:我们成功制备纳米棒状结构MoP NRs,该纳米粒子具有较好的粒径一致性、分散稳定性以及生物安全性。MoP NRs具有广泛的NIR吸收和良好的光热性能。在808 nm NIR激光照射下,MoP NRs作为光敏剂有效捕获光激发带电子和价带空穴,能够增强过氧化物酶样催化活性,催化肿瘤内源性HO产生大量·OH,这表明纳米粒子可以通过产生·OH发挥CDT效果。·OH是一种活性氧,相比于活性氧中的HO或者超氧阴离子具有更强的氧化破坏能力。高浓度·OH随后破坏肿瘤细胞和细菌中的生物大分子,造成细胞不可逆的损伤,同时实现有效的肿瘤根除和抗感染。体内体外实验均证明激光增强MoP NRs协同发挥过氧化物酶催化/温和光热治疗效果。抗肿瘤机制研究表明·OH诱导的线粒体凋亡可能是造成口腔癌细胞死亡的主要信号通路。结论:成功开发一种808 nm激光增强过氧化物酶催化/温和光热疗法的MoPNRs,能够改善CDT性能,显著提高·OH水平。体外和体内实验均表明,该体系具有良好的治疗效果,且无明显毒副作用。因此,我们的工作提出了一种创新的多功能治疗方式,在口腔癌治疗中显示出独特的优势。

关键词：二磷化钼纳米棒过氧化氢酶催化化学动力治疗温和光热治疗口腔癌

多重刺激响应水凝胶在肿瘤温和光热-化疗联合治疗中的应用研究

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多重刺激响应水凝胶在肿瘤温和光热-化疗联合治疗中的应用研究

作者：王雨馨南京邮电大学

学位级别：硕士

近年来,光热疗法因其时空选择性可控、微创、杀伤效率高等优点受到广泛关注。然而,由于肿瘤的不规则形状和异质性,以及光穿透深度的限制,单一的光热疗法很难完全治愈肿瘤。此外,光热治疗的高温也会引起组织损伤和炎症反应,这限制了光热... 详细信息

近年来,光热疗法因其时空选择性可控、微创、杀伤效率高等优点受到广泛关注。然而,由于肿瘤的不规则形状和异质性,以及光穿透深度的限制,单一的光热疗法很难完全治愈肿瘤。此外,光热治疗的高温也会引起组织损伤和炎症反应,这限制了光热治疗的发展。本文开发了一系列纳米水凝胶和具有不同刺激响应特性的水凝胶,用于药物递送和癌症治疗。构建了具有p H、乏氧、温度和谷胱甘肽(GSH)刺激响应特性的水凝胶应用于肿瘤温和光热-化疗联合治疗,首先释放抗血管药物康布瑞汀磷酸二钠(Combretastatin A4 Phosphate,CA4P)弱化肿瘤细胞;肿瘤区域p H/乏氧环境刺激光热剂从凝胶中释放,均匀分散在病灶处;而后采用近红外光照射,进行温和光热治疗,避免光热损伤;同时光热刺激纳米水凝胶释放,通过化疗巩固治疗效果。具体内容包括以下三个部分:(1)双重刺激响应聚乙二醇纳米水凝胶的制备与应用。研究了不同回流沉淀聚合法直接制备、多步制备聚乙二醇纳米水凝胶,研究了不同单体总量及氧气存在对回流沉淀聚合的影响、探究了不同反应物用量、引发剂种类及反应时间对点击化学反应的影响。结果表明多步制备的聚乙二醇纳米水凝胶m PEG-NG形貌良好,粒径在350 nm左右。聚乙二醇纳米水凝胶表面呈负电性,通过静电相互作用可吸附正电性药物THZ,具有p H/GSH双重刺激响应特性。细胞实验表明聚乙二醇纳米水凝胶易被细胞摄入,生物相容性好、细胞毒性低、载药后对肿瘤细胞有治疗作用。(2)双重刺激响应铕荧光纳米水凝胶的制备与应用。通过传统回流沉淀聚合法制得含Eu(Ⅲ)的荧光纳米水凝胶,粒径在500 nm左右,在405 nm激光器照射下,可观测到与Eu-NG共孵育细胞的荧光成像;表面呈负电性,可利用静电相互作用负载正电性抗癌药物阿霉素(DOX)实现药物负载,负载抗癌药物DOX后表现出明显的肿瘤细胞杀伤作用,拓展了回流沉淀聚合法在荧光纳米材料发展中的应用。(3)多重刺激响应水凝胶药物递送系统的设计与制备及其在肿瘤温和光热-化疗联合治疗中的应用。通过四臂聚乙二醇氨基与四臂聚乙二醇醛基间的席夫碱反应成功制备出单p H刺激响应水凝胶,该水凝胶在低p H环境下可发生降解。通过聚乙二醇链状聚合物与α-环糊精、聚乙二醇纳米水凝胶与α-环糊精间的主客体相互作用,成功制备出单温度响应水凝胶,在较高温度下主客体相互作用形成的水凝胶发生“凝胶-溶液”相转变。在单刺激响应水凝胶研究的基础上,构建了多重刺激响应水凝胶(NMHG),结合“温和光热-化疗”策略,实现良好的肿瘤抑制效果。NMHG具有温度、p H、乏氧等多重刺激响应行为,生物相容性良好、体外细胞毒性低。负载CA4P的NMHG对肿瘤血管有明显的生长抑制作用,但仅凭饥饿疗法的肿瘤治疗有效抑制时间短,不适合单独使用。载有抗癌药物的NMHG在近红外光照射下实施的联合治疗相较于单一化疗表现出更好的抑制肿瘤细胞活性作用。

