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治疗性抗体免疫原性的研究进展

中国生物制品学杂志 2023年第7期36卷 868-873页

作者：于兴艳(综述) 李涛杨毅(审校) 江西中医药大学药学院南通市海门长三角药物高等研究院百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司

治疗性抗体在临床上获得了理想效果,但抗体药物的免疫原性可能引发机体抗药物免疫反应,从而诱导抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)的产生。ADA通过中和/非中和药物活性,影响药物的清除和生物利用度,改变药物药代动力学和药效学特性。在... 详细信息

治疗性抗体在临床上获得了理想效果,但抗体药物的免疫原性可能引发机体抗药物免疫反应,从而诱导抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)的产生。ADA通过中和/非中和药物活性,影响药物的清除和生物利用度,改变药物药代动力学和药效学特性。在临床中,ADA可干扰或阻断药物的治疗效果,并可能导致不同程度的不良反应;在临床前研究中,ADA可干扰候选分子的有效性评价和筛选。本文就影响治疗性抗体免疫原性的因素、ADA的类型及形成机制、ADA的检测方法、降低免疫原性的方法及针对高免疫原性药物的临床前动物模型研发作一综述,以期为治疗性抗体的研发提供参考。

关键词：治疗性抗体免疫原性抗药抗体动物模型

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治疗性抗体的可开发性数据库构建

治疗性抗体的可开发性数据库构建

作者：谢诗扬电子科技大学

学位级别：硕士

抗体在当今医药界占有举足轻重的地位。单克隆抗体(monoclonal antibody,m Ab)作为一种能与体内的靶抗原特异性结合的蛋白质,被广泛应用在包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和器官移植排斥等多种重大复杂疾病的诊断及治疗当中... 详细信息

抗体在当今医药界占有举足轻重的地位。单克隆抗体(monoclonal antibody,m Ab)作为一种能与体内的靶抗原特异性结合的蛋白质,被广泛应用在包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病和器官移植排斥等多种重大复杂疾病的诊断及治疗当中。目前,在临床试验阶段中治疗性抗体开发的成功率仅为15%,若加上开发前期候选抗体的淘选,治疗性抗体的研发成功率约在万分之一水平。为了提高抗体药物开发后期的成功率,减少抗体药物的开发成本,通常需要对候选抗体药物进行可开发性评估。候选单克隆抗体药物的开发成功率与抗体本身的生物物理与生物化学性质息息相关。不少抗体药物研发失败是由于其表达水平低,溶解度和稳定性差,粘度与易聚集程度高等因素所导致。故在抗体药物研发领域,抗体生物物理和生化特性的检测结果逐渐成为重要的开发风险评估指标。除此之外,随着生物技术的飞速发展,海量的免疫相关生物学数据由此而生。由于检测抗体的生物物理和生化特性的实验既费时又昂贵,许多基于抗体序列、结构等信息的关于抗体可开发性研究的生物信息分析方法也开始大量涌现。当前的抗体数据库对抗体治疗性数据的整合还不充分。为了能够在候选抗体开发过程中同时访问各种筛选机制所需的信息,构建更多更全面更好的抗体可开发性相关预测模型,迫切需要一个治疗性抗体的可开发性数据库。本研究收录了包括截止2021年12月FDA批准上市的全部的102条抗体药物在内的一共188条已经处于临床阶段或以批准上市的单克隆抗体,所有的抗体条目均给出了序列信息,其中137条抗体给出了反映其稳定性、自相互作用、溶解度、聚集倾向等性质的实验数据,构建了治疗性抗体的可开发性数据库DDOTAB1.0。该数据库提供了治疗性抗体可开发性相关数据搜索、查询及下载功能,用户可通过http://***/ddotab/对数据库进行访问。在数据库平台上,还集成了两种基于抗体序列的抗体可开发性预测模型(SSH 2.0和CISI 2.0)以便用户进行相应的预测分析。对给出生物物理和生物化学实验数据的137条抗体,根据其抗体序列进行了同源建模并通过Discovery Studio计算其可开发指数(Developability Index,DI),再与其12种理化性质进行了相关分析。结果显示:137条抗体的DI与反映疏水相互作用的SMAC(直立单层色谱)、SGAC-SINS(盐梯度亲和捕获自相互作用纳米颗粒光谱)和HIC(疏水相互作用色谱)的实验数值相关程度明显高于其它实验数值。以这三种实验数值为衡量指标,设定可开发风险高或低的判定阈值,并将判别结果作为金标准,计算DI在可开发性预测中的准确率。

