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溶杆菌中活性天然产物的研究进展

生物技术通报 2023年第10期39卷 41-49页

作者：周闪闪黄远龙黄建忠李善仁福建师范大学生命科学学院工业微生物发酵技术国家地方联合工程研究中心福州350117

微生物次级代谢产物是天然药物的重要来源,广泛应用于医药和农业生产。放线菌和真菌是产生抗生素的主要微生物,但经过长期大量的筛选,从中发现新抗生素越来越困难。随着基因测序技术的进步,越来越多的微生物基因组被测序,许多以前被忽... 详细信息

微生物次级代谢产物是天然药物的重要来源,广泛应用于医药和农业生产。放线菌和真菌是产生抗生素的主要微生物,但经过长期大量的筛选,从中发现新抗生素越来越困难。随着基因测序技术的进步,越来越多的微生物基因组被测序,许多以前被忽视的微生物发现也具有产生新抗生素的潜力。溶杆菌是新型生防细菌,对植物病原真菌、细菌、卵菌和线虫等具有拮抗作用,从溶杆菌中已经发现大量结构新颖和活性显著的次级代谢产物,在生防制剂和前体药物方面具有应用前景。本文对溶杆菌资源分布、次级代谢产物种类和应用进行综述,希望为进一步从环境中筛选分离溶杆菌和发现更多具有新颖活性的天然产物提供参考。

关键词：溶杆菌分布活性天然产物生物防治

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活性天然产物和结构多样性类天然产物的合成

化学进展 2009年第1期21卷 47-54页

作者：杨震北京大学化学学院北京100871

天然产物骨架的复杂性和丰富的官能团化赋予了天然产物类化合物独有的生物学活性,因此天然产物作为药物研究的先导化合物有其无法替代的独特性质,比如紫杉醇、红霉素和利福霉素帮助科学家们理解重要的生物过程。以往化学家对天然产物独... 详细信息

天然产物骨架的复杂性和丰富的官能团化赋予了天然产物类化合物独有的生物学活性,因此天然产物作为药物研究的先导化合物有其无法替代的独特性质,比如紫杉醇、红霉素和利福霉素帮助科学家们理解重要的生物过程。以往化学家对天然产物独有情钟,但仅仅以合成天然产物本身为最终目的。今天,化学家们开始利用传统的合成方法来制备结构多样性的类天然产物化合物。这种利用合成手段制备的小分子化合物在生物学的基础研究和药物研究中将起到关键的作用。

关键词：活性天然产物类天然产物结构多样性导向合成

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活性天然产物蛋白靶点的快速筛选策略

生物技术通报 2020年第11期36卷 180-187页

作者：陈鹏中国中医科学院医学实验中心北京100700

来源于中药等自然资源的活性天然产物是药物的重要来源,筛选确定活性天然产物的蛋白靶点是明确其药理,毒理和成药的重要环节。目前传统的靶点筛选方法是基于分子标记示踪完成的,周期长且改变了天然产物本身的分子结构和药理作用,具有很... 详细信息

来源于中药等自然资源的活性天然产物是药物的重要来源,筛选确定活性天然产物的蛋白靶点是明确其药理,毒理和成药的重要环节。目前传统的靶点筛选方法是基于分子标记示踪完成的,周期长且改变了天然产物本身的分子结构和药理作用,具有很大的弊端。新型冠状病毒引发的疫情(Coronavirus disease 2019,COVID-19)启示我们,快速的揭示药物的作用靶点对明确药物的药理和推广使用具有重要价值。近年来,结合蛋白质理化性质与蛋白质组学的非标记天然产物药理靶点的快速筛选技术日趋成熟。通过实例对目前主流的活性天然产物蛋白靶点的非标记筛选策略进行整理和总结,以期为该领域工作者提供前瞻性参考。

关键词：活性天然产物蛋白靶点分子药理

噻唑/噁唑类活性天然产物及活性小分子化合物研究进展

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化工进展 2016年第B11期35卷 248-257页

作者：李瑶李子元王晓姣雷搏文赵怡马丽芳四川大学化学工程学院四川成都610065

介绍了天然界中存在很多含有噻唑/噁唑结构单元的活性分子,其生物合成途径或仿生合成方法通常分别以多肽氨基酸残基的羧酸基团或羧酸衍生物为底物,与半胱氨酸/丝氨酸等天然氨基酸或经过衍生化的非天然氨基酸环合、氧化而成,因此天然产... 详细信息

介绍了天然界中存在很多含有噻唑/噁唑结构单元的活性分子,其生物合成途径或仿生合成方法通常分别以多肽氨基酸残基的羧酸基团或羧酸衍生物为底物,与半胱氨酸/丝氨酸等天然氨基酸或经过衍生化的非天然氨基酸环合、氧化而成,因此天然产物中的噻唑/噁唑C5位通常以无取代的形式存在。然而,C5位二聚化、烯基化或芳基化的噻唑/唑结构单元常见于具有广泛药理活性的人工合成的分子中,构建这类结构单元通常都需预先制备β-取代的非天然氨基酸。并且,关于该类天然产物的结构改造均未涉及噻唑/噁唑C5位上的官能团化修饰,这是由于目前尚缺乏该位点上的官能团化方法而造成的。该现状预示着,开发噻唑/噁唑C5位官能团化新方法,并将其应用于噻唑/噁唑天然产物的结构修饰,具有十分重要的意义和研究价值。

