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活化转录因子6在非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝组织中的表达及意义

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重庆医学 2009年第4期38卷 389-391页

作者：闵敏陈东风朱超慧艾正琳王军樊丽林第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科重庆400042

目的研究活化转录因子6(ATF6)在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝组织中的表达变化及其意义。方法采用高脂饲料诱导的方法建立NASH大鼠模型;采用RT-PCR和免疫组织化学法检测ATF6 mRNA及蛋白表达情况。结果与正常对照组相比,NASH组大鼠血... 详细信息

目的研究活化转录因子6(ATF6)在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝组织中的表达变化及其意义。方法采用高脂饲料诱导的方法建立NASH大鼠模型;采用RT-PCR和免疫组织化学法检测ATF6 mRNA及蛋白表达情况。结果与正常对照组相比,NASH组大鼠血清FFA、ALT、AST水平均明显升高(P6mRNA表达开始升高,16周时ATF6 mRNA表达最强(P6的高表达可能参与了NASH的发病机制,在NASH的发生发展过程中发生重要作用。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎活化转录因子6 未折叠蛋白应答

活化转录因子6-C/EBP同源蛋白途径介导晚期糖基化白蛋白诱导的巨噬细胞凋亡

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活化转录因子6-C/EBP同源蛋白途径介导晚期糖基化白蛋白诱导的巨...

作者：康攀攀承德医学院

学位级别：硕士

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)在世界范围内发病率逐年增加,严重威胁人类的健康,与心脑血管疾病等紧密相关,糖尿病是其重要的危险因素。长期高血糖环境,使循环中白蛋白经糖基化修饰导致其结构和功能改变,从而发挥促动脉粥样硬化作... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)在世界范围内发病率逐年增加,严重威胁人类的健康,与心脑血管疾病等紧密相关,糖尿病是其重要的危险因素。长期高血糖环境,使循环中白蛋白经糖基化修饰导致其结构和功能改变,从而发挥促动脉粥样硬化作用。相关研究证明内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress,ERS),在动脉粥样硬化进展中发挥重要作用,可能与糖化白蛋白加速动脉粥样硬化进程相关。在各种损伤因素作用下,ERS可通过多种通路介导巨噬细胞凋亡,其中研究较广泛的是C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)途径。既往许多研究证实ATF6、IRE1、PERK通路均可诱导CHOP转录,引起细胞凋亡。因此,深入探讨其可能作用机制具有重要的临床意义。目的:本文旨在研究内质网应激感受器活化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)是否介导晚期糖基化白蛋白(advanced glycated albumin,AGE-alb)所诱导的巨噬细胞凋亡,并阐明其可能的分子机制。方法:1体外培养RAW264.7巨噬细胞,给予AGE-alb(2、4和6 g/L)处理24 h,以正常白蛋白和ERS诱导剂衣霉素(tunicamycin,TM)处理24 h,分别作为阴性和阳性对照组,并采用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)技术沉默ATF6表达。2分别采用MTT法和AnnexinV-FITC/碘化丙碇双染法检测细胞活力和凋亡情况。3试剂盒测定培养基乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和细胞内caspase-3活性。4免疫荧光细胞化学法检测ATF6核转位情况。5促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)及ATF6蛋白表达变化通过采用Western方法检测其水平,实时荧光定量聚合酶链反应法检测CHOP mRNA表达变化。以P6明显由胞浆向细胞核内转移。3采用siRNA技术沉默ATF6则明显减轻AGE-alb所致的细胞活力降低、LDH漏出、凋亡率增加及caspase-3活化,并可抑制AGE-alb所诱导的CHOP表达上调。结论:ATF6及其下游分子CHOP可介导AGE-alb所诱导的巨噬细胞凋亡。

关键词：晚期糖基化白蛋白活化转录因子6 C/EBP同源蛋白巨噬细胞凋亡

肝细胞中活化转录因子ATF6抑制SREBP1的转录活性

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中国生物化学与分子生物学报 2005年第4期21卷 546-553页

作者：李红玲 ZENG Lingfang 王保国庞炜朱毅北京天坛医院麻醉科北京100040 北京大学医学部生理学与病理生理学系北京大学糖尿病中心北京100083

内质网膜定位的活化转录因子ATF6和SREBP1均是经过蛋白酶切水解激活,激活后的ATF6(N)和SREBP1(N)进入细胞核内,分别指导内质网膜未折叠蛋白聚集反应相关基因和脂肪酸合成相关基因的表达.研究发现,肝细胞内葡萄糖饥饿激活ATF6并抑制SREBP... 详细信息