关键词：智能水凝胶药物递送系统温和光热治疗联合治疗

替莫唑胺纳米粒联合光热及高压氧用于脑胶质瘤治疗的研究

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替莫唑胺纳米粒联合光热及高压氧用于脑胶质瘤治疗的研究

作者：曾筱帆华中科技大学

学位级别：硕士

脑胶质瘤是好发于成人的颅内恶性肿瘤,传统化疗对于脑胶质瘤的治疗效果不佳。脑胶质瘤干细胞的存在及瘤内的缺氧微环境可能是导致脑胶质瘤对药物不敏感的重要原因。因此,改善肿瘤的缺氧微环境,可以增强化疗药物敏感性,将会有利于脑胶质... 详细信息

脑胶质瘤是好发于成人的颅内恶性肿瘤,传统化疗对于脑胶质瘤的治疗效果不佳。脑胶质瘤干细胞的存在及瘤内的缺氧微环境可能是导致脑胶质瘤对药物不敏感的重要原因。因此,改善肿瘤的缺氧微环境,可以增强化疗药物敏感性,将会有利于脑胶质瘤的治疗。本文利用多孔硅纳米粒负载化疗药物替莫唑胺,并结合温和光热及高压氧治疗降低肿瘤干性,实现脑胶质瘤化疗增敏。本研究的主要结果如下:1.通过阳极电化学腐蚀法经超声富集制备得到粒径约90 nm的水溶性多孔硅。采用物理吸附法负载替莫唑胺得到粒径约150 nm的TMZ/PSi,经紫外分光法测得载药量在10%左右。利用近红外808 nm激光激发,PSi及TMZ/PSi具有温和光热性能。TMZ从多孔硅纳米粒中24 h累计释放量在80%左右。2.通过体外细胞毒性实验检测不同处理条件下胶质瘤干细胞NCH-421K细胞及胶质瘤干细胞样C6细胞的存活率,证明光热及高压氧联合纳米药物能够增加药物的敏感性,提高药效。通过胶质瘤干细胞克隆形成实验证明联合治疗可以减少胶质瘤干细胞球形成从而降低细胞干性。3.通过qRT-PCR及Western Blot实验检测两种细胞在不同处理条件下干性及缺氧相关因子表达情况,证明联合治疗能够显著降低两种细胞内干性因子SOX2、Nestin及缺氧相关因子HIF-1α、VEGF的mRNA和蛋白表达水平。4.建立动物C6皮下瘤模型。TMZ/PSi在体内也具备温和光热性能,可用于后续治疗。药效学评价发现联合治疗相比其他对照组具有更好的抑瘤作用,Ki-67免疫组化实验同样发现联合治疗能够有效降低肿瘤细胞增殖水平。通过qRT-PCR及免疫组化切片验证联合治疗能够使肿瘤组织中的干性因子SOX2、Nestin及缺氧相关因子HIF-1α、VEGF表达水平下调。从而证明联合治疗能够改善肿瘤缺氧、降低肿瘤干性、协同提高药物敏感性,发挥有效的抑瘤作用。综上所述,温和光热及高压氧联合纳米药物能够通过降低肿瘤细胞干性、改善缺氧微环境来增强药物敏感性,从而提高纳米药物的治疗效果。由此可见温和热疗与高压氧联用于纳米药物是一种较为有效的治疗方式,为脑胶质瘤治疗提供了新思路。

