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沉默信息调节因子1受抑制导致肝细胞脂类代谢紊乱促进丙型肝炎病毒复制

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中华肝脏病杂志 2013年第11期21卷 834-839页

作者：孙丽杰赵勇华李树臣于建武康鹏刘伟哈尔滨医科大学附属第二医院感染病科 150086 哈尔滨医科大学附属第二医院科研实验中心 150086

目的用携带HCV复制子的Huh-7．5细胞探讨HCV复制对沉默信息调节因子1（SIRTl）表达及肝细胞脂类代谢的影响。方法实验分为Huh-7．5细胞、复制子细胞和干扰素处理的复制子细胞3组。应用流式细胞仪、比色法测定细胞活性氧（ROS）变化和烟... 详细信息

目的用携带HCV复制子的Huh-7．5细胞探讨HCV复制对沉默信息调节因子1（SIRTl）表达及肝细胞脂类代谢的影响。方法实验分为Huh-7．5细胞、复制子细胞和干扰素处理的复制子细胞3组。应用流式细胞仪、比色法测定细胞活性氧（ROS）变化和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）’／NADH比值变化。应用液体闪烁计数仪、实时荧光定量一PCR（RT-PCR）、Westemblot检测SIRTl活性、mRNA及蛋白的表达。RT-PCR检测SIRTl下游调节脂类代谢基因的mRNA水平。试剂盒检测甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）的含量，液体闪烁计数仪检测脂肪酸p氧化速度，Westemb10t检测HCV非结构蛋白5A表达水平。计量资料两组间比较用f检验，三组间比较用单因素方差分析。结果与Huh-7．5细胞相比，复制子细胞ROS水平增加（3．8±0．5与1．0±0．2，t=12．736，P〈0．01），NAD’／NADH比值下降（0．03±0．01与0．12士0．03，t=6．971，（P〈0．01）。与Huh-7．5细胞和IFN处理的复制子细胞相比，复制子细胞SIRTl的活性下降（0．3土0．1与1．0士0．2、0．9土0．2，F=6．766，户〈0．01）、mRNA水平下降（0．4土0．1与1．0±0．3、0．9土0．2，F=5．864，P〈0．01）和蛋白水平下降（0．3±0．1与0．8士0．2、0．9士0．2，F=5．419，P〈0．01）l叉头蛋白转录因子（Fox01）磷酸化水平下降（0．2±0．1与0．5土0．1、0．6土0．2，F=4．534，P〈0．05），固醇调节元件结合蛋白-1c基因表达水平上升（1．8土0．4与1．0±0．3、0．9±0．3，F=4．091，P〈0．05），而TG=6．670，P〈0．01）和TC（F=5．789，P〈0．01）合成增加；过氧化物酶体增殖物活化受体a基因表达水平下降（0．4土0．1与1．0±0．3、0．9±0．3，，=5．897，JP〈0．01），脂肪酸p氧化速度下降（0．4±0．1与1．0土0．3、0．9±0．3，F=5．123，P〈0．01）。与未处理或SIRTl激动剂处理组相比，SIRTl抑制剂处理复制子细胞72h后HCV非结构蛋白5A表达水平明显增加（1．90±0．45与1．0士0．15、0．20士0．06，F=13．765，P〈0．01）。结论HCV复制降低NAD’／NADH比值，下调SIRTl活性及表达，改变其下游调节脂类代谢相关基因表达，增加脂肪酸合成，降低脂肪酸氧化，导致肝细胞脂类代谢紊乱，促进HCV复制。

关键词：肝炎病毒丙型沉默信息调节因子1 脂肪酸合成脂肪酸氧化

沉默信息调节因子1在阿尔茨海默病中的神经保护作用

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生理学报 2011年第4期63卷 396-400页

作者：杨小荣王锐秦花萍赵欣刘乃红张策山西医科大学生理学系国家重点学科、细胞生理学省部共建重点实验室太原030001

沉默信息调节因子1(silent information regulator1,SIRT1)作为NAD+依赖的脱乙酰基酶,参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节。近年研究显示,SIRT1具有明显的神经保护作用。但SIRT1在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)中... 详细信息

沉默信息调节因子1(silent information regulator1,SIRT1)作为NAD+依赖的脱乙酰基酶,参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节。近年研究显示,SIRT1具有明显的神经保护作用。但SIRT1在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)中如何发挥对神经元的调节及保护作用仍不甚明了。本文结合近年的研究,重点总结了SIRT1在AD中的神经保护作用及其可能的分子机制,为防治神经退行性疾病提供新思路。

关键词：沉默信息调节因子1 阿尔茨海默病神经保护

沉默信息调节因子1基因对绝经后模型小鼠慢性心力衰竭的作用及机制

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中国组织工程研究 2022年第20期26卷 3184-3189页

