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法尼酯x受体基因敲除加重顺铂所致的急性肾损伤

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中南大学学报(医学版) 2022年

作者：张礼君李爱梅黄志军王阳阳易斌中南大学湘雅三医院肾内科湖南中医药高等专科学校医学院中南大学湘雅三医院临床药理中心

目的：法尼酯x受体(Farnesoid x Receptor,FxR)是配体激活转录因子核受体超家族成员，属于胆汁酸受体。FxR在肾组织中表达，可通过调节糖脂代谢、抑制炎症反应、拮抗氧化应激及肾纤维化等机制减轻肾脏损伤。但FxR是否参与肾脏疾病中的... 详细信息

目的：法尼酯x受体(Farnesoid x Receptor,FxR)是配体激活转录因子核受体超家族成员，属于胆汁酸受体。FxR在肾组织中表达，可通过调节糖脂代谢、抑制炎症反应、拮抗氧化应激及肾纤维化等机制减轻肾脏损伤。但FxR是否参与肾脏疾病中的自噬尚不明确。本研究旨在探讨FxR在顺铂所致急性肾损伤中的作用，并探讨其机制是否与调控自噬相关。方法：选取12周雄性WT或FxR-KO小鼠各12只，随机分为WT组、WT+顺铂组、FxR-KO组、FxR-KO+顺铂组，每组6只，WT+顺铂组和FxR-KO+顺铂组予腹腔注射顺铂(20 mg/kg),WT组和FxR-KO组予腹腔注射等体积的顺铂溶剂。72 h后处死小鼠，留取血液和肾组织标本。采用免疫比浊法检测血清BUN和SCr水平，HE染色后在光学显微镜下观察肾组织病理改变，蛋白质印迹法和免疫组织化学法检测LC3、p62的蛋白质表达水平，电子显微镜下观察受损线粒体清除和溶酶体底物聚集的情况，TUNEL检测肾小管上皮细胞凋亡的情况。结果：WT+顺铂组相较于WT组，FxR-KO+顺铂组相较于FxR-KO组，小鼠SCr和BUN均明显升高(PxR-KO+顺铂组小鼠SCr和BUN明显高于WT+顺铂组(PxR-KO组小鼠肾组织无明显病理改变，WT+顺铂组和FxR-KO+顺铂组小鼠均存在肾小管上皮细胞空泡样或颗粒样变性，细胞扁平，管腔扩张，刷状缘脱落，甚至出现基底膜裸露，管型形成。WT+顺铂组相较于WT组，FxR-KO+顺铂组相较于FxRKO组，小鼠肾小管损伤评分均明显升高，且FxR-KO+顺铂组评分明显高于WT+顺铂组(PxR-KO+顺铂组小鼠小管上皮细胞线粒体肿胀变圆、空泡化、嵴断裂或消失，溶酶体呈不均匀、高密度团块状，且以FxR-KO+顺铂组改变更为明显。蛋白质印迹法结果显示：WT+顺铂组相较于WT组，FxR-KO+顺铂组相较于FxR-KO组，小鼠肾皮质LC3-II/LC3-I比值下降，p62表达增加(均PxR-KO组，FxRKO+顺铂组小鼠LC3-II/LC3-I比值下降，p62表达增加更为明显(均PxR-KO+顺铂组小鼠肾皮质总LC3和p62表达均明显增加，且以FxR-KO+顺铂组增加更为显著。TUNEL结果显示：WT组和FxR-KO组小鼠染色阴性或仅见数个小管上皮细胞凋亡，WT+顺铂组和FxR-KO+顺铂组凋亡细胞数量均增多；WT+顺铂组相较于WT组，FxR-KO+顺铂组相较于FxR-KO组，肾小管上皮细胞凋亡率明显增加(均PxR-KO+顺铂组凋亡率明显高于WT+顺铂组(PxR基因敲除加重顺铂所致的急性肾损伤，其机制可能与抑制自噬和促进凋亡有关。

关键词：法尼酯x受体基因敲除顺铂自噬凋亡急性肾损伤

全身糖脂代谢的关键调节剂:法尼酯x受体(FxR)

