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作者：娄海霞华东师范大学

学位级别：硕士

泽泻是我国的传统中药,具有利尿、抗炎、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗脂肪肝等多种生物学活性。泽泻醇a-24-醋酸酯是泽泻中重要的活性成分,也是泽泻主要的质控指标成分。研究表明,泽泻醇a-24-醋酸酯可明显改善脂代谢紊乱,其能降低高脂饲... 详细信息

泽泻是我国的传统中药,具有利尿、抗炎、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗脂肪肝等多种生物学活性。泽泻醇a-24-醋酸酯是泽泻中重要的活性成分,也是泽泻主要的质控指标成分。研究表明,泽泻醇a-24-醋酸酯可明显改善脂代谢紊乱,其能降低高脂饲喂小鼠或大鼠血清中甘油三酯和胆固醇的水平,改善肝脏脂质积累,但其调控脂质代谢的作用机制尚不明确。因此,本文系统地研究了泽泻醇a-24-醋酸酯对脂质代谢的调控作用及其分子机制。首先基于3T3-L1脂肪细胞模型,探究泽泻醇a-24-醋酸酯(AA-24-a)对脂肪分解的作用和调控机制。通过检测脂肪细胞培养液上清中的甘油释放量和胞内脂质积累水平,发现AA-24-a能够显著促进3T3-L1成熟脂肪细胞的脂肪分解。通过检测脂肪分解相关水解酶、蛋白和转录因子的表达水平,并采用不同的信号通路抑制剂进行机制探究。发现AA-24-a通过激活PKA信号通路促进HSL丝氨酸660位点的磷酸化,增强HSL的水解酶活性,促进脂肪细胞脂肪分解;其次AA-24-a可激活ERK信号通路,进而下调其下游PPARγ和脂滴包被蛋白Perilipin A的表达,促进脂肪酶与脂滴的接触,以此促进脂肪分解;并且AA-24-a能够上调ATGL水解酶的水平,对AKT丝氨酸473位点的磷酸化具有抑制作用,进而对脂解起到一定的促进作用。除此之外,AA-24-a还对AMPK通路具有极显著的激活作用,但不通过AMPK-ATGL和AMPK-HSL通路调节脂肪分解,而是通过激活AMPK进而抑制Perilipin的磷酸化,降低FFA的产生来影响脂肪分解。此外,AMPK的激活可能与AA-24-a上调3T3-L1细胞内PPARα、UCP-1、PGC-1α这些与线粒体功能、脂肪酸氧化相关基因的表达有关。其次基于HL7702肝细胞,利用油酸钠诱导建立肝细胞脂肪变性模型,探究AA-24-a对肝细胞脂肪变性的作用和调控机制。我们发现AA-24-a可以明显抑制油酸钠诱导的HL7702肝细胞脂质积累。通过检测脂质形成和分解中关键蛋白和转录因子的表达水平,并采用相关的信号通路抑制剂进一步探究AA-24-a的作用机制。结果显示:AA-24-a一方面能够抑制生脂关键因子C/EBPα的水平,从而减弱肝细胞内的脂质生成;一方面能够激活AMPK信号通路,增强ACC的磷酸化水平,从而减弱脂肪的从头生成;第三,AA-24-a可以通过激活PPARα信号通路增强CPT1、ACOX1的表达,促进脂肪酸氧化,增强肝细胞对脂肪酸的清除能力,降低脂质含量;第四,AA-24-a能够促进AKT丝氨酸473位点的磷酸化可能也是其缓解肝细胞脂肪变性的途径之一。综上所述,AA-24-a通过激活PKA-HSL、ERK-PPARγ-Perilipin A和AMPKPerilipin通路调控3T3-L1成熟脂肪细胞的脂肪分解,降低脂肪细胞的脂质积累。AA-24-a还可通过激活AMPK-ACC和PPARα-CPT1A通路抑制油酸钠诱导的HL7702肝细胞脂肪变性,降低肝细胞的脂质积累。本研究为泽泻醇a-24-醋酸酯和泽泻的资源利用提供了科学依据,也为泽泻中药现代化提供了药效物质基础和作用靶点方面的实验素材。

关键词：泽泻醇a-24-醋酸酯 3T3-L1脂肪细胞脂肪分解 HL7702肝细胞肝脏脂肪变性

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泽泻与复方花旗泽仁给药后泽泻醇a-24-醋酸酯在大鼠体内的比较药代动力学研究

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中医药信息 2018年第5期35卷 41-46页

作者：李嘉欣韩东卫朱蕾葛鹏玲黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040

目的:建立HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中泽泻醇a-24-醋酸酯浓度的方法,比较单味药泽泻与复方花旗泽仁中有效成分——泽泻醇a-24-醋酸酯在大鼠体内的药代动力学差异,评价配伍对泽泻醇a-24-醋酸酯的动力学影响。方法:雄性SD大鼠12只,随机分为... 详细信息

