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熟地黄对大剂量甲氨蝶呤化疗所致消化道黏膜炎的影响研究

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熟地黄对大剂量甲氨蝶呤化疗所致消化道黏膜炎的影响研究

作者：魏玲山东大学

学位级别：硕士

化疗是癌症主要治疗手段之一,但易导致多种毒副作用,例如消化道黏膜炎（AM）。中医临床上,化疗所致AM常被辨证为气阴两虚证,方中常含熟地黄（SRR）。本课题组前期工作已经证明SRR能减轻甲氨蝶呤（MTX）化疗所致AM,其机制主要在于抗氧化... 详细信息

化疗是癌症主要治疗手段之一,但易导致多种毒副作用,例如消化道黏膜炎（AM）。中医临床上,化疗所致AM常被辨证为气阴两虚证,方中常含熟地黄（SRR）。本课题组前期工作已经证明SRR能减轻甲氨蝶呤（MTX）化疗所致AM,其机制主要在于抗氧化和抗炎。由于MTX化疗常采用大剂量,而SRR对大剂量MTX（HDMTX）化疗所致消化道黏膜炎（HDMTX-AM）的影响尚未见报道。为了进一步评价SRR在防治HDMTX-AM的有效性和科学性,本论文建立了小鼠HDMTX化疗模型,评价了 SRR对HDMTX-AM的影响,重点揭示了 SRR对HDMTX化疗的时效关系,同时探讨了 SRR的有效部位。一、熟地黄对大剂量甲氨蝶呤化疗小鼠死亡率的影响本研究评价了预防性给予（提前三天）SRR（1.56g/kg,ig）、环丙沙星（CPFX,0.13g/kg,ig）以及SRR与CPFX联合用药对HDMTX（300mg/kg,i.p.）化疗小鼠死亡率的影响,结果发现模型组在化疗后第八天死亡率为27.3%,CPFX组为9.1%,其余各组为0.0%;同时发现HDMTX化疗导致小鼠精神萎靡,部分出现腹泻,体重和摄食量显著下降,SRR和CPFX均具有一定改善作用。二、熟地黄防治大剂量甲氨蝶呤化疗所致消化道黏膜炎的时效关系研究本研究于HDMTX化疗后6、12、24和48h取样,测定MTX血药浓度、氧化损伤和炎症指标,结果发现:化疗后小鼠（1）肠绒毛24h后显著缩短;（2）MTX血药浓度12h后快速下降;（3）丙二醛（MDA）含量显著升高,超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性逐渐降低;（4）肠黏膜核转录因子-κB（NF-κB）于12h达到峰值,随后下降;（5）诱导性一氧化氮合酶（iNOS）和髓过氧化物酶（MPO）水平显著升高,分别于24h和48h达到峰值;（6）血肌酐（SCr）水平于化疗后6h和24h显著升高,而血尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的变化未达到显著水平。与模型组对比,SRR能于化疗后6h显著降低NF-κB和SCr水平,12h降低MDA含量,24h降低SCr、MDA和iNOS水平,48h降低MPO含量;于24h显著提高肠绒毛长度,于48h提高CAT水平,但对MTX血药浓度等影响不显著。以上结果说明SRR对MTX代谢影响不显著,而在化疗早期即可发挥抗氧化和抗炎活性,从而保护肠黏膜。三、熟地黄对大剂量甲氨蝶呤化疗小鼠肠道菌群的影响本研究进一步评价了 SRR对HDMTX化疗小鼠肠道菌群的影响,结果发现HDMTX化疗导致小鼠肠道菌群失调,主要表现为:（1）在门级水平上,厚壁菌门相对丰度逐渐降低,拟杆菌门则逐渐升高;变形菌门先减少后增加,放线菌门则相反;（2）在属级水平上,螺杆菌属、梭菌属、Flexispira和埃希氏菌属相对丰度升高,瘤胃球菌属、乳杆菌属、普式菌属和Odoribacter则相对减少。此外,血浆内毒素（LPS）水平于化疗后12h大幅升高。SRR能（1）显著降低化疗小鼠肠道菌群物种数目;（2）对化疗小鼠菌群组成有一定程度的影响,尤其是于化疗后6h和12h显著抑制梭菌属相对丰度的升高;（3）对于LPS的变化影响不显著。四、熟地黄减轻大剂量甲氨蝶呤化疗所致消化道黏膜炎的活性部位探究本研究通过甲醇和乙酸乙酯提取,得到SRR去甲醇部位（F-deMeOH）和SRR去乙酸乙酯部位（F-deEtOAc）,以及SRR乙酸乙酯部位（F-EtOAc）、SRR甲醇部位（F-MeOH）和SRR大分子部位（F-MAC）。首先比较了各部位的褐变程度和指纹图谱变化,接着以SRR水提液为对照,分两次动物实验,评价了各部位对HDMTX-AM的影响,结果发现SRR水提液活性最强,其它样品的抗氧化和抗炎活性均有不同程度下降。本文结果说明,HDMTX化疗后6h即发生显著的氧化损伤和炎症反应,并有逐渐加重的趋势,提示预防性给药对于保护消化道黏膜的重要性。本文预防性给予SRR能避免HDMTX化疗导致的小鼠死亡,其对MTX血药浓度影响不显著,但能显著减轻肠黏膜氧化损伤和炎症反应。此外,本文首次发现SRR还能影响肠道菌群,抑制有害菌,促进有益菌增殖,提示调节肠道菌群也是SRR减轻HDMTX-AM的机制之一。鉴于甲醇和乙酸乙酯处理后,SRR活性降低,说明SRR减轻HDMTX-AM这一功效具有多成分和多靶点特性。