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武汉大学学报（医学版） 2022年第5期43卷 859-863页

作者：王定保丁雪莲蒋祖环李玲杨岚叶啟发孝感市第一人民医院临床中心实验室湖北孝感432100 武汉大学中南医院/武汉大学肝胆疾病研究院/武汉大学移植医学中心/移植医学技术湖北省重点实验室湖北武汉430071 中南大学湘雅三医院/卫生部移植医学工程技术研究中心湖南长沙410013

法尼酯x受体(FxR)是一种核受体,活化后会引起能量代谢相关途径的改变。它不仅在肝脏组织中作为一种胆汁酸受体存在,还发挥肝脏、肌肉和脂肪组织中能量代谢的调节作用。不仅作用于它所存在的局部组织,还通过血液循环影响全身组织。研究表... 详细信息

法尼酯x受体(FxR)是一种核受体,活化后会引起能量代谢相关途径的改变。它不仅在肝脏组织中作为一种胆汁酸受体存在,还发挥肝脏、肌肉和脂肪组织中能量代谢的调节作用。不仅作用于它所存在的局部组织,还通过血液循环影响全身组织。研究表明,FxR不仅调节胆汁酸的代谢,还调节脂肪和烃类物质的代谢。作为代谢过剩疾病,如糖尿病的治疗靶点,FxR被广泛研究。本文拟就近几年FxR激活及其在糖脂代谢中的作用作一综述,为进一步治疗有关疾病选择药物靶点提供有效依据。

关键词：法尼酯x受体糖代谢脂代谢

法尼酯x受体激动剂GW4064减轻小鼠脓毒症诱导的炎症反应和急性肾损伤

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中国临床医学 2022年第3期29卷 365-371页

作者：任婷徐素娟汪小燕邹周平丁小强贾平复旦大学附属中山医院肾内科上海200032 上海市肾病与透析研究所上海200032 上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室上海200032

目的利用小鼠脓毒症体内外模型,探讨法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)对脓毒症诱导的炎症反应和急性肾损伤的干预作用。方法构建小鼠脓毒症模型,并随机分为4组:生理盐水(normal saline,NS)组、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组、... 详细信息

目的利用小鼠脓毒症体内外模型,探讨法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)对脓毒症诱导的炎症反应和急性肾损伤的干预作用。方法构建小鼠脓毒症模型,并随机分为4组:生理盐水(normal saline,NS)组、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)组、LPS+溶剂对照组(dimethyl sulfoxide,DMSO)和LPS+FxR激动剂(GW4064)组,每组5~8只。LPS组小鼠腹腔注射LPS(10 mg/kg),NS组小鼠腹腔注射等量生理盐水,后2组分别在LPS注射前5 d连续腹腔注射GW4064或DMSO。LPS注射后24 h留取血和肾脏标本,检测肾功能和炎症因子表达。在体外,利用LPS处理小鼠原代肾小管上皮细胞,分为4组:NS组、LPS组、LPS+溶剂对照组和LPS+GW4064组,RT-PCR测定上皮细胞促炎因子表达。结果在小鼠脓毒症模型中,与NS对照组相比,LPS组小鼠肾脏促炎细胞因子白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)表达显著上调(PxR蛋白和FxR mRNA表达(PxR表达(PxR表达,FxR激活可减少LPS诱导的肾小管上皮细胞促炎因子生成,减轻肾脏炎症反应和急性肾损伤。

关键词：法尼酯x受体脂多糖急性肾损伤炎症反应

肾脏法尼酯x受体激活改善FK506诱导的血脂代谢紊乱

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中国医院药学杂志 2022年第3期42卷 254-258页

作者：郑俊敏叶凯丽范志鹏李玲泰康同济(武汉)医院药学部湖北武汉430050 武汉大学中南医院武汉大学肝胆疾病研究院武汉大学移植医学中心移植医学技术湖北省重点实验室湖北武汉430071