关键词：脑胶质瘤温和光热治疗多孔硅纳米粒高压氧干性

光敏剂联合热休克蛋白抑制剂APO用于癌症光热治疗

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光敏剂联合热休克蛋白抑制剂APO用于癌症光热治疗

作者：孙实青岛科技大学

学位级别：硕士

由于癌症的发病率和死亡率较高,因此必须寻求更有针对性和更有效的治疗方法。传统的肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、放疗和化疗。然而,这些治疗方法存在治疗不彻底和副作用大等问题。近年来,随着合成技术的快速发展,光热疗法（PTT）被... 详细信息

由于癌症的发病率和死亡率较高,因此必须寻求更有针对性和更有效的治疗方法。传统的肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、放疗和化疗。然而,这些治疗方法存在治疗不彻底和副作用大等问题。近年来,随着合成技术的快速发展,光热疗法（PTT）被认为是生物医学领域最有前途的治疗方法之一,PTT的治疗原理是使用具有高光热转换效率的材料,吸收近红外光（NIR）产生热疗效果以消除肿瘤。PTT具有毒副作用小,无创性,特异性强,可控度高等优点。然而,与热休克蛋白（HSPs）相关的自我保护机制赋予了癌细胞耐热性,保护了癌细胞在进行光热治疗热消融时免受PTT的损害。为了最大限度地减少癌细胞的耐热性,提高PTT的疗效,开发了一种纳米粒,由热休克蛋白抑制剂APO,具有高光热转换效率的光敏剂Cy7-TCF,以及氧化还原双响应连接键（单硫键）构成。该纳米粒子可以富集在肿瘤部位,在细胞内高水平的谷胱甘肽和过氧化氢刺激下,断键进行热休克蛋白抑制剂和光敏剂的释放,在近红外光照射下Cy7-TCF产生热量达到光热治疗效果,杀死肿瘤细胞,同时原位释放的APO又可以抑制热休克蛋白的水平,达到温和光热治疗的效果,减少了对周围组织的热损伤。

关键词：温和光热治疗光热疗法(PTT) 刺激响应热休克蛋白抑制剂

基于空心硫化铜纳米复合结构的设计、制备及其肿瘤诊疗性能研究

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基于空心硫化铜纳米复合结构的设计、制备及其肿瘤诊疗性能研究

作者：王秋敏上海师范大学

学位级别：硕士

近年来,具有缺陷的硫化铜(CuS)纳米粒子由于其独特的近红外吸收转化特性、较高的类芬顿反应活性和良好的生物相容性,在癌症的光热治疗(PTT)和化学动力学治疗(CDT)中得到了大量关注。然而,近红外光有限的穿透深度和内源性HO不足严重限制... 详细信息

