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液液相分离诱导两亲性嵌段共聚物自组装的理论模拟

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液液相分离诱导两亲性嵌段共聚物自组装的理论模拟

作者：柏佳璐南京大学

学位级别：硕士

两亲分子在选择性溶剂中能自发聚集,形成亲水头在外疏水尾在内的稳定有序、结构确定的聚集体。这种有序聚集体可自组装成一系列不同的形态结构,如球形、柱状、片状和管状的胶束结构,以及具有球形、椭球形、扁球形外形和/或复杂内腔的囊... 详细信息

两亲分子在选择性溶剂中能自发聚集,形成亲水头在外疏水尾在内的稳定有序、结构确定的聚集体。这种有序聚集体可自组装成一系列不同的形态结构,如球形、柱状、片状和管状的胶束结构,以及具有球形、椭球形、扁球形外形和/或复杂内腔的囊泡,例如单腔、多腔、环状腔和多层膜结构。由于两亲性聚合物亲疏部分不相容,它们在本体或溶剂中可以发生微观相分离。因此,它们往往具有单个分子所不具备的特殊物理、化学和电学性质,被用于构建新结构、实现新功能和创造新材料,在最受关注的生物医学领域得到广泛应用。液液相分离(Liquid-Liquid Phase Separation,LLPS)广泛存在于生物学、合成化学、结晶动力学等领域,其实现的相关功能十分重要。近年来,LLPS与胶束化/囊泡化竞争的研究取得了很大进展。然而,如何有效地控制从均一状态到聚集体的形成路径还没有完全解决,这对于控制其结构和性能乃至未来的功能都至关重要。本文采用耗散粒子动力学(Dissipative Particle Dynamics,DPD)探究了两亲性嵌段共聚物(Block Copolymers,BCPs)的LLPS现象及其对自组装动力学过程的影响。首先,我们通过改变嵌段本身的长度和序列、嵌段之间以及嵌段和溶剂间的相互作用、聚合物的浓度等因素了解其对自组装形态的影响,探究了LLPS的发生条件。选定AB为主要研究对象,构建了平衡态相图,并通过对聚集体内部亲水粒子Φ(r)、疏水粒子Φ(r)和溶剂Φ(r)的径向分布的分析,将相图划分为五个特征区域:均相聚合物溶液(Homogeneous Polymer Solution,HS),相分离的富聚合物液滴(Phase-separated Polymer-rich Liquid Droplets,LL),过渡态(Transition State,TS),大复合胶束(Large Compound Micelles,LCM)和多室囊泡(Multi-compartment Vesicles,MCV)。LL包含富聚合物的浓相大液滴和贫聚合物的稀相溶液,我们还建立了LL中大液滴尺寸和密度与浓度的标度关系。然后,我们在得到上述的LLPS中间状态的基础上,即将HS淬灭到共聚物-溶剂分离不稳定的两相区域,把经历预成核时间后得到的稳定LL中的大液滴作为核心,调节相互作用使其直到耗尽溶液中所有共聚物稳定地生长为囊泡。从LL开始的分步组装遵循成核生长机理(机理II),不同于从HS开始的整个双层膜闭合机理(机理I)。对溶剂的定量统计证明,通过机理II形成的囊泡早期具有较大的尺寸和明显更大的亲水腔。综上,两亲BCPs的自组装过程可以被调节和控制,可以通过两亲性BCPs的热力学性质有效地调整LLPS的范围,在设计两亲性组装体时对LLPS的考虑将有望对所得材料的结构和性能提供更大的调控范围。该研究对于进一步探究LLPS对于决定形成囊泡的结构性质以及自组装过程中动力学的研究具有重要的指导意义。对LLPS及其自组装模拟的深入研究,有助于完善LLPS的理论基础和今后在不同领域的实际应用。