内质网膜定位的活化转录因子ATF6和SREBP1均是经过蛋白酶切水解激活,激活后的ATF6(N)和SREBP1(N)进入细胞核内,分别指导内质网膜未折叠蛋白聚集反应相关基因和脂肪酸合成相关基因的表达.研究发现,肝细胞内葡萄糖饥饿激活ATF6并抑制SREBP1的转录活性及其靶基因的表达.过表达ATF6(N)能够抑制SREBP1介导的转录及其下游基因的表达.免疫共沉淀实验显示,ATF6(N)在细胞核内结合SREBP1(N),这种结合在无糖状况下增强.不同功能区缺失分析表明,ATF6和SREBP1通过亮氨酸拉链(leucinezipper)功能区相互作用.在葡萄糖饥饿状况下,ATF6对SREBP1转录活性的抑制保证了细胞基本生命活动所需要的能量.

关键词：活化转录因子6 葡萄糖脂质调节元件结合蛋白1 脂代谢肝细胞

慢性缺氧动物模型建立及活化转录因子6在慢性缺氧心肌的表达

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中华实验外科杂志 2020年第5期37卷 890-893页

作者：贾维坤姚益曾小飞马瑞东李卫成都医学院第一附属医院胸心外科 610500

目的:检测慢性缺氧动物模型中心肌组织活化转录因子6(ATF6)的表达。方法:将成都医学院实验动物中心提供的60只健康雄性SD大鼠采用数字随机法分为实验组和对照组各30只。实验组在模拟海拔5 000 m的低压低氧舱喂养,对照组在常氧下喂养。2... 详细信息

目的:检测慢性缺氧动物模型中心肌组织活化转录因子6(ATF6)的表达。方法:将成都医学院实验动物中心提供的60只健康雄性SD大鼠采用数字随机法分为实验组和对照组各30只。实验组在模拟海拔5 000 m的低压低氧舱喂养,对照组在常氧下喂养。28 d后称量,记录心脏重量、心脏重/体重、血液学指标及检测心肌组织缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达量以判断缺氧状态。采用蛋白质印迹法、免疫荧光检测两组大鼠左、右室心肌组织ATF6蛋白的表达,蛋白质印迹法检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的表达,采用 t检验进行组间比较。结果:喂养28 d后,实验组较对照组体重[(235.72±7.43) g比(307.34±8.91) g],氧分压[(47.19±2.77) mmHg比(83.61±3.45) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和氧饱和度[(67.93±7.93)%比(94.04±4.01)%]明显下降( t=33.813、23.050、16.093, P6.53±279.48) mg比(763.77±166.45) mg]、心脏重/体重[(3.81±0.39) mg/g比(2.49±0.17) mg/g]、红细胞比积[(59.04±1.32)%比(46.42±1.09)%]、血红蛋白含量[(10.14±0.55) g/L比(4.43±0.41) g/L]均较对照组明显增加( t=2.235、16.994、10.301、45.590, P6α(90 000)的表达较对照组下降[左室(1.24±0.19)比(2.30±0.47),右室(1.20±0.26)比(2.33±0.55), t=11.452、10.174, P6α(50 000)的表达显著增强(左室2.46±0.51比1.02±0.08,右室2.13±0.25比1.28±0.19, t=15.278、15.037, P6±0.36)比(1.01±0.21),右室(2.32±0.12)比(1.28±0.33), t=17.742、16.222, P6α(50×10 3)的表达显著增强。

关键词：慢性缺氧模型动物缺氧诱导因子-1α 活化转录因子6 葡萄糖调节蛋白78

靶向活化转录因子6的短发夹RNA重组腺病毒载体构建及对猪瓣膜间质细胞增殖与凋亡的影响

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国际心血管病杂志 2019年第3期46卷 142-145页

作者：田军刘晓红韩林海军军医大学附属上海长海医院胸心外科

目的:构建猪活化转录因子6-短发夹RNA(ATF6-shRNA)重组腺病毒干扰载体,观察其对猪瓣膜间质细胞(VIC)增殖与凋亡的影响。方法:针对猪ATF6序列设计3个shRNA干扰靶点,构建质粒,包装后进行病毒扩增,使用腺病毒转染VIC,通过定量PCR检测腺病毒... 详细信息

目的:构建猪活化转录因子6-短发夹RNA(ATF6-shRNA)重组腺病毒干扰载体,观察其对猪瓣膜间质细胞(VIC)增殖与凋亡的影响。方法:针对猪ATF6序列设计3个shRNA干扰靶点,构建质粒,包装后进行病毒扩增,使用腺病毒转染VIC,通过定量PCR检测腺病毒对VIC中ATF6的干扰效率,通过Western blot法测定下调ATF6后VIC中胱天蛋白酶(caspase)-3的表达情况,并通过CCK-8法检测VIC增殖情况。结果:成功构建靶向ATF6的shRNA重组腺病毒载体。腺病毒转染VIC后,腺病毒对VIC中ATF6干扰效率提高;而 ATF6、 caspase-3表达显著降低;自第2天起VIC存活率升高,差异均有统计学意义( P 均6的shRNA重组腺病毒载体,通过降低VIC中ATF6的表达水平,减少VIC凋亡并促进细胞存活。