关键词：噻唑/噁唑活性天然产物活性小分子化合物 C5位官能团化

具有食(药)用菌活性天然产物特色的实践教学设计与探索

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产业与科技论坛 2022年第15期21卷 163-164页

作者：樊亚琴杨秀青于浩青岛农业大学生命科学学院、山东省应用真菌重点实验室

我国是世界上最大的食(药)用菌生产国和消费国,具有丰富的食(药)用菌资源。食(药)用菌中具有丰富的降血压、降血脂、抗肿瘤和保肝护肝等活性物质,从中寻找天然活性天然产物,不仅可以深入挖掘食(药)用菌的代谢潜力,更可以服务于生物医药... 详细信息

我国是世界上最大的食(药)用菌生产国和消费国,具有丰富的食(药)用菌资源。食(药)用菌中具有丰富的降血压、降血脂、抗肿瘤和保肝护肝等活性物质,从中寻找天然活性天然产物,不仅可以深入挖掘食(药)用菌的代谢潜力,更可以服务于生物医药健康产业。目前大量的食(药)用菌资源亟待开发,青岛农业大学生命科学学院开设了生物技术(食用菌)、生物与医药特色专业对食(药)用菌活性天然产物资源进行充分研究,结合课程实践教学与探究,为食(药)用菌、生物与医药专业人才的培养提供了重要的参考价值。

关键词：食(药)用菌活性天然产物实践教学

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新型结构活性天然产物的化学研究

中国医学科学院学报 2004年第4期26卷 347-350页

作者：庾石山冯孝章中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所植化室北京100050

新型结构活性天然产物的化学研究与人类健康密切相关的创新药物研究之间有着密不可分的关系。在1981～2002年间批准上市的1 031种药物中,有48％的药物来源于天然产物或与天然的先导结构有关,其中5％的药物为天然化合物的直接应用。目前... 详细信息

新型结构活性天然产物的化学研究与人类健康密切相关的创新药物研究之间有着密不可分的关系。在1981～2002年间批准上市的1 031种药物中,有48％的药物来源于天然产物或与天然的先导结构有关,其中5％的药物为天然化合物的直接应用。目前天然产物化学面临的主要课题是高效快速的新颖结构天然产物的识别与分离,据此,必须制定新的研究策略,开创新的研究思路。采用色谱、色谱与波谱联用等结构在线分析技术和多种筛选技术建立新的研究方法,达到高效、快速、微量地从天然产物资源中发现新型结构的活性天然产物的目的,为创新药物先导物的发现提供物质基础。

关键词：活性天然产物化学研究

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植物代谢工程在活性天然产物制备中的应用

天然产物研究与开发 2005年第4期17卷 518-522,532页

作者：汤丽云何国振林万莲陈再智华南农业大学生命科学学院广州510642 广州中医药大学中药学院广州510405 广东省医学情报研究所广州510180 广东省药物研究所广州510180

本文分析了目前应用植物代谢工程在提高活性天然产物产量方面的研究成果,讨论了植物代谢工程的应用前景。

关键词：代谢工程活性天然产物萜类生物碱类黄酮

链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达以及azinomycin B生物合成调控机制的初步研究

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链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达以及a...

作者：周俊华中农业大学

学位级别：硕士

本文主要包括链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达以及抗肿瘤抗生素azinomycin B生物合成调控机制的初步研究这两部分内容:一、链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达从土壤中分离得到的链霉菌... 详细信息