关键词：化疗熟地黄消化道黏膜炎氧化损伤炎症肠道菌群

核黄素对胃癌化疗患者消化道黏膜炎的治疗效果及对血清DAO、LPS、DLA水平的影响

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河北医药 2023年第5期45卷 679-683页

作者：马乐穆艾太尔·麦提努日艾斯克尔·吐拉洪苏比努尔·艾尼瓦玛依努尔·艾力新疆医科大学第一附属医院肿瘤三科乌鲁木齐市830000

目的研究核黄素对胃癌化疗患者消化道黏膜炎的治疗效果及对血清二胺氧化酶(DAO)、内毒素(LPS)、D乳酸(DLA)的影响。方法选取2019年10月至2021年1月收治的接受化疗的胃癌患者84例作为研究对象进行前瞻性研究,按照随机数字表法分为观察组... 详细信息

目的研究核黄素对胃癌化疗患者消化道黏膜炎的治疗效果及对血清二胺氧化酶(DAO)、内毒素(LPS)、D乳酸(DLA)的影响。方法选取2019年10月至2021年1月收治的接受化疗的胃癌患者84例作为研究对象进行前瞻性研究,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组42例。对照组采用谷氨酰胺颗粒治疗,观察组在对照组基础上加用核黄素治疗。比较2组化疗后消化道黏膜损伤程度、化疗前后炎性因子水平[白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、可溶性髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)]、氧化应激指标[丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)]、肠黏膜屏障功能(DAO、LPS、DLA)、肠道菌群(乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、大肠杆菌)及治疗期间胃肠道反应发生率。结果观察组消化道黏膜损伤程度低于对照组(P道反应发生率为16.67%低于对照组的38.10%(P消化道黏膜炎的防治中效果显著,可通过抗炎、抗氧化等效果减轻肠黏膜屏障损伤,稳定肠道菌群,从而降低胃肠道反应发生率。

关键词：核黄素化疗肠道菌群消化道黏膜炎胃肿瘤肠黏膜屏障

黄慈颗粒对大肠癌术后辅助化疗患者消化道黏膜炎的影响

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黄慈颗粒对大肠癌术后辅助化疗患者消化道黏膜炎的影响

作者：蔡舒放上海中医药大学

学位级别：硕士

目的:大肠癌术后辅助化疗可造成患者严重的消化道黏膜炎,影响其预后及生活质量。本研究应用黄慈颗粒治疗肠癌术后辅助化疗患者出现胃肠道黏膜炎患者,观察其疗效并据此判断临床应用价值。方法:本研究采用多中心、前瞻性、随机对照、双盲... 详细信息

