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组方对甘遂-甘草与海藻-甘草反药配伍药动学影响研究

组方对甘遂-甘草与海藻-甘草反药配伍药动学影响研究

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作者：张洋南京中医药大学

学位级别：硕士

甘遂-甘草与海藻-甘草同属于中药“十八反”配伍禁忌范畴,中药配伍“十八反”是中药配伍禁忌的集中体现,历代本草著作对此均有记载,但是十八反相反药对中的某些药对临床上一直有所使用。本论文选取临床应用较为广泛,疗效确切的古代名方... 详细信息

甘遂-甘草与海藻-甘草同属于中药“十八反”配伍禁忌范畴,中药配伍“十八反”是中药配伍禁忌的集中体现,历代本草著作对此均有记载,但是十八反相反药对中的某些药对临床上一直有所使用。本论文选取临床应用较为广泛,疗效确切的古代名方作为研究实例,研究组方对甘遂-甘草,海藻-甘草反药配伍在正常与病理大鼠体内药动学的影响。论文共分为三章,第一章系统地综述了目前对于中药配伍禁忌的体内过程研究进展。实验部分共有两章,分别研究了甘遂半夏汤与陷胸汤对甘遂-甘草反药配伍,海藻玉壶汤对海藻-甘草反药配伍的药动学相互影响。本论文依照下图的思路对组方进行拆分,研究组方与反药配伍之间药动学的相互影响。第二章第一节研究了在正常大鼠体内甘遂半夏汤组方与甘遂-甘草反药配伍的药动学影响,以甘遂半夏汤中甘草酸,甘草苷,芍药苷,芍药内酯苷4个活性成分为指标,分别按照上图思路中不同分组药动学参数进行组间比较,结果发现：甘遂与甘草配伍给药后,甘遂提高了甘草中活性成分甘草酸的生物利用度同时减缓了甘草酸的代谢分布。同时可使甘草酸达峰时间延长,峰浓度提高。配伍给药后,甘草苷半衰期延长,达峰时间缩短。在组方环境中,甘遂仍然可以减慢甘草酸的代谢消除,增加其生物利用度,但是相比于配伍给药,甘遂对甘草酸影响减弱。在配伍环境中,甘遂可以促进甘草苷的吸收,提高其生物利用度。甘遂半夏汤中其他药味白芍与半夏同样可以提高甘草酸的生物利用度,同时延长了甘草酸达峰时间,并可能会延缓甘草酸的代谢消除同时减少甘草苷的吸收并降低其生物利用度。甘遂半夏汤中甘遂-甘草反药药对可能改善白芍中活性成分芍药苷的吸收,同时影响芍药内酯苷的吸收,使其达峰时间提前。第二章第二节研究了在癌性腹水模型大鼠体内甘遂半夏汤组方与甘遂-甘草反药配伍的药动学影响,本节研究通过Wistar大鼠腹腔注射Walker256细胞悬液进行癌性腹水模型复制,并进行药动学研究,结果发现甘遂与甘草配伍用药后在癌性腹水模型大鼠体内可显著提高甘草酸的吸收,延缓甘草酸的代谢消除,并增加其生物利用度。在癌性腹水模型大鼠体内,甘遂对甘草苷峰浓度与消除半衰期产生影响：配伍环境中,甘遂增加了甘草苷的吸收,同时可减缓甘草苷的代谢消除。在组方环境中,甘遂同样可以导致甘草酸吸收增加且生物利用度提高。甘遂可能使甘草苷吸收量增加并改善其生物利用度。与在正常组大鼠体内影响类似,在病理状态下白芍半夏对甘草酸影响主要体现在消除时间;而对甘草苷影响较为显著。在癌性腹水模型大鼠体内,甘遂-甘草反药药对对芍药苷与芍药内酯苷体内过程影响均不显著。同时对甘遂半夏汤全方四种有效成分在正常大鼠与癌性腹水大鼠体内药动学参数进行比较,结果表明病理状态对甘草中有效成分影响较大,病理状态下,甘草酸与甘草苷的药动学参数产生变化,在病理状态下,甘草酸生物利用度提高,与正常组产生显著性差异(P甘草苷峰浓度增加,达峰时间减小。相反,病理状态对甘遂半夏汤其他活性组分芍药苷与芍药内酯苷影响不显著。第二章第三节研究了在正常大鼠体内陷胸汤组方与甘遂-甘草反药配伍的药动学影响,以陷胸汤中甘草酸,甘草苷,甘草次酸,大黄酸与药根碱5个活性成分为指标,分别按照上图思路中不同分组药动学参数进行组间比较,结果发现：与前两节类似甘遂与甘草配伍给药后会增加甘草酸的生物利用度,同样使甘草苷峰浓度提示,曲线下面积增大,对甘草次酸有显著增大其峰浓度的作用。在组方环境中,甘遂仍然可以提高甘草酸的生物利用度。陷胸汤中其他药味大黄,黄连,瓜萎可能会增加甘草苷吸收,对甘草酸与甘草次酸的影响不显著。甘遂-甘草反药药对可能甘遂-甘草反药药对对大黄酸和药根碱生物利用度影响较大。均显著增加,同时,甘遂-甘草可增大大黄酸的峰浓度。第三章第一节研究了在正常大鼠体内海藻玉壶汤组方与海藻-甘草反药配伍的药动学影响,以海藻玉壶汤中甘草酸、甘草苷、甘草素、甘草次酸、橙皮苷、柚皮苷、贝母素甲、贝母素乙、川陈皮素、蛇床子素、佛手柑内酯与11个活性成分为指标,分别按照上图思路中不同分组药动学参数进行组间比较,结果发现：海藻与甘草配伍时仅对甘草酸产生影响,与海藻配伍后甘草酸峰浓度显著提高,在组方环境中,海藻仍可显著提高甘草酸的生物利用度,改善其吸收,同时可以提高甘草苷的吸收。HYD中其他药味可能可以促进甘草中黄酮类成分在正常大鼠体内的吸收,却抑制了皂苷类成分的吸收加快甘草中某些皂苷类成分的代谢。甘草与海藻反药药对可提高橙皮苷,佛手柑内酯,川陈皮素,蛇床子素与贝母素甲的生物利用度,减慢柚皮苷与贝母素甲的消除。第三章第二节研究了在甲状腺功能减退模型大鼠体内海藻玉壶汤组方与海藻-甘草反药配伍的药动学影响,通过大鼠灌胃丙硫氧嘧啶进行模型复制。发现在病理状态下海藻提高了甘草酸的峰浓度与AUCO-t,提示与海藻联合给药后甘草中成分甘草酸吸收改善。与海藻联合给药,甘草素的曲

关键词：十八反甘遂-甘草反药配伍海藻-甘草反药配伍甘遂半夏汤陷胸汤海藻玉壶汤药动学研究

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