目的:研究法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)激活改善FK506诱导的血脂代谢紊乱及其分子机制。方法:人肾小管上皮细胞HK-2分为对照组和15μmol·L^(-1)FK506处理组,孵育24 h和48 h后,检测血脂生成基因(CHREBP、SREBP-1c、SCD-1)表达... 详细信息

目的:研究法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)激活改善FK506诱导的血脂代谢紊乱及其分子机制。方法:人肾小管上皮细胞HK-2分为对照组和15μmol·L^(-1)FK506处理组,孵育24 h和48 h后,检测血脂生成基因(CHREBP、SREBP-1c、SCD-1)表达。qRT-PCR检测细胞中FxR的mRNA表达水平,细胞免疫荧光及western blot检测细胞中FxR的蛋白表达水平。采取FK506灌胃90 d诱导小鼠高血脂模型,检测FK506+GW4064组小鼠三酰甘油和总胆固醇水平。qRTPCR检测FxR激动剂对FxR的表达及脂生成基因(CHREBP、SREBP-1c和SCD-1)表达影响。结果:与对照组相比,FK506组孵育24 h和48 h后,血脂生成基因(CHREBP、SREBP-1c、SCD-1)表达明显增高(PxR的mRNA表达、蛋白表达均表现显著下降趋势(PxR激活能够改善FK506诱导的血脂升高,纠正血脂代谢紊乱。

关键词：法尼酯x受体他克莫司血脂代谢紊乱

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法尼酯x受体与结直肠癌相关性研究进展

现代消化及介入诊疗 2023年第11期28卷 1427-1432页

作者：叶永娟段睿潇袁浩王玉平郭庆红兰州大学第一临床医学院 730000 兰州大学第一医院消化科 730000 甘肃省胃肠病重点实验室 730000

结直肠癌(CRC)是全球范围内第三大常见恶性肿瘤,CRC的发生受遗传、饮食、生活环境等因素影响。法尼酯x受体(FxR)作为胆汁酸核受体超家族成员,在CRC癌变过程中表达下调或沉默。FxR不仅参与CRC遗传相关通路及微RNA的调控,还可作为肿瘤抑... 详细信息

结直肠癌(CRC)是全球范围内第三大常见恶性肿瘤,CRC的发生受遗传、饮食、生活环境等因素影响。法尼酯x受体(FxR)作为胆汁酸核受体超家族成员,在CRC癌变过程中表达下调或沉默。FxR不仅参与CRC遗传相关通路及微RNA的调控,还可作为肿瘤抑制因子阻碍肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移,并参与调控胆汁酸代谢、肠肝循环、肠道稳态以及血糖和血脂稳态等。因此,未来全面了解FxR与CRC的相关性,可以为CRC的治疗提供新思路。

关键词：结直肠癌法尼酯x受体治疗

四种胆汁酸介由法尼酯x受体调控草鱼脂肪蓄积的机制研究

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四种胆汁酸介由法尼酯X受体调控草鱼脂肪蓄积的机制研究

作者：杜宜晦中国农业科学院

学位级别：硕士

作为胆汁的主要成分,胆汁酸在调控机体脂质代谢过程中有重要作用。鱼类的脂肪过度蓄积是水产养殖产业中面临的问题之一,实验室前期发现胆汁酸受体-法尼酯x受体(FxR)具有调控草鱼脂肪蓄积的作用,但由于胆汁酸种类很多,具体是哪(几)种成分... 详细信息