关键词：液液相分离两亲性嵌段共聚物耗散粒子动力学动力学路径囊泡

神经退行性疾病相关蛋白病理性聚集和液液相分离研究进展

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合成生物学 2023年第3期4卷 590-610页

作者：唐一鸣姚逸飞杨中元周运王子超韦广红复旦大学物理学系表面物理国家重点实验室计算物质科学教育部重点实验室上海200438

蛋白质的错误折叠和聚集与一系列神经退行性疾病密切相关,比如阿尔茨海默病、帕金森病等,其主要病理特征是以蛋白质异常聚集形成的淀粉样纤维为主要成分的包涵体。近期研究表明疾病相关蛋白大多能够发生液液相分离,形成动态可逆的液态... 详细信息

蛋白质的错误折叠和聚集与一系列神经退行性疾病密切相关,比如阿尔茨海默病、帕金森病等,其主要病理特征是以蛋白质异常聚集形成的淀粉样纤维为主要成分的包涵体。近期研究表明疾病相关蛋白大多能够发生液液相分离,形成动态可逆的液态凝聚物(亦称无膜细胞器),并参与细胞生理过程,而突变、翻译后修饰以及微环境等因素则能促进其发生不可逆液固相变形成病理性纤维。本文以几种神经退行性疾病相关蛋白为例,重点介绍蛋白质病理性聚集和液液相分离的实验研究方法和前沿进展,蛋白质相互作用、聚集和相分离微观机理的理论和计算研究,以及预测蛋白相分离能力的机器学习方法。这些研究对深入理解蛋白质病理性聚集、相变和相分离的微观机制,以及相关疾病致病机理具有重要的科学意义,并对治疗药物的设计和开发具有潜在应用价值。

关键词：神经退行性疾病病理性聚集纤维化液液相分离蛋白质相互作用微观机理

弹性凝胶网络中液液相分离的动态行为以及调控

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弹性凝胶网络中液液相分离的动态行为以及调控

作者：黄锦澎华南理工大学

学位级别：硕士

动植物细胞中发生的液液相分离在近些年被科学家们广泛关注。液液相分离所形成絮凝液滴(无膜细胞器)的位置和大小可随着细胞的状态和外界条件发生改变,这种可逆的相分离使得细胞内的分子得以快速且有序地聚集在特定区域(区室),并完成细... 详细信息

动植物细胞中发生的液液相分离在近些年被科学家们广泛关注。液液相分离所形成絮凝液滴(无膜细胞器)的位置和大小可随着细胞的状态和外界条件发生改变,这种可逆的相分离使得细胞内的分子得以快速且有序地聚集在特定区域(区室),并完成细胞内的生化功能。与此同时,细胞质中存在由蛋白构成的弹性网络,可阻止细胞质内絮凝液滴的进一步融合。目前许多关于液液相分离的工作均在水溶液中进行,并未涉及弹性网络中的液液相分离,且絮凝液滴与弹性网络之间的相互作用也尚未清楚。为此,本工作中选定升温时发生液液相分离,并产生絮凝液滴的温敏絮凝体系,并研究其在弹性网络中液液相分离的动态行为,包括絮凝液滴的形成、迁移与分泌。首先,本文研究了絮凝液滴的形成,包括成核与生长两部分。对于成核过程,由于弹性网络对絮凝体系相分离温度影响不大,推断弹性网络中纳米尺寸的网孔对絮凝液滴的成核无影响。对于生长过程,随着温度升高,絮凝液滴的产生会使弹性网络产生一个裂口,亦称“空穴”,液滴与“空穴”的成对出现,表明絮凝液滴与弹性网络互斥。在升温-降温循环中,絮凝液滴与“空穴”在同一位置重复出现是因为在裂口处重新形成液滴所受到的阻力最小。同时,我们可以通过调节弹性网络的固含量,即弹性模量,来调节絮凝液滴生成时所受到的阻力,阻力越大生成的液滴尺寸越小,数量越多。然后,本文也研究了絮凝液滴的迁移与分泌行为。对于迁移过程,实验发现絮凝液滴在弹性网络内部形成后,会以分子交换的形式逐渐迁移至弹性网络表面,这与絮凝液滴的奥氏熟化相关。对于分泌过程,由于弹性网络内化学势较高,絮凝液滴形成时会使得弹性网络内部发生形变,而弹性网络为了对抗形变,絮凝液滴会受到挤压并逐渐分泌至化学势较低的弹性网络表面,且分泌的絮凝液滴最终将铺展成一层絮凝相膜。最后,从上述宏观弹性网络实验中所得的机理在细胞尺度的弹性网络亦适用。通过微流控技术制备了细胞尺寸大小的凝胶微球,并在其表面观察到絮凝液滴的出现,因此猜测絮凝液滴的动态行为会对活细胞维持正常生理活动具有重要作用。基于以上工作,我们希望借鉴絮凝液滴在弹性网络中的形成,迁移和分泌的过程,为生物大分子构成的絮凝液滴在细胞内定位,乃至在皮肤,黏膜等器官表面分泌的仿生过程提供思路。