关键词：短发夹RNA 活化转录因子6 重组腺病毒载体瓣膜间质细胞凋亡

ATF6调控生殖相关基因HSPA1L表达的分子机制

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基础医学与临床 2024年第1期44卷 37-42页

作者：汪媛媛朱席琳伍晓盼刘英中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院、生物化学与分子生物学系北京100005

目的探究内质网应激活化转录因子6(ATF6)对生殖相关基因热休克蛋白A1样蛋白(HSPA1L)表达的影响并初步阐明其调控分子机制。方法在人胚肾细胞系HEK-293T中转染ATF6过表达质粒,RT-qPCR和Western blot验证过表达效率;利用雄性ATF6敲除小鼠... 详细信息

目的探究内质网应激活化转录因子6(ATF6)对生殖相关基因热休克蛋白A1样蛋白(HSPA1L)表达的影响并初步阐明其调控分子机制。方法在人胚肾细胞系HEK-293T中转染ATF6过表达质粒,RT-qPCR和Western blot验证过表达效率;利用雄性ATF6敲除小鼠睾丸组织转录物组测序信息,筛选ATF6下游5个生殖相关基因;双荧光素酶报告基因实验选择启动子活性较高的下游基因并检测过表达ATF6对其启动子活性的影响;通过gene-regulation预测ATF6和下游基因启动子可能的结合位点;RT-qPCR和Western blot检测在HEK-293T细胞中过表达ATF6对于下游基因表达的影响;利用凝胶迁移实验(EMSA)确定ATF6与下游基因启动子是否结合。结果转染后HEK-293T细胞中ATF6的mRNA(P转录物组测序及双荧光素酶报告基因实验筛选出ATF6下游的生殖相关基因HSPA1L。ATF6能够促进HSPA1L的截短启动子活性(P6后,HSPA1L的表达量明显升高(P6蛋白能与HSPA1L的启动子DNA序列aagtcgtcac相结合。结论内质网应激的关键分子ATF6通过结合生殖相关基因HSPA1L的启动子调控后者表达水平,这将为预防或治疗与内质网应激(ERS)有关的男性不育的深入研究奠定基础。

关键词：活化转录因子6 热休克蛋白A1样蛋白男性生殖基因调控

UPR-ATF6通路在心搏骤停后缺血/再灌注损伤中的研究进展

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中华危重病急救医学 2022年第9期34卷 999-1003页

作者：袁竹陆礼萍余追武汉大学人民医院重症医学科湖北武汉430060

心搏骤停(CA)及心肺复苏(CPR)后的缺血/再灌注(I/R)过程是导致包括心功能障碍和脑损伤在内的心搏骤停后综合征(PCAS)的重要原因。内质网中蛋白质平衡失调即内质网应激(ERS)是I/R损伤诱导的病理变化之一。未折叠蛋白反应(UPR)是细胞在ER... 详细信息

心搏骤停(CA)及心肺复苏(CPR)后的缺血/再灌注(I/R)过程是导致包括心功能障碍和脑损伤在内的心搏骤停后综合征(PCAS)的重要原因。内质网中蛋白质平衡失调即内质网应激(ERS)是I/R损伤诱导的病理变化之一。未折叠蛋白反应(UPR)是细胞在ERS下触发的适应性反应。调控UPR的各分支从而缓解ERS以促进细胞存活是极具前景的治疗I/R损伤的方式。其中UPR的活化转录因子6(ATF6)信号通路的激活能通过促进内质网内蛋白平衡恢复及减少氧自由基等方式保护多种组织免受I/R损伤。本文围绕ATF6的结构和功能及其在心脏和脑I/R损伤中的作用和潜在治疗靶点等进行综述,以期为探索PCAS的有效治疗方式提供新思路。

关键词：心搏骤停缺血/再灌注损伤活化转录因子6 内质网应激未折叠蛋白反应

ATF6对骨肉瘤MCA205细胞免疫原性的调控作用及其机制的初步探索

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第8期29卷 714-723页

作者：黄恩厚李莫寒李培培夏琳马瑜婷南京医科大学肿瘤个体化医学协同创新中心江苏南京211166 中国医学科学院系统医学研究院北京100005 苏州系统医学研究所江苏苏州215123