作为胆汁的主要成分,胆汁酸在调控机体脂质代谢过程中有重要作用。鱼类的脂肪过度蓄积是水产养殖产业中面临的问题之一,实验室前期发现胆汁酸受体-法尼酯x受体(FxR)具有调控草鱼脂肪蓄积的作用,但由于胆汁酸种类很多,具体是哪(几)种成分对FxR分子发挥作用,以及作用功效的强弱仍未可知。研究以草鱼为对象,采用离体草鱼肝细胞培养与在体饲喂相结合的方式,结合荧光染色、组织切片、透射电镜、生化分析、高通量测序等技术,探讨四种典型的胆汁酸(CA、CDCA、DCA和LCA)对草鱼FxR的激活活性和脂肪蓄积的影响。主要检测结果如下:(1)首先,为初步厘清养殖草鱼胆汁酸含量或FxR表达与肝胰脏脂肪蓄积的关系,从中山某养殖场随机抽取600g左右的草鱼80尾,进行肝胰脏脂肪含量的检测,并结合参考文献,将其分为四类。结果发现,定义为正常、轻度脂肪肝、中度脂肪肝和重度脂肪肝的草鱼分别占3.75%,17.5%,53.75%,和25%。其中,重度脂肪蓄积的草鱼中,肝胰脏组织和肠道组织中的法尼酯x受体(FxR)基因表达量均显著低于低脂肪含量的草鱼(PxR表达和脂肪蓄积的影响。分别采用CA、CDCA、DCA和LCA孵育包含脂滴的草鱼肝细胞24h。结果显示,四种胆汁酸均显著上调细胞中FxR的基因和蛋白的表达量(PCDCA>CA>LCA>DMSO,同时,四种胆汁酸显著降低草鱼肝细胞内脂滴的蓄积(PCDCA>CA>LCA>DMSO。(3)最后,在体上探讨了四种典型胆汁酸对草鱼幼鱼FxR激活活性、脂肪蓄积和肠道健康的影响。配制分别含100mg/kg的CA、CDCA、DCA和LCA的饲料饲喂草鱼幼鱼8周。结果显示,四种典型胆汁酸对草鱼肝胰脏FxR的激活排序:DCA>CDCA>CA>LCA>Control,草鱼肠道FxR的激活排序:CA>DCA=Control>CDCA>LCA,四种典型胆汁酸对草鱼FxR分子表达的结果说明四种典型胆汁酸对肝胰脏和肠道中FxR激活效果不一致;草鱼肝胰脏TG含量排序:LCA>CDCA>CA>Control>DCA,血清TG含量排序:LCA>CDCA>CA>Control>DCA,草鱼脂肪蓄积结果的说明DCA可以降低脂肪蓄积;CDCA、LCA和CA组中草鱼内质网和炎症相关基因表达量升高,DCA组降低,四种典型胆汁酸对草鱼肝胰脏和肠道健康结果说明DCA有保护草鱼肠道和肝胰脏健康的作用。综上,研究表明,胆汁酸与草鱼脂代谢密切相关,不同胆汁酸对草鱼肠道和肝胰脏的FxR的调控存在差异,DCA具有高效激活草鱼FxR的作用,且能够有效降低草鱼的脂肪蓄积。研究将为脂肪蓄积调控理论提供参考资料,为研制高效降低草鱼脂肪蓄积的功能性饲料添加剂提供技术支撑。

关键词：胆汁酸脂肪蓄积草鱼法尼酯x受体

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法尼酯x受体在肝胆胰恶性肿瘤中的研究进展

中华肿瘤防治杂志 2021年第5期28卷 396-400页

作者：宋政炜陈敏捷陈飞王晓光刘枭荣秦红波钟征翔费建国嘉兴学院附属第二医院肝胆外科浙江嘉兴314000

目的通过对法尼酯x受体(FxR)与肝细胞性肝癌、胆管癌、胰癌的发生发展、预后及耐药等相关方面进行探讨,以期为肝胆胰恶性肿瘤的防治提供新方向和思路。方法以"FxR,肝细胞性肝癌,胆管癌,胰腺癌"为关键词,应用PubMed及CNKI期刊全文数据库... 详细信息