目的:大肠癌术后辅助化疗可造成患者严重的消化道黏膜炎,影响其预后及生活质量。本研究应用黄慈颗粒治疗肠癌术后辅助化疗患者出现胃肠道黏膜炎患者,观察其疗效并据此判断临床应用价值。方法:本研究采用多中心、前瞻性、随机对照、双盲的研究方法,选取2016年10月1日至2019年3月31日拟行术后化疗患者共80例,随机分为治疗组与对照组各40例,治疗组在化疗期间予以黄慈颗粒,对照组予含10%黄慈颗粒的安慰剂,治疗持续至末次化疗结束。随访记录患者化疗前后的消化道症状评分、KPS评分、FACT-C评分、中医证候评分及体重变化,计算化疗完成率,检测血清瓜氨酸含量、血清炎症因子(CRP、中性粒细胞数、淋巴细胞数等值)、免疫细胞和炎性因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α),综合评估黄慈颗粒对大肠癌术后辅助化疗消化道黏膜炎的疗效,记录不良事件发生情况并评估其安全性。结果:分析两组结果后,发现:(1)治疗后,治疗组的消化道症状较对照组明显减轻,腹泻、里急后重、肛门灼热、疲乏方面(P黏膜受到破坏,而治疗组的小肠粘膜较前好转。(5)治疗组不良反应发生率更低,安全性更好。结论:黄慈颗粒可有效减轻化疗期间的消化道症状,改善生活质量,其机制与改善小肠黏膜损伤,减轻炎症反应有关。

关键词：黄慈颗粒大肠癌辅助化疗生活质量消化道黏膜炎

化疗引起的消化道黏膜炎与肠道菌群相关性的研究进展

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中国微生态学杂志 2016年第8期28卷 991-992,F0003页

作者：陈晓慧鱼芳陈志盛李明陈骏大连医科大学附属第二医院辽宁大连116000 大连医科大学基础医学院微生态学教研室辽宁大连116044

消化道黏膜炎是化疗常见副反应,严重影响患者的生活质量和生存。在消化道黏膜炎发生、发展的病理过程中,肠道菌群、宿主、肠道微环境之间存在着复杂的相互作用,认识肠道菌群在此过程中发生的变化及其规律,有助于我们以肠道菌群为靶点,... 详细信息

消化道黏膜炎是化疗常见副反应,严重影响患者的生活质量和生存。在消化道黏膜炎发生、发展的病理过程中,肠道菌群、宿主、肠道微环境之间存在着复杂的相互作用,认识肠道菌群在此过程中发生的变化及其规律,有助于我们以肠道菌群为靶点,通过干预黏膜炎的病理反应过程,寻找预防和治疗放化疗相关黏膜炎和胃肠道不良反应的新方法。

关键词：化疗肠道菌群消化道黏膜炎菌群失调

护理质量敏感指标在预防儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗后消化道黏膜炎的应用体会

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护理学 2019年第3期8卷 296-300页

作者：田菊江忠青岛市青岛大学附属医院血液儿科山东青岛青岛市青岛大学第二附属医院儿科山东青岛

目的:探讨护理质量敏感指标在预防儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗后消化道黏膜炎的应用价值。方法:运用护理敏感指标对98例行大剂量甲氨蝶呤化疗的患儿从化疗开始重视患儿主诉到解救结束进行个体化护理。结果:96例患儿未出现消化道黏膜炎... 详细信息

目的:探讨护理质量敏感指标在预防儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗后消化道黏膜炎的应用价值。方法:运用护理敏感指标对98例行大剂量甲氨蝶呤化疗的患儿从化疗开始重视患儿主诉到解救结束进行个体化护理。结果:96例患儿未出现消化道黏膜炎,两例患儿出现胃肠道出血,粘膜糜烂,经过精心护理,均迅速康复,进行下一期化疗。结论:运用护理质量敏感指标对儿童白血病大剂量甲氨蝶呤化疗的患儿进行个体化护理可大大降低消化道黏膜炎的发生率,从而减轻患儿痛苦,减少住院费用。

关键词：护理质量敏感指标大剂量甲氨蝶呤化疗消化道黏膜炎护理

辛开苦降法防治化疗所致消化道黏膜炎应用浅析

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浙江中西医结合杂志 2016年第8期26卷 767-769页

作者：陈赐慧浙江省中医院肿瘤二区杭州310006

恶性肿瘤是人类生存的严重威胁,根据《2015年中国肿瘤登记年报》,我国恶性肿瘤的发病率与死亡率均处于世界较高水平,并且呈加速发展的趋势。目前对于肿瘤治疗较为有效的方法仍然以手术、放疗和化疗为主,部分肿瘤尚对靶向治疗等具有较高... 详细信息

恶性肿瘤是人类生存的严重威胁,根据《2015年中国肿瘤登记年报》,我国恶性肿瘤的发病率与死亡率均处于世界较高水平,并且呈加速发展的趋势。目前对于肿瘤治疗较为有效的方法仍然以手术、放疗和化疗为主,部分肿瘤尚对靶向治疗等具有较高敏感性。