关键词：液液相分离弹性网络温敏絮凝分泌微凝胶

Annexin A2液液相分离机制及其功能研究

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Annexin A2液液相分离机制及其功能研究

作者：叶梅梅北京化工大学

学位级别：硕士

膜联蛋白A2(Annexin A2)是一种多功能的钙和磷脂结合蛋白,与人类健康和疾病密切相关。ANXA2与S100A10形成的异四聚体复合物在细胞表面行使众多功能,与许多信号通路相关。然而,其功能机制尚不清楚。越来越多的研究表明液液相分离(LLPS)... 详细信息

膜联蛋白A2(Annexin A2)是一种多功能的钙和磷脂结合蛋白,与人类健康和疾病密切相关。ANXA2与S100A10形成的异四聚体复合物在细胞表面行使众多功能,与许多信号通路相关。然而,其功能机制尚不清楚。越来越多的研究表明液液相分离(LLPS)与信号转导相关。本研究揭示了ANXA2/S100A10复合物在细胞表面硫酸乙酰肝素的介导下发生LLPS进而促进下游信号的激活。本文通过分子克隆的方法成功构建了pET-29a-ANXA2-e GFP、pGEX-6p-1-S100A10和pGEX-6p-1-RFP-S100A10重组质粒,并纯化出纯度较高的ANXA2-e GFP、不带标签的S100A10和RFP-S100A10重组蛋白。通过浊度实验、共聚焦显微镜实验、荧光漂白恢复等体外实验方法,揭示了ANXA2的LLPS是由静电相互作用驱动的,ANXA2/S100A10复合物的LLPS是由静电相互作用和ANXA2与S100A10的特异性结合驱动的,肝素通过与ANXA2的结构域静电相互作用介导相分离的发生。此外,通过共聚焦显微镜实验、Western blot等实验,我们发现ANXA2/S100A10复合物在细胞表面硫酸乙酰肝素的介导下能发生液液相分离,ANXA2酪氨酸磷酸化能促进细胞表面ANXA2/S100A10复合物的液液相分离进而增强下游磷酸化ERK的信号。综上所述,本研究首次揭示了ANXA2的液液相分离机制,细胞表面的ANXA2/S100A10复合物能通过液液相分离促进下游信号转导。这一发现为与细胞表面ANXA2/S100A10复合物相关的疾病提供新的治疗思路。

关键词：液液相分离信号转导 Annexin A2 S100A10 硫酸乙酰肝素

SERF蛋白通过液液相分离促进α-Synuclein蛋白聚集

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SERF蛋白通过液液相分离促进α-Synuclein蛋白聚集

作者：刘鹤宁北京化工大学

学位级别：硕士

淀粉样蛋白的聚集与神经退行性疾病的发展密切相关。α-Synuclein(α-Syn)的聚集是导致帕金森病发病的主要原因,研究发现,α-Syn蛋白通过液-液相分离(Liquid-liquid phase separation LLPS)形成多聚物。其中寡聚物表现出明显高于纤维体... 详细信息