作者：张海洋毕胜利冯静茹李凡王静赵娜李新军河北北方学院附属第二医院心内科河北省张家口市075100 河北北方学院附属第二医院妇科河北省张家口市075100

背景:绝经后冠心病妇女血清雌二醇降低与心功能减退、心室重构加重有关,绝经对慢性心力衰竭病情的影响及机制尚不十分清楚。沉默信息调节因子1在心血管系统中发挥保护作用。目的:研究沉默信息调节因子1在卵巢切除加重小鼠慢性心力衰竭... 详细信息

背景:绝经后冠心病妇女血清雌二醇降低与心功能减退、心室重构加重有关,绝经对慢性心力衰竭病情的影响及机制尚不十分清楚。沉默信息调节因子1在心血管系统中发挥保护作用。目的:研究沉默信息调节因子1在卵巢切除加重小鼠慢性心力衰竭中的作用及机制。方法:选择野生型雌性C57BL/6J小鼠及沉默信息调节因子1基因敲除的雌性C57BL/6J小鼠进行实验。①将野生型小鼠随机分为:假手术组、主动脉缩窄组、卵巢切除+主动脉缩窄组、卵巢切除+主动脉缩窄+雌二醇组。术后第1天开始,卵巢切除+主动脉缩窄+雌二醇组大鼠按照0.2 mg/(kg·d)的剂量给予苯甲酸雌二醇皮下注射,其余各组大鼠给予等剂量生理盐水皮下注射,共8周。②将沉默信息调节因子1基因敲除小鼠随机分为:沉默信息调节因子1基因敲除+假手术组、沉默信息调节因子1基因敲除+主动脉缩窄组。③实验分为5组:阴性对照腺病毒组、阴性对照腺病毒+主动脉缩窄组、过表达沉默信息调节因子1腺病毒+主动脉缩窄组、阴性对照腺病毒+卵巢切除+主动脉缩窄组、过表达沉默信息调节因子1腺病毒+卵巢切除+主动脉缩窄组。通过多点注射阴性对照腺病毒或过表达沉默信息调节因子1的腺病毒实现沉默信息调节因子1的过表达。④造模后8周,检测左心室收缩末内径、左心室舒张末内径、左心室射血分数、血清雌二醇、脑钠肽水平、子宫质量、心肌病理改变及沉默信息调节因子1表达水平。结果与结论:①与假手术组比较,主动脉缩窄组小鼠左心室收缩末内径、左心室舒张末内径、血清脑钠肽水平显著增加,左心室射血分数、心肌沉默信息调节因子1表达水平显著降低(P沉默信息调节因子1表达水平显著降低(P沉默信息调节因子1基因敲除+主动脉缩窄组小鼠不表达沉默信息调节因子1,左心室收缩末内径、左心室舒张末内径、血清脑钠肽水平显著增加,左心室射血分数显著降低(P沉默信息调节因子1腺病毒+卵巢切除+主动脉缩窄组小鼠左心室收缩末内径、左心室舒张末内径、血清脑钠肽水平显著降低,左心室射血分数、心肌沉默信息调节因子1表达水平显著增加(P沉默信息调节因子1表达是与该作用相关的分子机制。

关键词：绝经卵巢切除慢性心力衰竭沉默信息调节因子1 左心室收缩末内径左心室舒张末内径左心室射血分数脑钠肽

沉默信息调节因子1在新生儿坏死性小肠结肠炎肠组织中的表达特点

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第9期41卷 1154-1161页

作者：陈锐赵云赵晓霞马东韩一江赖登明顾伟忠钭金法浙江大学医学院附属儿童医院新生儿外科杭州310052 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052 浙江大学医学院附属儿童医院病理科杭州310052

目的·探究沉默信息调节因子1(silent information regulator transcript 1,SIRT1)在坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)肠管组织中的表达特点,初步探讨SIRT1对NEC的影响及可能机制。方法·纳入2018年6月—2020年10月经浙江大学医学院附属儿童医院新生儿外科手术治疗的NEC患儿80例,分为观察组和对照组。观察组组织样本为炎症坏死肠管;对照组为经保守治疗后发生肠狭窄,再次选择外科手术治疗的NEC患儿,组织样本为切缘肠管。收集2组患儿术前24 h内的血清中降钙素原(procalcitonin,PCT)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)、细胞因子[白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)]以及性别、孕周等临床资料。采用免疫组织化学法检测2组患儿组织样本中的SIRT1、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)和Smad3蛋白的表达水平。体外培养SD雌性大鼠小肠上皮IEC-6细胞,采用干扰小RNA(small interfering RNA,siRNA)技术抑制IEC-6细胞中的SIRT1表达后,使用蛋白质印迹检查NF-κB表达变化,通过Cell Counting Kit-8(CCK8)和Transwell迁移实验检测SIRT1对IEC-6增殖和迁移能力的影响。结果·2组患儿的性别、孕周、出生体质量和分娩方式等一般资料差异无统计学意义。与对照组相比,观察组术前24 h内血清hs-CRP、PCT、IL-6、IL-10升高(均P=0.000)。与对照组NEC肠狭窄切缘肠管组织相比,观察组NEC坏死肠管组织中的SIRT1呈低表达,NF-κB呈过表达(均P=0.000)。Smad3蛋白和TGF-β1蛋白表达2组差异无统计学意义。NEC坏死肠管组织中SIRT1与NF-κB表达呈负相关(r=−0.592,P=0.000)。抑制SIRT1的mRNA和蛋白表达后,IEC-6细胞中的NF-κB相对表达量升高,细胞的增殖能力和迁移能力明显降低。结论·SIRT1可能通过抑制NF-κB的表达来降低NEC中炎症因子的表达,从而减轻NEC的进展。另一个可能的机制是SIRT1通过保护肠上皮细胞,减少其凋亡和迁移,从而减轻NEC的进展。