关键词：消化道黏膜炎化学疗法辛开苦降法

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敦煌平胃丸缓解顺铂诱发的小鼠肠道黏膜炎

中成药 2021年第2期43卷 502-506页

作者：李亚玲李俊杰董娟娟李高勤展文华舍雅莉刘永琦甘肃中医药大学甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室甘肃兰州730000 敦煌医学与转化省部共建教育部重点实验室甘肃兰州730000 甘肃中医药大学基础医学院甘肃兰州730000

目的探讨敦煌平胃丸改善顺铂诱发C57BL/6小鼠肠道黏膜炎的疗效及机制。方法用顺铂经小鼠腹腔注射制备肠道黏膜炎模型,实验分为对照组、平胃丸组、顺铂组、顺铂联合平胃丸组,每组6只,中药连续干预10 d,顺铂于实验3、6、9天分别腹腔注射1... 详细信息

目的探讨敦煌平胃丸改善顺铂诱发C57BL/6小鼠肠道黏膜炎的疗效及机制。方法用顺铂经小鼠腹腔注射制备肠道黏膜炎模型,实验分为对照组、平胃丸组、顺铂组、顺铂联合平胃丸组,每组6只,中药连续干预10 d,顺铂于实验3、6、9天分别腹腔注射1次。检测小鼠体指数、腹泻评分、小肠形态学、肠屏障因子Occludin和ZO⁃1、肠炎症因子IL⁃6和TNF⁃α、肠免疫因子sIgA。结果与对照组比较,顺铂组小鼠体指数下降,腹泻严重,小肠形态结构破坏,Occludin、ZO⁃1和sIgA表达下降,IL⁃6和TNF⁃α表达升高(P道黏膜炎。

关键词：敦煌平胃丸顺铂消化道黏膜炎肠屏障炎性因子

月桂酸核黄素的转运机制和对放化疗引起的细胞损伤的作用研究

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月桂酸核黄素的转运机制和对放化疗引起的细胞损伤的作用研究

作者：宣自学安徽医科大学

学位级别：硕士

肿瘤血管为肿瘤发生、发展提供足够的氧分和营养，靶向肿瘤血管新生可以达到抑制肿瘤生长的作用。血管内皮生长因子（VEGF）是一类能够调节血管生成的因子，它们需与其受体结合从而发挥生物学效应，VEGFR2是转导VEGF血管新生信号的关键... 详细信息

