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基于共价/金属—有机框架的纳米药物在癌症治疗方面的应用

基于共价/金属—有机框架的纳米药物在癌症治疗方面的应用

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作者：崔冰洁山东师范大学

学位级别：硕士

癌症泛指所有的恶性肿瘤,由正常细胞在物理、化学、病毒等致癌因素的作用下,原癌基因和抑癌基因突变而形成。癌症已经成为当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一,如何有效治疗癌症仍然是当前的一大难题。目前临床上癌症的常规治疗方式... 详细信息

癌症泛指所有的恶性肿瘤,由正常细胞在物理、化学、病毒等致癌因素的作用下,原癌基因和抑癌基因突变而形成。癌症已经成为当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一,如何有效治疗癌症仍然是当前的一大难题。目前临床上癌症的常规治疗方式依然为手术、放疗和化疗。由于常规治疗方法存在肿瘤易复发、治疗效果差等弊端,许多新兴的癌症治疗方式应运而生,如光动力治疗、化学动力学治疗、免疫治疗等。但是,它们也存在一些难以克服的问题,如光动力治疗的光源对组织的穿透深度有限、化学动力治疗受限于肿瘤微环境、免疫治疗响应效率低等。另外,采用单一的癌症治疗方式,因难以避免其本身缺陷而往往导致治疗效果不佳。而纳米材料因其独特的纳米尺寸、孔洞结构和良好的生物相容性,使其成为良好的药物载体。以纳米材料作为药物载体,将多种治疗方式整合到一起有望克服上述问题,并在癌症治疗方面显示出了巨大的潜力。有机框架类纳米材料是当前人们研究的热点之一,共价/金属-有机框架作为一类重要的新型材料,因其具有多孔结构、比表面积大、安全无毒等特点,在生物医药领域的应用日益广泛。设计功能化的共价/金属-有机框架的纳米药物用于药物的共递送与癌症的多模式治疗是一种比较有前景的策略。本论文基于卟啉共价-有机框架、沸石咪唑框架等设计合成了三种有机框架类的纳米药物用于癌症治疗。具体包括以下三个方面的工作:1.设计开发了一种具有类过氧化物酶功能的纳米级铁卟啉共价有机框架[COF(Fe)],通过化疗和化学动力学治疗逆转肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)。COF(Fe)具有良好的载药能力,可有效增细胞对阿霉素(DOX)的摄取,并介导其在癌细胞中的控制释放。随后,COF(Fe)中的Fe单催化位点可催化细胞内过表达的HO转化为高活性的·OH,诱导细胞产生氧化应激,解除对MDR蛋白表达的调控。因此,这种类过氧化物酶的COF(Fe)可以减少药物外排,增强DOX在核内的积累,以克服MDR。利用类过氧化物酶的COF(Fe)在两种小鼠肿瘤模型中进行治疗,肿瘤生长均受到显著抑制。由此可见,这种类过氧化物酶的COF(Fe)具有良好的抗MDR果。该策略可以为MDR肿瘤治疗提供新的思路。2.开发了一种一步法制备超薄二维功能化卟啉COF纳米片(nanosheets,NSs)的新方法。具有肿瘤靶向能力的透明质酸(HA)上的羧基能与块状卟啉COF上残留的氨基反应,在超声作用下,HA能够同时修饰并剥离COF纳米层,新暴露的残余基团可以进一步反应,从而制备出HA功能化的具有增强活性氧(Reactive oxygen species,ROS)产生效应的超薄COF NSs。经过实验验证,该COF NSs无毒副作用,可以主动靶向到肿瘤部位并增强光动力学治疗的效果。此外,COF NSs在诱导细胞免疫原性死亡方面的潜力也得到了证实。本研究为基于COFs纳米药物的制备提供了一种新的策略。3.构建了一种基于沸石咪唑框架-90(ZIF-90)的平台,利用ATP作为癌症治疗的分子开关,引发线粒体内的一系列级联反应。线粒体内的ATP能够有效降解ZIF-90并释放负载的2-甲氧基雌二醇(2-ME)和喜树碱(CPT)前药。2-ME能抑制超氧化物歧化酶(SOD)活性,从而原位诱导ROS的上调。CPT前药中的缩硫酮连接剂可与ROS反应,从而实现CPT母体药物的后续释放。这种级联反应可导致细胞长时间处于高氧化应激水平,释放的CPT母体也能够进一步导致癌细胞持续凋亡。体外和体内实验表明,ATP触发策略能有效抑制癌细胞和肿瘤的生长。这种ATP触发诱导线粒体生化反应的方法可以为设计细胞器靶向的治疗平台提供新的思路。

关键词：癌症治疗活性氧卟啉共价有机框架沸石咪唑框架-90

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