关键词：治疗性抗体抗体可开发性数据库可开发性指数

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治疗性抗体的本体构建与分析

治疗性抗体的本体构建与分析

作者：苟玉树电子科技大学

学位级别：硕士

治疗性抗体的飞速发展产生大量数据，如何表示、储存以及使用这些数据成为一项亟待解决的问题。目前，治疗性抗体数据主要使用关系型数据库表示和储存。这些数据库仅具有存储、检索、管理等功能，在数据标准化、数据共享、推理分析等方... 详细信息

治疗性抗体的飞速发展产生大量数据，如何表示、储存以及使用这些数据成为一项亟待解决的问题。目前，治疗性抗体数据主要使用关系型数据库表示和储存。这些数据库仅具有存储、检索、管理等功能，在数据标准化、数据共享、推理分析等方面，另一种数据表示方式——本体更具优势。但遗憾的是，与治疗性抗体相关的本体仅从抗体或药物方面对其进行描述，目前还未有本体将两方面知识进行有效集成。因此，本研究从治疗性抗体的抗体知识和药物知识两方面出发，构建了首个针对治疗性抗体领域的治疗性抗体本体（TherapeuticAntibodyOntology,TAON）。　　本研究主要内容如下：首先，本研究对本体构建技术进行详细调研，确定基于OWL-DL语言，遵循OBOFoundry本体开发原则和BFO本体设计通用原则，使用七步法和骨架法相结合的框架，通过半自动和手动的形式，借助Ontobee、Ontofox和Protégé三种本体构建工具来构建TAON。其次，本项目从治疗性抗体领域出发，逐步缩小研究范围，最终确定本项目的研究对象为：已批准上市的治疗性抗体的抗体知识以及药物知识。接着，本研究从数据库、文献、药物说明书以及药物审批机构官方网站获取31类、5,332条术语列表，并对术语进行预处理。然后，本研究联合Ontobee、Ontofox和Protégé三种工具对NCIt、PRO、Mondo中的术语和公理进行重用，共重用类2,299条、公理46,353条。接着，本研究通过确定类和类的层次结构、定义类的属性以及定义属性的取值范围三个步骤实现了TAON的体系构建。构建成功的TAON包含5,829对父类-子类、46条对象属性、12条数据属性和87条注释属性，共含有2,822项类、51,540条公理。最后，本研究对TAON进行了可视化和初步分析。结果显示，TAON不仅通过了一致性检验，并且其语义丰富度较高，属于深层本体的范畴。此外，本研究将TAON与传统抗体数据库进行比较，发现TAON在数据实时性、知识维度、查询范围和灵活度以及应用领域等方面更具优势。未来，TAON可进一步应用于数据注释和集成、知识图谱构建、领域智能问答和知识推理等方面。　　综上所述，本研究成功构建了首个包含抗体知识和药物知识的综合型治疗性抗体本体TAON，并对其进行了初步分析。TAON可为治疗性抗体数据的标准化、共享以及分析提供基础，提高治疗性抗体数据的利用率，从而加速抗体制药行业的发展。