淀粉样蛋白的聚集与神经退行性疾病的发展密切相关。α-Synuclein(α-Syn)的聚集是导致帕金森病发病的主要原因,研究发现,α-Syn蛋白通过液-液相分离(Liquid-liquid phase separation LLPS)形成多聚物。其中寡聚物表现出明显高于纤维体的毒性,在体内沉积严重干扰细胞正常的生理功能。因此,调控寡聚物可能是降低聚集型α-Syn毒性的一个关键途径。一种小型无序蛋白SERF(富含EDRK的小分子蛋白),其能通过特异性加速α-Syn的初级成核的方式来阻断聚集,然而具体的分子机制仍不清楚。本课题揭示了一种新的机制,即SERF通过LLPS加速了α-Syn从高毒性寡聚体迅速向低毒性纤维体的转化,减少α-Syn聚集造成的细胞毒性。本文首先通过分子克隆技术构建p ET28a-EGFP-SERF以及p GEX-6P-1-SERF重组质粒并表达得到高纯度的带绿色荧光蛋白标签的SERF重组蛋白以及不带标签的SERF蛋白,结合SDS-PAGE、共聚焦显微镜实验、荧光漂白恢复、浊度实验等方法,阐明了SERF蛋白能够在正电荷主导的静电相互作用力的驱动下发生LLPS,低盐条件和聚阴离子对液滴的形成有调控作用。此外,这种作用力同时驱动了SERF/α-Syn蛋白共相分离的发生。SERF蛋白前期在液滴中保持高度无序的结构状态,随后从液滴中脱离,而α-Syn蛋白在液滴中逐渐发生固化。这种结合显著加快了α-Syn蛋白从寡聚物向纤维体转化的速度。细胞免疫荧光实验表明,细胞在应激条件下能够触发两种蛋白质在细胞内的共相分离,同时,SERF蛋白显著降低α-Syn寡聚物对细胞的毒性。总之,本课题结果揭示了SERF蛋白通过LLPS调控α-Syn蛋白的聚集,从而降低其细胞毒性这一分子机制。这一发现为探究淀粉样蛋白聚集与其细胞毒性的关系打开了新的思路。

关键词：液液相分离 SERF α-突触核蛋白共相分离寡聚物

阳离子Gemini表面活性剂与pH敏感有机盐形成液液相分离

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阳离子Gemini表面活性剂与pH敏感有机盐形成液液相分离

第十六届全国化学热力学和热分析学术会议

作者：王美娜范雅珣韩玉淳王毅琳中国科学院化学研究所

液液相分离指胶体溶液体系分为不相溶的两相,即富含胶体物质的凝聚层及缺乏胶体物质的液体平衡相。经过70多年的发展,液液相分离在高分子及胶体领域得到广泛的研究和发展,其影响因素包括分子结构、组分、温度、pH、离子强度及升温速率等... 详细信息

液液相分离指胶体溶液体系分为不相溶的两相,即富含胶体物质的凝聚层及缺乏胶体物质的液体平衡相。经过70多年的发展,液液相分离在高分子及胶体领域得到广泛的研究和发展,其影响因素包括分子结构、组分、温度、pH、离子强度及升温速率等,广泛的应用于化妆品配方、药物微胶囊、材料模板及物质提纯。目前,大量的研究工作主要针对单链表面活性剂,其形成液液相分离需要几十摩尔每升甚至更高浓度且浓度范围较窄。与此相比,阳离子Gemini表面活性剂由于其低临界胶束浓度、高表面活性及独特的聚集行为可能有效地降低形成液液相分离所需的浓度。此外,pH敏感的有机盐可以与阳离子Gemini表面活性剂实现多位点相互作用,且彼此通过氢键连接起到聚集体问的桥联作用。

关键词： Gemini表面活性剂 pH敏感有机盐液液相分离

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结晶有序涨落对共混物液液相分离的增强效应

结晶有序涨落对共混物液液相分离的增强效应

2005年全国高分子学术论文报告会

作者：马禹胡文兵 Howard Wang 南京大学化学化工学院高分子科学与工程系南京大学化学化工学院高分子科学与工程系 Department of Materials Science and Engineering Michigan Technological UniversityHoughtonMI 49931USA

＜正＞高分子共混是增强现有高分子材料物理化学性能,开发具有更广阔应用前景的新材料的一种有效途径。Flory等人于上世纪中叶推导出了经典的高分子热力学理论,他们通过引入平均场假定较好地解释了各向同性高分子共混物熔体中的UCST型... 详细信息

＜正＞高分子共混是增强现有高分子材料物理化学性能,开发具有更广阔应用前景的新材料的一种有效途径。Flory等人于上世纪中叶推导出了经典的高分子热力学理论,他们通过引入平均场假定较好地解释了各向同性高分子共混物熔体中的UCST型液液相分离行为。但当