目的:探讨活化转录因子6(ATF6)对骨肉瘤细胞MCA205免疫原性的影响,初步解析其调控机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术敲除MCA205细胞的Atf6基因,借助CCK-8实验、细胞能量代谢检测、流式细胞术、ATP检测试剂盒、干扰素刺激响应元件(ISRE)-... 详细信息

目的:探讨活化转录因子6(ATF6)对骨肉瘤细胞MCA205免疫原性的影响,初步解析其调控机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术敲除MCA205细胞的Atf6基因,借助CCK-8实验、细胞能量代谢检测、流式细胞术、ATP检测试剂盒、干扰素刺激响应元件(ISRE)-荧光素酶报告细胞实验和qPCR法分别检测野生型(WT)和Atf6^(-/-)MCA205细胞在PBS或衣霉素(Tm)处理后的活力、线粒体耗氧速率(OCR)和胞外酸化速率(ECAR)、磷脂酰丝氨酸外翻和细胞膜通透性、胞内钙离子动员、胞内外ATP浓度、IFN-a/β分泌和干扰素刺激基因(ISG)的表达水平。在免疫系统健全的小鼠皮下接种WT或Atf6^(-/-)MCA205细胞,比较两者的成瘤速度、肿瘤组织基因转录图谱、局部抗肿瘤效应T细胞活化有无差异。将WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞分别接种于nu/nu小鼠背部两侧皮下,或将Atf6^(-/-)MCA205细胞分别接种于免疫系统健全小鼠和Ifnar^(-/-)小鼠皮下,记录肿瘤生长曲线。分别用Tm预处理的WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞对na?ve小鼠(未经免疫刺激的小鼠)进行初次免疫,使肿瘤抗原特异性T细胞发生初次活化(prime),随后收集引流淋巴结细胞并进行体外再刺激(boost),分析特异性T细胞再次活化有无差异。按照不同的效靶比,将NK细胞与染料标记的WT和Atf6^(-/-)MCA205细胞共培养,流式细胞术检测细胞杀伤情况。结果:PBS或Tm处理后,WT和Atf6骨肉瘤细胞活力和增殖、氧化磷酸化和糖酵解、离子霉素触发的胞内钙离子动员、胞内外ATP和IFN-a/β分泌均无显著差异。Tm处理后,Atf6细胞死亡比例低于WT细胞(P6肿瘤的生长速度明显低于WT肿瘤(P6肿瘤的生长速度略快(P6肿瘤内免疫应答相关基因的表达、效应T细胞的活化均显著高于WT肿瘤(P6^(-/-)MCA205细胞与NK细胞共培养后死亡比例更高(P6^(-/-)MCA205细胞比WT细胞表达更多的Irf3和Irf7,前者在prime-boost实验中可刺激T细胞分泌更多的IFN-γ。结论:阻断ATF6信号通路能显著增强MCA205细胞的免疫原性,促进免疫监视,阻碍肿瘤进展。

关键词：骨肉瘤 MCA205细胞未折叠蛋白反应肿瘤免疫原性活化转录因子6 干扰素 T细胞 NK细胞

内质网应激上调急性肝损伤肝内gp130蛋白表达的机制及意义

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内质网应激上调急性肝损伤肝内gp130蛋白表达的机制及意义

作者：李霞遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在探讨在急性肝损伤中ERS上调肝内gp130表达的机制分析。方法:(1)用胡萝卜素(thapsigargin,TG)诱导人正常肝细胞株LO2细胞ERS,分别条件性敲减活化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和活化转录因子4(activ... 详细信息

目的:本研究旨在探讨在急性肝损伤中ERS上调肝内gp130表达的机制分析。方法:(1)用胡萝卜素(thapsigargin,TG)诱导人正常肝细胞株LO2细胞ERS,分别条件性敲减活化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)和活化转录因子4(activating transcription factor 4,ATF4),探讨ERS影响肝细胞gp130蛋白水平变化的机制;(2)用四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl)诱导小鼠急性肝损伤,并分组给予条件性敲减ATF6,探讨在急性肝损伤中ATF6调控肝内gp130表达的作用机制;(3)通过敲减模型小鼠肝内gp130表达,检测肝损伤、肝细胞程序性坏死及ERS的变化,探讨肝内gp130在急性肝损伤中的作用及潜在机制。结果:(1)在LO2细胞中,ATF6的敲减降低了TG诱导的gp130蛋白水平(P0.05);(2)CCl诱导的模型小鼠,ATF6的敲减不仅显著降低gp130蛋白水平,肝损伤也加重(P6信号上调肝细胞gp130的表达;上调的gp130减轻肝损伤中肝细胞程序性坏死,其机制可能是通过提高STAT3信号的活性水平负性调控ERS。

关键词：糖蛋白130 活化转录因子6 内质网应激程序性坏死急性肝损伤