目的:建立HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中泽泻醇a-24-醋酸酯浓度的方法,比较单味药泽泻与复方花旗泽仁中有效成分——泽泻醇a-24-醋酸酯在大鼠体内的药代动力学差异,评价配伍对泽泻醇a-24-醋酸酯的动力学影响。方法:雄性SD大鼠12只,随机分为泽泻组与花旗泽仁组,灌胃给药后在不同时间点进行采血,采用DAS2. 0数据处理软件的非房室模型法(统计矩法)计算药代动力学参数。结果:泽泻单独给药时泽泻醇a-24-醋酸酯最大浓度(Cmax)为(71. 88±13. 43)μg/L;达峰时间(T_(max))为0. 50 h;半衰期(t_(1/2))为(6. 065±2. 246) h;浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)为(350. 60±47. 70)μg/(L·h);平均驻留时间(MRT0-t)为(7. 644±0. 692) h;清除率(CL)为(0. 397 7±0. 056 9)L/(h·kg);配伍后泽泻醇a-24-醋酸酯Cmax为(67. 46±22. 10)μg/L; T_(max)为1 h; t_(1/2)为(5. 543±1. 515) h; AUC0-t为(492. 50±69. 79)μg/(L·h); MRT0-t为(7. 667±1. 127) h; CL为(0. 288 5±0. 047 4) L/(h·kg)。结果:花旗泽仁组中泽泻醇a-24-醋酸酯的浓度-时间曲线下面积和清除率与泽泻组比较有显著性差异(P 0. 05)。结论:配伍后泽泻醇a-24-醋酸酯药时曲线依然存在明显的双峰现象;泽泻配伍为花旗泽仁可使泽泻醇a-24-醋酸酯在大鼠体内起效时间延长,吸收程度增加,血浆清除率降低。

关键词：花旗泽仁泽泻泽泻醇a-24-醋酸酯药代动力学

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花旗泽仁主要活性成分在大鼠尿液和粪便中的代谢研究

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中医药信息 2018年第2期35卷 32-39页

作者：于鹏洋李璐赵聪郑义朱蕾刘萍韩东卫葛鹏玲黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150040 牡丹江医学院黑龙江牡丹江157000 牡丹江医学院附属红旗医院黑龙江牡丹江157011 中国人民解放军军事经济学院门诊部湖北武汉430000

目的:应用HPLC-MS/MS技术,对灌胃花旗泽仁主要活性成分标准混合液大鼠的尿液、粪便样本中3种成分(人参皂苷Rb1、泽泻醇a-24-醋酸酯、9-HODE)的含量进行测定,明确代谢途径,并对代谢产物进行结构鉴定,探究花旗泽仁在体内生物转化规律。方... 详细信息

目的:应用HPLC-MS/MS技术,对灌胃花旗泽仁主要活性成分标准混合液大鼠的尿液、粪便样本中3种成分(人参皂苷Rb1、泽泻醇a-24-醋酸酯、9-HODE)的含量进行测定,明确代谢途径,并对代谢产物进行结构鉴定,探究花旗泽仁在体内生物转化规律。方法:大鼠灌胃花旗泽仁3种有效成分(人参皂苷Rb10.16%、泽泻醇a-24-醋酸酯0.004 5%、9-HODE 0.013%)标准混合药液后,采集尿液、粪便样本于给药前及给药后12 h,采用UPLC-Q-TOF/MS技术分析完成代谢产物的寻找与确认。结果:1)在给药后0~12 h,人参皂苷Rb1在尿液、粪便中的平均浓度为(213.1±85.32)ng/ml、(2.58±1.12)mg/g。泽泻醇a-24-醋酸酯在尿液、粪便中的平均浓度为(12.54±4.43)ng/ml、(0.13±0.03)mg/g。9-HODE在尿液、粪便中的平均浓度为(40.14±12.23)ng/ml、(0.23±0.05)mg/g。2)在尿液中人参皂苷Rb1主要以原型药物为主,此外还发现人参皂苷Rb1相关代谢产物13种,经结构鉴定为Ginsenoside Rd、Ginsenoside Rg3、Ginsenoside Rh2、Ginsenoside F2、Ginsenoside Cpd K、Gypenoside XVII、Gypenoside LXXV、Ginsenoside Ppd、Monooxygenated Rb1、Di-oxygenated Rb1、Dehydrogenated Rb1、Combined Rb1(1)、Combined Rb1(2),泽泻醇a-24-醋酸酯代谢产物Alisol A,9-HODE代谢产物9-oxo ODE。在粪便中发现人参皂苷Rb1相关代谢产物4种,经结构鉴定为Ginsenoside Rd、Ginsenoside F2、Ginsenoside Cpd K、Ginsenoside Ppd,泽泻醇a-24-醋酸酯代谢产物Alisol A,未检测到9-HODE代谢产物。结论:本研究建立了灵敏而可靠的HPLC-MS/MS方法,完成人参皂苷Rb1、泽泻醇a-24-醋酸酯及9-HODE在大鼠尿液、粪便中的浓度测定。在尿液、粪便中发现了3种有效成分相关代谢产物,推测尿液、粪便可能是花旗泽仁3种有效成分的重要排泄途径,为完善花旗泽仁药代动力学研究奠定基础。

关键词：花旗泽仁人参皂苷Rb_1 泽泻醇a-24-醋酸酯 9-HODE HPLC-MS/MS

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