关键词：共混物液液相分离平均场理论 Monte Carlo模拟

寡聚度对磺酸盐表面活性剂/间苯二甲胺液液相分离的影响

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寡聚度对磺酸盐表面活性剂/间苯二甲胺液液相分离的影响

中国化学会第十六届胶体与界面化学会议

作者：乔富林范雅珣王毅琳中国科学院化学研究所胶体、界面与化学热力学院重点实验室

基于表面活性剂体系的液液相分离在工业中被广泛应用,如化妆品及洗涤剂的配方、蛋白分离、药物分离和运载以及水处理等。但构筑液液相分离需要将体系中的多种相互作用力调节至一种微妙的平衡状态。鉴于这种平衡状态很难通过单一表面活... 详细信息

基于表面活性剂体系的液液相分离在工业中被广泛应用,如化妆品及洗涤剂的配方、蛋白分离、药物分离和运载以及水处理等。但构筑液液相分离需要将体系中的多种相互作用力调节至一种微妙的平衡状态。鉴于这种平衡状态很难通过单一表面活性剂体系来实现,人们往往采用向表面活性剂中加入有机盐、无机盐、醇类或聚合物等添加剂来促进液液相分离的形成。其中,向表面活性剂中加入具有桥连作用的刚性枝化结构有机盐,可以促进聚集体之间的缔合,有利于体系形成液液相分离。同时,Gemini及寡聚表面活性剂相比于单链表面活性剂,在复配体系中可以产生更强的协同作用,使混合体系具有更加丰富的聚集体转变。因此,我们选择间苯二甲胺作为小分子添加剂,研究了寡聚度对Gemini、四聚和六聚阴离子磺酸盐表面活性剂与间苯二甲胺形成液液相分离能力和产率的影响。在固定pH条件下,Gemini阴离子磺酸盐表面活性剂/间苯二甲胺混合体系不能形成液液相分离;而四聚和六聚阴离子磺酸盐表面活性剂与间苯二甲胺混合体系可在较宽的比例范围内形成液液相分离,并且寡聚度越高液液相分离的产率越大。这是由于寡聚磺酸盐表面活性剂具有多电荷头基,与间苯二甲胺的静电相互作用随寡聚度提高而增强;同时,其多条疏水链不仅增强了疏水相互作用,而且也增进了聚集体间的桥联作用。四聚和六聚阴离子磺酸盐表面活性剂与间苯二甲胺混合体系形成液液相分离的前驱体均为蠕虫状胶束。而氨基和磺酸根的pH可调节性以及寡聚阴离子磺酸盐表面活性剂与间苯二甲胺之间的相互作用,又赋予构筑的液液相分离兼具p H和温度双重响应性和可逆性,使其有可能实现水溶液中阴离子染料甲基橙的提取与回收以及表面活性剂的可重复利用。

关键词：磺酸盐表面活性剂间苯二甲胺液液相分离寡聚度

高分子溶液中亚稳的液液相分离对结晶凝胶的影响

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高分子溶液中亚稳的液液相分离对结晶凝胶的影响

2005年全国高分子学术论文报告会

作者：查利云胡文兵南京大学化学化工学院高分子科学与工程系南京大学化学化工学院高分子科学与工程系

＜正＞高分子结晶凝胶是由高分子链间通过结晶作用交联起来的三维网络。我们在平均场统计理论所预测的相图指导下,用格子链动态Monte Carlo模拟研究了高分子溶液中亚稳的液液相分离对高分子结晶凝胶的影响。首先,我们通过考察凝胶转变... 详细信息

＜正＞高分子结晶凝胶是由高分子链间通过结晶作用交联起来的三维网络。我们在平均场统计理论所预测的相图指导下,用格子链动态Monte Carlo模拟研究了高分子溶液中亚稳的液液相分离对高分子结晶凝胶的影响。首先,我们通过考察凝胶转变分数和晶粒数,定义了结晶

关键词：高分子溶液结晶凝胶液液相分离 Monte Carlo模拟相图