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重组人LFA3-抗体融合蛋白在健康受试者和银屑病患者体内的药物动力学和药效学初步研究

重组人LFA3-抗体融合蛋白在健康受试者和银屑病患者体内的药物动...

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作者：李先平第二军医大学

学位级别：硕士

目的建立一种注射用重组人LFA3—抗体融合蛋白(rhLFA3IgFP,上海抗体工程技术研究中心研制)药物浓度测定方法,并采用此方法测定血清中该受试药物浓度,进而初步探索注射用rhLFA3IgFP在健康受试者及慢性寻常型中重度银屑病患者人体内的药... 详细信息

目的建立一种注射用重组人LFA3—抗体融合蛋白(rhLFA3IgFP,上海抗体工程技术研究中心研制)药物浓度测定方法,并采用此方法测定血清中该受试药物浓度,进而初步探索注射用rhLFA3IgFP在健康受试者及慢性寻常型中重度银屑病患者人体内的药物动力学和药效学规律。方法第一部分是方法学研究,摸索血清中注射用rhLFA3IgFP浓度测定方法并加以验证;第二部分是一个开放性的剂量递增单次给药试验,24名健康受试者每8人一组,按照医生接诊时间先后分成三个组,分别接受单次肌肉注射5mg、15mg和25mg剂量的注射用rhLFA3IgFP,并留取不同时间点的血清样本进行血药浓度测定;第三部分为一组开放性的恒定剂量多次给药试验,12名慢性寻常型中重度银屑病患者,每人接受每周1次,每次15mg,连续8周的注射用rhLFA3IgFP肌肉注射试验性治疗,同样留取血清样本进行血药浓度测定,及留取抗凝血检测淋巴细胞亚型(CD4和CD8)。淋巴细胞亚型CD4和CD8使用流式细胞仪(FCM)检测,血清注射用rhLFA3IgFP浓度通过新建的酶联免疫吸附法(ELISA)检测,药物动力学参数采用国内常用的3p97应用软件包计算,统计分析使用SPSS 13.0软件包,具体的统计方法涉及Student’s t-test,LSD-test,非参数秩检验(WilcoxonTest)及方差分析(AVONA),P＜0.05定义为有显著性统计学意义。结果我们新建的ELISA方法是将抗人CD58单克隆抗体包被于酶标板,该抗体可以俘获待检样品中的注射用rhLFA3IgFP,检测抗体为针对另一表位的辣根过氧化物酶(HRP)标记的抗人CD58单克隆抗体,可与被俘获的注射用rhLFA3IgFP特异结合。再加入HRP底物后,显色反应强度与俘获的注射用rhLFA3IgFP成正相关,因此可用于检测样品中注射用rhLFA3IgFP的含量。方法学确证研究表明本法测定血清注射用rhLFA3IgFP的特异性、灵敏度、测量范围、精密度和回收率均符合临床药物动力学研究的要求。用该方法测定的血药浓度经软件分析显示,单次给药后药物浓度—时间曲线符合一房室开放模型,AUC(用药后能检测出药物浓度的最长时间点为给药后1200小时)与剂量呈线性相关,三组间平均峰浓度(Cmax)与剂量的比值基本相等。组与组之间清除率(Cls/F)、消除半衰期(T)不存在显著性差异,T约为11天左右,给药后可以很快观察到一过性、轻微的T淋巴细胞亚型CD4和CD8百分比的降低。在恒定剂量多次给药组,8次用药后药物浓度—时间曲线符合一房室开放模型,T为307.9±32.7 h,即约为11～14d。中重度寻常型银屑病患者血清药物浓度,平均在第4次给药后(首次给药后的第28天)达稳态水平。CD4和CD8淋巴细胞计数在给药后迅速下降并在给药期间保持低水平,停药后很快恢复至基线期正常水平。结论本课题研究中新建立的血清药物浓度测定方法简单、可靠、有效,符合实验要求;注射用rhLFA3IgFP在健康受试者人体内的药物动力学行为,在该研究剂量范围内基本符合线性特征;恒定剂量多次给药后未观察到特别严重的药物累积效应。本课题涉及的Ⅰ期临床试验可以为进一步的Ⅱ、Ⅲ期临床试验的顺利进行提供较为充分的依据。

关键词：淋巴细胞功能相关性抗原-3 融合蛋白药物动力学药效学慢性寻常型中重度银屑病酶联免疫吸附法流式细胞术

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