关键词：治疗性抗体本体构建数据库

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猴痘病毒治疗性抗体的研究进展

病毒学报 2023年第4期39卷 1118-1123页

作者：白文娣李曦然马勇李茳广州市南沙区疾病预防控制中心广州510000 中国科学院广州生物医药与健康研究院广州510000

猴痘是由猴痘病毒(Monkeypox virus,MPXV)感染引起的人兽共患性疾病,临床表现主要为发热、皮疹和淋巴结肿大。从2022年5月上旬以来,短时间内全球多地出现大量病例,且流行病学及临床特点与以往不同,引起了各界的广泛关注。接种天花疫苗... 详细信息

猴痘是由猴痘病毒(Monkeypox virus,MPXV)感染引起的人兽共患性疾病,临床表现主要为发热、皮疹和淋巴结肿大。从2022年5月上旬以来,短时间内全球多地出现大量病例,且流行病学及临床特点与以往不同,引起了各界的广泛关注。接种天花疫苗可有效预防猴痘,但仍有可能出现不同程度的副反应,而单克隆抗体疗法可有效避免这一缺陷。本文将就MPXV的病原学特点及流行现状、猴痘的痘苗免疫球蛋白(Vaccinia immune globulin,VIG)治疗、MPXV单克隆抗体的筛选、应用及优化方向等领域的研究现状进行系统梳理,以期为我国猴痘的科学防控提供理论支持。

关键词：猴痘病毒痘苗免疫球蛋白治疗性抗体单克隆抗体

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治疗性抗体药物差异化研发策略

生物工程学报 2020年第11期36卷 2327-2333页

作者：李栋上海药明生物医药有限公司上海200131

治疗性抗体药物在临床上取得了巨大的成功,然而在有效性和安全性方面还有待提高,同时药物靶点过于集中造成了重复开发、资源浪费等问题。因此,医药企业在研发抗体药物时需要探寻差异化的研发策略,从而在激烈的市场竞争中生存和发展。文... 详细信息

治疗性抗体药物在临床上取得了巨大的成功,然而在有效性和安全性方面还有待提高,同时药物靶点过于集中造成了重复开发、资源浪费等问题。因此,医药企业在研发抗体药物时需要探寻差异化的研发策略,从而在激烈的市场竞争中生存和发展。文中从药物的来源、结构形式、靶点选择、药物作用机制和差异化药物特性等方面探讨了治疗性抗体药物的差异化研发策略。

关键词：治疗性抗体药物靶点作用机制差异化研发策略

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治疗性抗体可开发性评估研究进展

电子科技大学学报 2021年第3期50卷 476-480页

作者： Anthony Mackitz DZISOO 任丽萍谢诗扬周雨薇黄健电子科技大学生命科学与技术学院成都610054 成都东软学院健康医疗科技学院成都611844

抗体在疾病诊防治中起着关键作用。其中,治疗性抗体已形成千亿美元的市场,适应症涵盖肿瘤、自身免疫及感染性疾病等,但也存在研发成本高、成功率低的困境。如何全面、合理、快速地对海量候选抗体进行可开发性评估,降低研发后期失败率,... 详细信息

抗体在疾病诊防治中起着关键作用。其中,治疗性抗体已形成千亿美元的市场,适应症涵盖肿瘤、自身免疫及感染性疾病等,但也存在研发成本高、成功率低的困境。如何全面、合理、快速地对海量候选抗体进行可开发性评估,降低研发后期失败率,是治疗性抗体开发领域亟待解决的关键科技问题。该文综述了抗体可开发性评估实验研究及相关生物信息学研究的进展,总结了现有研究存在的问题,有助于相关领域学者未来研究的开展。

关键词：生物信息学可开发性机器学习治疗性抗体

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治疗性新型冠状病毒抗体的研究进展

中国新药杂志 2022年第21期31卷 2073-2081页

作者：武刚王军志中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定及标准化重点实验室国家药品监督管理局生物制品质量研究与评价重点实验室北京102629