近年来,具有缺陷的硫化铜(CuS)纳米粒子由于其独特的近红外吸收转化特性、较高的类芬顿反应活性和良好的生物相容性,在癌症的光热治疗(PTT)和化学动力学治疗(CDT)中得到了大量关注。然而,近红外光有限的穿透深度和内源性HO不足严重限制了基于硫化铜的单一PTT和CDT的疗效和临床转化。因此,发展PTT/CDT与其它治疗方式的联合治疗模式对于提高肿瘤治疗效果、减少激光对正常组织损伤具有重要意义。本论文从肿瘤微环境中HO的含量调控和利用着手,以空心硫化铜纳米粒子(H-CuS,HC)为多功能载体,在其空腔中同时装载葡萄糖氧化酶(GOx)和HO响应NO气体供体L-精氨酸(L-Arg),构建了基于空心硫化铜的多功能纳米诊疗剂(H-CuS@GOx/L-Arg,HCGL)用于近红外热成像引导的温和光热增强CDT/饥饿/NO气体联合治疗。该纳米诊疗剂在体外和体内均展现出良好的肿瘤治疗效果,并具有较高生物安全性。该纳米诊疗剂的成功构建为肿瘤多模式联合治疗的发展提供了新策略。论文主要内容如下:第一章:综述了癌症当前新兴的治疗方法,如光热治疗、化学动力学治疗、饥饿治疗以及气体治疗在恶性肿瘤治疗中的研究进展,并且概述了硫化铜纳米材料在恶性肿瘤治疗中的应用现状,并提出本论文的研究设想。第二章:制备了HC(H-CuS)纳米粒子,并在其空腔中同时装载葡萄糖氧化酶(GOx)和精氨酸(L-Arg),构建了基于硫化铜的多功能纳米诊疗剂HCGL(H-CuS@GOx/L-Arg)。详细探究了HC纳米粒子和HCGL纳米诊疗剂的分散性、形貌、尺寸大小、光热性能、化学动力学性能、催化葡萄糖产生HO、HO触发NO的释放以及p H的变化等。第三章:在成功构建HCGL纳米诊疗剂的基础上,探究了HCGL在细胞和活体层面的多模式联合治疗效果。首先考察了HCGL对正常细胞(HUVEC-人脐静脉内皮细胞)和癌细胞(4T1-鼠源乳腺癌细胞)的细胞毒性,确定安全有效的作用剂量。在细胞层面,利用MTT法和荧光染色法定性定量表征了HCGL对细胞的杀伤效果和作用机理。在活体层面,构建4T1小鼠乳腺癌模型,将HCGL通过尾静脉注射方式注射到小鼠体内,详细评估了纳米诊疗剂的生物安全性、近红外热成像性能和肿瘤抑制效果。实验结果表明,该纳米诊疗剂具有良好的生物相容性、近红外热成像效果及温和光热增强CDT/饥饿/NO气体联合抗肿瘤活性。第四章:对本论文HCGL构建的多功能纳米诊疗剂的制备、表征及其在细胞和活体层面的应用进行总结,探讨不足之处,并对其在生物医学领域的进一步应用研究进行展望。

关键词：空心硫化铜温和光热治疗化学动力学治疗葡萄糖氧化酶一氧化氮

新型金银铜载药纳米系统在白内障术后细菌性眼内炎的抗菌抗炎协同治疗研究

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新型金银铜载药纳米系统在白内障术后细菌性眼内炎的抗菌抗炎协同...

作者：叶洋浙江大学

学位级别：硕士

研究背景与目的眼内炎是白内障手术后最严重的并发症之一,由于其局部复杂的微环境,特别是细菌感染和强烈的炎症反应,可严重威胁视力,甚至导致不可逆转的失明。眼内炎通常是由细菌等病原体通过手术和外伤进入到眼睛内引起的,其中耐甲氧... 详细信息