肿瘤血管为肿瘤发生、发展提供足够的氧分和营养，靶向肿瘤血管新生可以达到抑制肿瘤生长的作用。血管内皮生长因子（VEGF）是一类能够调节血管生成的因子，它们需与其受体结合从而发挥生物学效应，VEGFR2是转导VEGF血管新生信号的关键受体，参与调控VEGF通路介导的细胞增殖、细胞存活、迁移和血管形成等。并且，VEGFR2不仅在肿瘤相关的内皮细胞上表达，而且还可能在某些肿瘤细胞，尤其是肿瘤干细胞上也高表达，因此选择性地阻断VEGFR2信号通路可以抑制肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的生长。基于以上事实，山东步长神州制药有限公司研发了抗VEGFR2全人化单克隆抗体BC001，我们将从体外实验、小鼠肿瘤模型实验探讨药物的抗血管新生和抑制肿瘤生长的作用。首先，我们利用人脐血管内皮细胞（HUVEC）的细胞活性实验、细胞划痕实验，Transwell迁移实验、血管状结构形成实验分别研究BC001对血管内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和血管状结构形成的影响，从我们的结果中可以发现BC001能够抑制血管内皮细胞的血管内皮细胞的增殖、侵袭、迁移和血管状结构形成，说明该抗体药物在体外能够抑制血管的形成。此外，我们查阅文献发现，VEGFR2在肿瘤干细胞上高表达，影响着肿瘤干细胞的活性、自我更新能力、致瘤性，并且提示VEGFR2也参与了肿瘤干细胞向内皮细胞转分化过程，因此我们建立了胶质瘤干细胞向血管内皮细胞转分化模型，研究BC001对胶质瘤干细胞向血管内皮细胞转分化的干预作用。体内实验，我们首先根据概念验证原则（proof-of-concept），完成了抗鼠VEGFR2人源化单克隆抗体对鼠B16F10细胞的皮下移植瘤生长的影响实验，实验结果证实抗鼠VEGFR2人源化单克隆抗体能够很好的抑制B16F10皮下移植瘤的生长。随后我们进行了BC001对人结肠癌HCT116细胞的裸鼠的皮下移植瘤实验，该部分数据显示BC001可以一定程度的抑制肿瘤生长。并且我们对实验中空白对照组、贝伐珠单抗组和BC00110mg/kg组的瘤块进行HE染色和组织免疫组化（Ki67，Caspase3，TUNEL，CD31，VEGFR2），分别从增殖、凋亡，血管密度和VEGFR2表达量等方面考察BC001对HCT116细胞的皮下移植瘤生长的影响。最后我们还观察到BC001能够明显抑制胃癌细胞BGC823的皮下移植瘤生长。基于以上所有实验结果，我们认为抗VEGFR2全人化单克隆抗体能够抑制肿瘤血管的形成和肿瘤的生长。核黄素是人体新陈代谢酶系统的重要组成部分，参与生物机体的生物氧化反应和能量代谢，与人体内碳水化合物、脂肪及氨基酸代谢也有着密切的关系。但是核黄素在体内储存量小，生物利用度低，半衰期短，极易造成各种核黄素缺乏症。月桂酸核黄素为长效核黄素，它可以在体内缓慢释放出游离的核黄素，发挥长效的药理作用，但是具体明确的月桂酸核黄素在体内转运机制尚未有研究报道。而Caco-2细胞模型已经广泛地被认为是良好的体外模型，来进行药物跨膜转运机制的研究。所以本实验首先建立Caco-2细胞转运模型，考察月桂酸核黄素在Caco-2细胞模型上转运机制，阐明月桂酸核黄素的体内转运方式。通过月桂酸核黄素在Caco-2细胞模型上双向转运实验，我们可以得知，月桂酸核黄素（10,25,50mmol/L）能以原型药物通过Caco-2细胞模型，并且表观渗透系数Papp在（1.0-10）×10-6之间，说明月桂酸核黄素在体内可以以原型药物被转运，然后发挥药理作用，并且可能是通过主动转运的方式。由于月桂酸核黄素在Caco-2细胞模型上的外排系数EfR在1.5-2.5之间，暗示月桂酸核黄素转运过程中可能存在外排机制。月桂酸核黄素自开发以来，一直被用于治疗因核黄素缺乏引起的各种综合症。最近在临床上，研究者们发现月桂酸核黄素对肿瘤化疗、放疗后引起的口腔和消化道黏膜炎有很好的治疗作用，但其细胞水平上的药效学研究仍未得到证实。本实验选用人肺成纤维细胞（Helf），利用顺铂、60Co-γ照射建立化疗、放疗引起的细胞损伤模型，从而研究月桂酸核黄素对化疗药物、放射造成的细胞损伤的保护及治疗作用。实验结果显示，月桂酸核黄素对化疗或放疗造成的Helf细胞损伤有良好的保护或治疗作用，且与核黄素相比，这种保护或治疗作用更强。

关键词： VEGFR2 抗VEGFR2全人化单克隆抗体 BC001 人脐静脉血管内皮细胞 HUVEC 抗血管形成作用抗肿瘤作用核黄素月桂酸核黄素 Caco-2细胞模型化疗药物放疗口腔溃疡消化道黏膜炎

CICARE沟通模式在肿瘤化疗患者诊疗中的应用研究

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医院管理论坛 2018年第4期35卷 39-41页

作者：陈霞君陈东胡美薇金瑛高智峰浙江中医药大学附属第二医院

目的探索CICARE沟通模式在肿瘤科化疗患者治疗过程中的应用价值。方法选取112例肿瘤科化疗患者为研究对象,按照随机数字表法分为两组,对照组55例,化疗期间采用传统方法沟通。实验组57例,化疗期间采用CICARE沟通模式沟通,建立CICARE沟通... 详细信息

目的探索CICARE沟通模式在肿瘤科化疗患者治疗过程中的应用价值。方法选取112例肿瘤科化疗患者为研究对象,按照随机数字表法分为两组,对照组55例,化疗期间采用传统方法沟通。实验组57例,化疗期间采用CICARE沟通模式沟通,建立CICARE沟通程序,应用接触、介绍、沟通、询问、回答、离开6个步骤落实沟通。从化疗前一天开始至化疗结束,记录患者焦虑情绪、消化道黏膜炎发生情况及患者满意度情况并分析。结果实验组患者焦虑情绪(SAS)改善情况、消化道黏膜炎发生情况、患者满意度均优于对照组,差异有统计学意义(p消化道黏膜炎发生率,提高患者满意度。

关键词： CICARE沟通模式消化道黏膜炎满意度