抗体类生物制品已逐渐成为传染病治疗的一项新策略。自2019年新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情暴发后的几年里,治疗性新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)抗体药物研究取得了极大的发展,全世界科研人员以极高效率... 详细信息

抗体类生物制品已逐渐成为传染病治疗的一项新策略。自2019年新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)疫情暴发后的几年里,治疗性新型冠状病毒(以下简称新冠病毒)抗体药物研究取得了极大的发展,全世界科研人员以极高效率开发出了一系列抗体治疗方案来对抗新冠病毒。疫情初期,新冠病毒抗体仅应用于紧急治疗临床重症患者,如今既可以用于暴露前预防又可用于感染后治疗。本文概述了新冠病毒治疗性抗体药物的研究进展,包括患者恢复期血清疗法、动物抗血清疗法、已上市新冠病毒单抗药物、非靶向治疗性单抗药物、双特异新冠抗体药物等,并讨论了新冠病毒治疗性单抗药物的局限性及未来应用前景。

关键词：新型冠状病毒肺炎治疗性抗体恢复期血清单克隆抗体药物抗体依赖性增强

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治疗性抗体用于肿瘤治疗的临床转化研究现状

中国肿瘤生物治疗杂志 2014年第3期21卷 325-333页

作者：吴介恒杨安钢温伟红第四军医大学免疫学教研室陕西西安710032

目前,抗体治疗已成为肿瘤治疗的一线治疗策略。截至2013年,美国FDA已批准了针对EGFR的西妥昔单抗(cetuximab)、针对HER2的曲妥珠单抗(trastuzumab)、针对CD20的利妥昔单抗(rituximab)、针对VEGF的贝伐单抗(bevacizumab)以及针对CTLA-4... 详细信息

目前,抗体治疗已成为肿瘤治疗的一线治疗策略。截至2013年,美国FDA已批准了针对EGFR的西妥昔单抗(cetuximab)、针对HER2的曲妥珠单抗(trastuzumab)、针对CD20的利妥昔单抗(rituximab)、针对VEGF的贝伐单抗(bevacizumab)以及针对CTLA-4的伊匹单抗(ipilimumab)等抗体药物用于肿瘤的临床治疗。同时,随着新型抗体不断研发,例如针对PD-1分子的MDX-1106和BMS-936558均已进入临床试验阶段,使得抗体治疗成为目前肿瘤治疗的研究热点,也是转化医学最成功的范例之一。本文以FDA批准的针对HER2、CD20、VEGF以及CTLA-4的抗体,并结合目前处于临床试验阶段的抗体为例,介绍用于肿瘤治疗的治疗性抗体在临床转化中的研究进展。

关键词：治疗性抗体肿瘤免疫治疗转化医学

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治疗性抗体药物开发中IgG亚型选择

中国生物工程杂志 2016年第7期36卷 104-111页

作者：吕若芸陈忱魏敬双华北制药集团新药研究开发有限责任公司抗体药物研制国家重点实验室石家庄050015

治疗性抗体药物针对不同的适应证具有专一性和有效性。目前已上市的治疗性抗体药物多是以Ig G为框架开发的,并且绝大部分属于Ig G1亚型。在治疗性抗体药物的开发中,由于各亚型具有不同的结构与功能,影响其理化性质、生物活性和触发效应... 详细信息

治疗性抗体药物针对不同的适应证具有专一性和有效性。目前已上市的治疗性抗体药物多是以Ig G为框架开发的,并且绝大部分属于Ig G1亚型。在治疗性抗体药物的开发中,由于各亚型具有不同的结构与功能,影响其理化性质、生物活性和触发效应功能的能力等,为达到期望的治疗效果并且避免不良反应,应选择适宜的抗体亚型进行抗体设计。主要综述了影响Ig G亚型选择的相关因素,以及Ig G1、Ig G2和Ig G4亚型在治疗性抗体药物开发中的应用研究,以期为治疗性抗体药物研发提供新思路。

关键词：治疗性抗体亚型亚型选择