本文主要包括链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达以及抗肿瘤抗生素azinomycin B生物合成调控机制的初步研究这两部分内容:一、链霉菌SH-62中活性天然产物生物合成基因簇的克隆和异源表达从土壤中分离得到的链霉菌SH-62具有较好的生物活性。全基因组测序分析发现该链霉菌基因组中含有多个PKS和NRPS基因簇。为了对这些天然产物生物合成基因簇展开研究,我们建立了链霉菌SH-62的遗传操作系统,通过接合转移的方法,以大肠杆菌DCDH/pUZ8002为供体宿主菌,可以将温敏型质粒pKC1139以较低的效率(4.1×10-8个接合子/受体)导入链霉菌SH-62。同时从链霉菌SH-62的基因组BAC文库中,通过PCR筛选得到132个包含有NRPS/PKS基因的克隆子。然后通过高通量接合转移的方法将132个BAC质粒导入到*** ZX1中进行异源表达及生物活性测定,筛选到31个对枯草芽孢杆菌有抑制作用的阳性克隆。根据BAC末端测序及酶切图谱分析,对31个阳性克隆的插入片段进行了定位及序列分析,发现它们来自于7个不同的NRPS/PKS活性天然产物的生物合成基因簇。其中一个杂合的NRPS/PKS生物合成基因簇(命名为lem)与雷纳霉素生物合成基因簇(lnm)存在较高的同源性。通过生物信息学分析我们找到了三个相关的contig并补齐了其中的gap,得到了完整的基因簇序列。lem基因簇与lnm基因簇比较分析发现它们在NRPS/PKS母核以及后修饰基因上存在着一定的差别,lem基因簇可能负责一个新的大环内酰胺类抗生素的生物合成。将包含有lem基因簇的BAC质粒15E11和18D5分别导入***、***、ΔaziD和△aziU3进行异源表达,最终在△ aziD2和Δ aziU3中异源表达成功,异源表达产物的结构还有待进一步的分析。二、抗肿瘤抗生素azinomycin B生物合成调控机制的初步研究Azinomycin B 是由Streptomy sahachiroi ATCC3318 所产生的次级代谢产物,其独特的化学结构、显著的抗肿瘤活性和新颖的作用机制使得该抗生素具有较高的研究价值。通过生物信息学分析在azinomycin B的生物合成基因簇找到了三个可能的调控基因,其中orf7是一个TetR家族的转录调控因子,orf9为HxlR家族的转录调控因子,orfl213是一个双组份调控因子。本研究利用遗传学及分子生物学对azinomycin B生物合成的调控机制进行了初步的研究。通过orf7、orf9和orf12的基因敲除及超量表达证实这三个调控基因与azinomycin B的生物合成无关。半定量RT-PCR分析的结果也进一步的证实了与野生型菌株相比,在基因敲除突变菌株中负责azinomycinB生物合成的部分结构基因aziA4、aziE、aziC7、aziB、aziU1、orf7、orf9和orf12在转录水平上没有发生变化。利用启动子探针载体,对位于azinomycin B生物合成基因簇中的14个可能的启动子区域进行了分析,通过检测报告基因egfp的表达,证实其中有12个具有启动子活性。在原宿主菌***和异源表达菌株*** ZX1中检测PaziA2、PaziG、PaziC4和、Porf3这四个启动子在不同培养时间的表达活性,发现它们的表达趋势与链霉菌中常用的组成型表达的启动子PermE*相同,初步推测azinomycin B的生物合成可能不受途径特异性调控因子的调控,而是组成型的表达。

关键词：链霉菌SH-62 基因组发掘活性天然产物 azinomycin B 调控机制

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基于化学蛋白质组学的活性天然产物靶点研究

基于化学蛋白质组学的活性天然产物靶点研究

作者：吕琪哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

目前,世界上半数以上的小分子新药直接或间接来源于天然产物（Natural products,NPs）及其衍生物,以活性天然产物作为先导化合物开发药物是新药研发的重要途径。新药的研发是一个极其耗费时间的过程,且花费巨大。在药物研发的初始阶段,... 详细信息

目前,世界上半数以上的小分子新药直接或间接来源于天然产物（Natural products,NPs）及其衍生物,以活性天然产物作为先导化合物开发药物是新药研发的重要途径。新药的研发是一个极其耗费时间的过程,且花费巨大。在药物研发的初始阶段,明确先导化合物的作用靶点和作用机制不但可以了解其毒性和副作用的产生原因,还可以有针对性的进行结构改造。然而,尽管小分子化合物的数量在不断增加,其靶点识别仍然是医学和生物学的一大难题,阻碍了它们在生物及医药方面的广泛使用。因此,有效的活性天然产物靶点研究策略十分重要,能够推进药物研发进程,缩短时间,提高效率。在众多的靶点研究策略中,化学蛋白质组学因其独特的优势得到广泛应用,它是表征药物与靶点相互作用的强大工具。同时,可以识别化合物与除靶点以外的其他蛋白质的不良反应,帮助预测副作用,有助于优化候选药物分子。化学蛋白质组学的技术核心是小分子探针的设计合成,小分子探针要具备和先导化合物类似的生物学活性及选择性。本文利用化学蛋白组学对我们的活性天然产物进行靶点识别。我们选择了在前期体外活性筛选中表现出良好生物学活性的天然产物,在前期先导化合物构效研究的基础上,通过对活性天然产物进行生物素化,合成小分子探针,利用小分子探针与细胞共同孵育,“钓取”与化合物结合的蛋白质,利用生物素-链霉亲和素（BSA）系统富集纯化蛋白质,运用两种化学蛋白质组学策略:基于凝胶的亲和性蛋白组学和基于质谱的亲和性蛋白组学相结合。使用高分辨率质谱进行鉴定。经过数据分析,筛选富集蛋白。对其进行全面的生物学功能注释,利用GO和Reactome进行富集分析。综合两种化学蛋白质组学策略的质谱数据,预测最有可能的化合物蛋白靶点。我们运用化学蛋白质组学鉴定出本文中活性天然产物可能作用在DNA复制合成、蛋白质的转录翻译、有丝分裂细胞周期通路上,同时预测到五个蛋白靶点。为化学蛋白组学进一步应用于识别活性天然产物靶点及作用途径提供证据,对后续其他活性天然产物靶点的识别具有借鉴意义。

关键词：活性天然产物靶点识别化学蛋白质组学小分子探针