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流感泰得小分子化合物修饰前后细胞摄取的比较

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军事医学科学院院刊 2010年第2期34卷 105-110页

作者：杨兰兰鲁丹丹张玉林吴小桃李树赵海豹王升启河南中医学院郑州450000 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

目的在反义寡核苷酸流感泰得(Flutide,FT)上偶联神经氨酸酶抑制剂奥司他韦,以期通过特定小分子化合物的修饰提高细胞对流感泰得的摄取,进而提高其抗流感的作用。方法采用3′荧光标记控孔玻璃珠(3′FAMCPG)合成全硫代修饰的流感泰得,并对... 详细信息

目的在反义寡核苷酸流感泰得(Flutide,FT)上偶联神经氨酸酶抑制剂奥司他韦,以期通过特定小分子化合物的修饰提高细胞对流感泰得的摄取,进而提高其抗流感的作用。方法采用3′荧光标记控孔玻璃珠(3′FAMCPG)合成全硫代修饰的流感泰得,并对其5′端进行巯基修饰,与结构改造后的奥司他韦分子进行连接得到流感泰得与奥司他韦偶联物(FTO);修饰前后的反义药物直接转染流感病毒感染的人肺癌上皮A549细胞,通过荧光显微镜观察及流式细胞技术检测FTO与FT的胞内荧光强度来进行反义药物偶联小分子化合物前后胞内摄取量的比较;采用CCK8细胞增殖检测技术进行FT与FTO体外抗流感病毒活性评价。结果得到一种新的寡核苷酸偶联物FTO;荧光显微镜观察结果显示,细胞给予FTO后荧光强度强于FT;流式细胞检测结果表明,修饰后的FTO胞内平均荧光值明显高于修饰前的FT,其中给药12h时,病毒感染细胞+FTO(BFTO)组的平均荧光值比病毒感染细胞+FT(BFT)组增加了(102.3±56.0)%,正常细胞+FTO(ZFTO)组的平均荧光值比正常细胞+FT(ZFT)组增加了(89.4±44.7)%;给药24h后BFTO组的平均荧光值比BFT组增加了(115.2±28.4)%,ZFTO组的平均荧光值比ZFT组增加了(102.9±12.1)%,(P流感病毒活性评价显示,FTO与FT的IC50值分别为(1.57±0.08)μmol/L与(4.44±0.11)μmol/L。结论流感泰得采用奥司他韦修饰后有助于提高其在细胞内的摄取量以及抗流感病毒活性。

关键词：反义寡核苷酸流感泰得奥司他韦偶联细胞摄取转染流式细胞术正黏病毒科抗流感病毒活性

反义寡核苷酸药物流感泰得对大鼠的亚急性毒性观察

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中国新药杂志 2017年第5期26卷 562-569页

作者：郭明刚鲁丹丹刘超沈连忠山东欣博药物安全性评价研究中心德州251500 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

目的:通过研究抗流感病毒反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASON)药物流感泰得(Flutide,FT)对Wistar大鼠的亚急性毒性作用,为FT临床试验研究提供重要的动物实验数据。方法:48只Wistar大鼠,雌雄各半,随机分为4组,分别为溶媒对照... 详细信息

目的:通过研究抗流感病毒反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASON)药物流感泰得(Flutide,FT)对Wistar大鼠的亚急性毒性作用,为FT临床试验研究提供重要的动物实验数据。方法:48只Wistar大鼠,雌雄各半,随机分为4组,分别为溶媒对照组、FT 10.0,30.0,100.0 mg·kg-1·d-1组,尾静脉注射连续给药14 d,停药后恢复14 d,给药结束和恢复期结束腹腔大静脉取血进行血液学、血清生化检测;剖检各组织脏器进行脏器湿重、病理学、骨髓涂片检查。结果:给药结束,与溶媒对照组比较,FT各剂量组雄性大鼠网织红细胞百分比(%RETIC)、100.0 mg·kg-1·d-1组血小板数量(PLT)降低(P<0.01),血清生化检测发现FT 100.0 mg·kg-1·d-1组雌、雄大鼠尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、肌酸激酶(CK)均升高(P<0.05,P<0.01),且FT 100.0 mg·kg-1·d-1组雄性大鼠血清BUN,CREA水平明显高于雌性大鼠(P<0.01)。另外,FT30.0,100.0 mg·kg-1·d-1组雌雄大鼠肾脏脏器湿重和脏器系数均明显增加(P<0.05,P<0.01),体重下降(P<0.01);恢复期结束,与溶媒对照组比较,FT 100.0 mg·kg-1·d-1组雌性大鼠%RETIC,PLT升高(P<0.05),FT 30.0 mg·kg-1·d-1组雄性大鼠骨髓红系和粒系细胞计数下降(P<0.05),FT 30.0 mg·kg-1·d-1组雌性大鼠肾脏脏器湿重和脏器系数仍明显增加,其余指标除FT 100.0 mg·kg-1·d-1组外均恢复正常。组织病理学检查结果显示,FT各剂量组可致雌、雄大鼠肾脏肾小管不同程度的变性坏死,细胞碎片管型、蛋白管型及嗜碱性小管形成,尤以雄性毒性损伤较重,心脏间质、肝脏门管区、脾脏边缘区见不同程度的组织细胞浸润。结论:FT对Wistar大鼠肾脏、心脏、肝脏和脾脏具有毒性作用,且具有性别差异。