研究背景与目的眼内炎是白内障手术后最严重的并发症之一,由于其局部复杂的微环境,特别是细菌感染和强烈的炎症反应,可严重威胁视力,甚至导致不可逆转的失明。眼内炎通常是由细菌等病原体通过手术和外伤进入到眼睛内引起的,其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是一种常见的预后不良的病原体。抗生素是目前细菌性眼内炎主要的临床治疗手段,虽然取得了较好的治疗效果,但是随着抗生素的不当使用以及多重耐药菌的日渐增多,单一抗生素治疗的效果往往不尽如人意,另外治疗时往往更注重杀菌而使得抗炎治疗过程被忽略。因此,我们设计并制备了一种新型金银氧化亚铜纳米颗粒(Au Ag CuO-BS NPs),通过负载溴芬酸钠,从抗菌和抗炎两个方面入手,在近红外激光辅助下用于白内障手术后细菌性眼内炎的协同综合治疗。研究方法在中空金银纳米核表面生长包覆CuO外壳层,然后利用复合结构的纳米孔道负载溴芬酸钠,构建Au Ag CuO-BS纳米体系。通过透射电镜、紫外可见光分光光度计、X射线衍射仪等实验表征手段对纳米材料的形貌结构、光学特性及离子药物释放行为等材料理化性质进行系统测试。在体外细菌和细胞实验中,采用噻唑蓝比色法、浊度法、涂板法、荧光标记法、透射电镜、扫描电镜、划痕法等实验方法,通过统计学定量分析评价并考察纳米材料的体外抗菌效果和机理。在体内动物实验中,建立耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的新西兰兔白内障术后眼内炎动物模型,通过裂隙灯拍摄眼前节照片、眼科临床评分、病理学分析和免疫组化分析等实验技术,评价纳米材料在体内抗菌和抗炎的治疗效果。通过体重监测、血液学分析、主要脏器毒理学检查、眼压测试和分布代谢实验等手段进行生物安全性考察。研究结果本研究成功构建了金银氧化亚铜负载溴芬酸钠(Au Ag CuO-BS)的新型无机纳米材料体系。相关实验结果表明,其在近红外激光激发下,通过同时实现温和光热效应、离子可控释放和光动力效应,约在21.6μg/m L的低浓度下即可在体外有效杀灭多重耐药菌,其氧化亚铜壳层释放铜离子还可以促进周围上皮细胞迁移。在进一步的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的兔白内障术后眼内炎疾病模型中,与其他组比较,Au Ag CuO-BS协同近红外激光照射组的疗效最佳(临床评分0.333±0.577),可有效消除多重耐药菌感染,减轻炎症反应,促进组织恢复,从而达到抗菌抗炎协同治疗目的。针对设计的纳米体系的用药安全性,经过系统评估,结果显示在治疗剂量条件下,该纳米材料对眼部细胞、动物体重、血液和主要脏器无明显毒性,对眼压无不良影响并且可被代谢清除。研究结论本研究针对临床上耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染导致的白内障术后眼内炎这一难题,成功构建出金银氧化亚铜-溴芬酸钠新型无机纳米体系,其可协同近红外激光照射进行温和光热治疗、离子释放化学治疗及光动力治疗的综合治疗,高效清除多重耐药菌,同时有效消除炎症反应,对眼内及全身无明显毒副作用且具可被代谢清除。本研究的发现将有助于在未来的临床应用中提供一种抗菌和抗炎双功效的新型耐药菌感染眼内炎治疗方法。

关键词：白内障术后眼内炎抗菌抗炎作用温和光热治疗光动力治疗纳米颗粒

基于碳点和过氧化钙的骨靶向纳米体系的构建及其对乳腺癌骨转移治疗的研究

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基于碳点和过氧化钙的骨靶向纳米体系的构建及其对乳腺癌骨转移治...

作者：范德惠河北大学

学位级别：硕士

乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,而且在女性肿瘤死亡患者中排名第一。临床数据显示,70%以上的乳腺癌患者会发生骨转移。一旦确诊,病人的生存期将不足5年。临床治疗以化疗抗肿瘤和双膦酸盐类药物抗骨吸收联合治疗为主。然而化疗... 详细信息

乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,而且在女性肿瘤死亡患者中排名第一。临床数据显示,70%以上的乳腺癌患者会发生骨转移。一旦确诊,病人的生存期将不足5年。临床治疗以化疗抗肿瘤和双膦酸盐类药物抗骨吸收联合治疗为主。然而化疗药的肿瘤杀死效率较低,双膦酸盐的大量使用,又会造成下颌骨坏死。同时,因肿瘤细胞-成骨细胞-破骨细胞恶性循环而损伤的骨质也难以恢复,从而严重降低病人的生活质量。因此,在乳腺癌骨转移的治疗中急需解决肿瘤杀伤效率低和溶解的骨质难以恢复等问题。随着纳米技术的发展,多功能纳米材料在肿瘤治疗和骨损伤修复方面展现出重要的应用前景。碳点(CD)作为一类具有良好光热转化性能的纳米材料,不仅生物安全性好、表面易于功能化修饰,而且是优良的金属单原子催化基质。纳米过氧化钙(Ca O)作为高效提供O的材料,在肿瘤治疗、组织损伤等方面具有重要的价值。本文基于CD和Ca O围绕“打破肿瘤细胞与骨微环境的恶性循环——抑制肿瘤生长并促进骨质恢复”这一关键科学问题设计了两种新型骨靶向纳米药物,并对乳腺癌骨转移进行了联合治疗。(1)温和光热治疗(PTT)和化学动力学治疗(CDT)联合既可高效杀伤肿瘤细胞和破骨细胞,还能通过温和光热作用促进骨组织的修复。为了提高温和PTT和CDT联合治疗的效率,采用预配位-溶剂热碳化策略构建了基于碳点的单原子纳米酶CD-s Fe,研究温和PTT和CDT联合对乳腺癌骨转移治疗的影响。通过在其表面偶联骨靶向试剂ZOL研究其体内外骨靶向性;然后研究其近红外二区激光辐照下的PTT和CDT效率,探究其对肿瘤细胞和破骨细胞的杀伤能力;进一步阐明温和PTT在肿瘤-骨微环境恶性循环中对骨形成的影响。最后,通过乳腺癌骨转移裸鼠模型,研究其对肿瘤生长抑制、转移及骨结构等的影响。结果表明CD-s Fe@ZOL具有单原子铁结构,在p H 5的条件下可以高效催化HO产生·OH,在NIR-II 1064 nm激光照射下具有良好的温和光热性能。同时,CD-s Fe@ZOL可以在体内外高效诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。而且CD-s Fe@ZOL具有良好的体内骨靶向性,可以显著抑制破骨细胞样细胞的形成,在体内外表现出显著抑制骨吸收,并促进骨形成的作用。(2)光动力治疗(PDT)具有极高的肿瘤杀伤效率,原位矿化生成羟基磷灰石(HAP)在促进骨形成的研究中具有重要地位。为了在高效杀伤肿瘤细胞的同时促进骨形成,构建了一个具备原位矿化能力且能自供氧的磷酸根响应骨靶向纳米药物Ca O@ICG@ZOL,以PVP为模板合成纳米过氧化钙(Ca O),通过磺酸基与Ca配位作用负载光动力试剂ICG(Ca O@ICG),再螯合骨靶向试剂ZOL形成纳米药物Ca O@ICG@ZOL。该纳米药物在磷酸缓冲溶液中可以生成HAP和O,在NIR-I 808 nm光照条件下可以大量生成单线态氧O。Ca O@ICG@ZOL在体内具有显著的骨靶向性,在光照情况下显示出明显的对体内外肿瘤细胞和破骨细胞杀伤作用,抑制骨溶解。通过骨片和肿瘤球共培养体系可以看出,在乳腺癌细胞-骨微环境中,Ca O@ICG@ZOL通过抑制肿瘤细胞分泌IL-6等细胞因子,降低对成骨细胞成骨分化的抑制作用;同时,成骨细胞分泌的RANKL显著降低,也抑制了骨髓单核细胞向破骨细胞样细胞的形成作用。这两个体系的研究工作,通过对乳腺癌骨转移病变位点的靶向治疗,在杀伤肿瘤细胞和破骨细胞的同时,促进成骨细胞的骨形成作用,打破肿瘤细胞-成骨细胞-破骨细胞恶性循环,为乳腺癌骨转移治疗提供了新的治疗策略和思路。

关键词：乳腺癌骨转移温和光热治疗化学动力学治疗光动力治疗原位矿化