目的通过对法尼酯x受体(FxR)与肝细胞性肝癌、胆管癌、胰癌的发生发展、预后及耐药等相关方面进行探讨,以期为肝胆胰恶性肿瘤的防治提供新方向和思路。方法以"FxR,肝细胞性肝癌,胆管癌,胰腺癌"为关键词,应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,检索2005-2021的相关文献。纳入标准:(1)FxR的生物活性及其生理功能;(2)FxR与肝胆胰肿瘤发生发展、侵袭转移及耐药的相关机制研究。排除标准:(1)研究资料不全;(2)低质量文献。最终纳入分析46篇文献。结果文献报道中FxR在肝癌组织中的表达明显减弱,且FxR基因敲除小鼠的肝肿瘤发生率为100%。FxR缺失可使Wnt/β-catenin、RalA-GTP等致癌通路激活导致肝癌发生。在乙肝引发的肝癌中,正是通过减弱FxR-KNG1信号转录活性从而促进肝癌的发生。当使用FxR激动剂后不仅可以降低HBV-DNA复制,而且可以使肝癌细胞侵袭力减弱,从而降低其对遗传性化疗药物的耐药性。胆汁淤积及胆管炎症是胆管癌发生的重要因素,而FxR激活后恰好可以减轻胆汁酸及炎症反应对胆管细胞的刺激。奥贝胆酸作为FxR激动剂,不仅可以用于原发性胆汁性肝硬化的治疗,更能促进胆管癌细胞凋亡,抑制肿瘤侵袭,增强化疗敏感性。FxR在胰腺癌中的作用尚存在争论,但多数的研究认为胰腺癌组织中FxR高表达将促进胰腺癌细胞增殖和迁移,缩短生存时间。FxR拮抗剂可降低FxR表达,减弱肿胰腺癌侵袭性,减少肿瘤间质化,增强化疗敏感性。结论 FxR在肝胆胰恶性肿瘤的发生发展过程中起到重要的作用,可能为肝胆胰恶性肿瘤精准防治提供方向和思路。

关键词：法尼酯x受体肝细胞性肝癌胆管癌胰腺癌

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法尼酯x受体对脂肪酸合酶表达的影响

第三军医大学学报 2007年第22期29卷 2142-2144页

作者：申丽丽彭家和刘红彭彦孟甘淋鲁立张迁江渝第三军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室重庆400038 第三军医大学新桥医院血液内科重庆400037 第三军医大学学员旅重庆400038

目的探讨法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)对脂肪酸合酶(fatty acid synthetase,FAS)表达的影响。方法用FxR激动剂CDCA作用人肝癌细胞株(HepG2),应用RT-PCR和Western blotting分别从mRNA水平和蛋白质水平检测FAS的表达情况。结果用不同浓度的CDCA(25、50、75μmol/L)分别作用于HepG2细胞,6、12、24、48h后,FASmRNA和蛋白质水平呈时间和剂量依赖性下调。结论FxR激动剂可抑制脂肪酸合酶的表达。

关键词：法尼酯x受体脂肪酸合酶动脉粥样硬化甘油三酯胆汁酸

法尼酯x受体在增强胎肝细胞中对B类清道夫受体Ⅰ表达的研究

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重庆医学 2009年第1期38卷 47-50页

作者：晁帆龚薇张立李媛高敏娄桂予彭家和何凤田第三军医大学生物化学与分子生物学教研室

目的探讨法尼酯x受体(farnesoid x receptor,FxR)在肝细胞中对B类清道夫受体I(scavenger receptor class B type I,SR-BI)表达的影响及可能机制。方法用FxR的特异性激动剂GW4064刺激胚胎肝细胞L02,经RT-PCR检测FxR特异性靶基因SHP(small heterodimer partner)mRNA的表达;经RT-PCR、荧光实时定量PCR和Western blot检测SR-BI的表达;在线分析、预测SR-BI基因启动子区中FxR的可能结合位点;最后经RT-PCR检测FxR的靶基因PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)mRNA的表达。结果FxR的特异性配体GW4064作用于L02细胞后,SHP mRNA表达明显上调,表明FxR在L02细胞中具有功能活性。FxR活化后可在转录和翻译水平上调SR-BI的表达,同时上调PPARγ的表达。经在线分析,未在SR-BI启动子区域找到FxR的经典结合位点。结论FxR在肝细胞中可上调SR-BI的表达,其机制可能与上调PPARγ有关。

关键词：法尼酯x受体 B类清道夫受体I 肝细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