关键词：抗流感病毒反义寡核苷酸 Wistar大鼠毒性作用性别流感泰得

流感泰得在小鼠体内抗H1N1型FM1株流感病毒活性研究

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生物技术通讯 2015年第4期26卷 524-526页

作者：李庆军张波夏燕平王升启杨静河南中医学院药学院河南郑州450008 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 北京协和医院药剂科北京100730

目的:研究流感泰得预防给药在小鼠体内对H1N1型FM1株流感病毒的抑制作用及对病毒感染小鼠的保护作用。方法:BALB/c小鼠随机分为正常对照组,病毒对照组,磷酸奥司他韦组,流感泰得2.5、5、10 mg/kg组,提前24h和1 h滴鼻给药2次,于第二次给药... 详细信息

目的:研究流感泰得预防给药在小鼠体内对H1N1型FM1株流感病毒的抑制作用及对病毒感染小鼠的保护作用。方法:BALB/c小鼠随机分为正常对照组,病毒对照组,磷酸奥司他韦组,流感泰得2.5、5、10 mg/kg组,提前24h和1 h滴鼻给药2次,于第二次给药1 h后滴鼻感染小鼠造成肺炎模型,连续观察14 d,统计小鼠存活率、平均存活天数、体重变化;按以上方法于造模后第5 d天取肺脏,计算肺指数、肺脏病毒滴度。结果:与病毒对照组相比,流感泰得3个剂量组可明显提高病毒感染小鼠的存活率,延长平均存活时间,缓解病毒感染引起的体重降低,降低病毒感染小鼠的肺指数和肺脏病毒滴度。结论:流感泰得在小鼠体内预防给药具有抗H1N1型FM1株流感病毒活性。

关键词：反义寡核苷酸流感泰得流感病毒抗病毒活性

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流感泰得在小鼠模型中抗流感病毒活性研究

生物技术通讯 2000年第2期11卷 81-85页

作者：陈忠斌王升启孙志贤杨秉呼管伟军事医学科学院放射医学研究所北京100850

为了在动物整体水平评价流感泰得 (flutide ,FT)抗流感病毒活性 ,建立了流感病毒感染小鼠实验模型 ,并测定了FT在小鼠模型中的抗病毒活性和对小鼠的急性毒性作用。结果表明 ,流感病毒A 京防 86 1(H1N1)和A 沪防 93 9(H3N2 )在小鼠体... 详细信息

为了在动物整体水平评价流感泰得 (flutide ,FT)抗流感病毒活性 ,建立了流感病毒感染小鼠实验模型 ,并测定了FT在小鼠模型中的抗病毒活性和对小鼠的急性毒性作用。结果表明 ,流感病毒A 京防 86 1(H1N1)和A 沪防 93 9(H3N2 )在小鼠体内连续传代 6次时即对小鼠具有感染性 ,表现为小鼠体重下降 ,小鼠肺脏湿重增加并能检测到很高的病毒滴度。在小鼠模型中FT具有较高的抗病毒活性 ,表现在FT能明显提高病毒感染小鼠的存活率 ,抑制病毒感染引起的小鼠体重下降和肺湿重增加。当FT剂量为 6.5× 10 -4μmol g和 32 .5× 10 -4μmol g滴鼻给药时 ,小鼠存活率分别提高30 %和 5 0 % (P 流感病毒反义寡核苷酸药物研究向临床前试验过渡提供了试验依据。

关键词：流感病毒流感泰得小鼠模型抗病毒作用