关键词：沉默信息调节因子1 核因子κB 坏死性小肠结肠炎炎症细胞因子新生儿

沉默信息调节因子1基因启动子区域单核苷酸多态性与老年退行性心脏瓣膜病的相关性分析

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中华医学杂志 2020年第13期100卷 991-996页

作者：宋志鹏李家睿高蕊崔英华逄淑超闫波山东大学医学院医学系济南250014 济宁医学院附属医院心内科济宁272000 济宁医学院附属医院心血管疾病分子遗传学中心济宁272000

目的探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)基因启动子序列单核苷酸多态性(SNPs)与老年退行性心脏瓣膜病(SDHVD)的相关性。方法对236例SDHVD组成员(2012年2月至2016年10月济宁医学院附属医院确诊为SDHVD的患者)与285名健康对照组成员(同期于济... 详细信息

目的探讨沉默信息调节因子1(SIRT1)基因启动子序列单核苷酸多态性(SNPs)与老年退行性心脏瓣膜病(SDHVD)的相关性。方法对236例SDHVD组成员(2012年2月至2016年10月济宁医学院附属医院确诊为SDHVD的患者)与285名健康对照组成员(同期于济宁医学院附属医院体检中心体检的健康体检者)的SIRT1基因启动子序列进行统计分析。Sanger测序法检测SIRT1基因启动子序列SNPs;χ^2、Logistic回归对SNPs进行基因型、等位基因分析和相关性分析,Haploview 4.2软件对SNPs进行连锁不平衡分析,SHEsis程序进行单倍型分析,凝胶迁移率变异实验(EMSA)分析SNPs对转录因子与SIRT1基因启动子相结合的影响,Transfac程序预测受多态性影响的与SIRT1基因启动子相结合的转录因子。结果rs3740051位点GG基因型与SDHVD的发生具有相关性,校正年龄后,其致SDHVD效应是AA基因型的3.079倍(OR=3.079,95%CI:1.156~8.201,P=0.024)。SIRT1基因启动子中,5个SNPs位点间呈强连锁不平衡(均D′>0.8),共形成11种P1,95%CI不包含1)。EMSA示正常序列探针与核蛋白所孵育出的结合条带较突变序列探针与核蛋白所孵育出的结合条带颜色深。结论rs3740051位点GG基因型与SDHVD具有相关性且可能是SDHVD发生的危险性基因型。单倍型AC(跨rs932658和rs2394443)可能是SDHVD发生的危险性单倍型。rs3740051可能通过干扰FOXC蛋白与SIRT1基因启动子的结合影响SDHVD的发生发展。

关键词：老年退行性心脏瓣膜病沉默信息调节因子1 单核苷酸多态性单倍型凝胶迁移率变异实验

沉默信息调节因子1促进鼻咽癌增殖、迁移和脂质代谢机制的研究

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2020年第10期55卷 934-943页

作者：尹海朦何鑫单颖翟宏祥张凯文夏天张思予陈文卉尤易文南通大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科南通大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科研究所南通大学医学院临床医学系江苏省南通市226001 南通大学附属医院病理科江苏省南通市226001 兴化市人民医院耳鼻咽喉头颈外科江苏省兴化市225700

目的分析沉默信息调节因子1(silent information regulator transcript-1,SIRT1)在鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)组织和细胞中的表达差异,探讨SIRT1对NPC细胞增殖和迁移的影响,研究SIRT1对NPC细胞脂质代谢的影响及调控机制。方法实验对象:组织标本来源于2019—2020年间就诊于南通大学附属医院耳鼻咽喉科并进行鼻咽部组织活检的患者,其中男6例,女6例,年龄27~72岁;其中经病理确诊的鼻咽癌7例,正常鼻咽部黏膜5例。另NPC细胞系CNE1、CNE2、5-8F和6-10B以及永生化的正常鼻咽上皮细胞NP69为中南大学湘雅医院和中山大学肿瘤防治中心赠送。实验方法和观察指标:采用免疫蛋白印迹法(Western Blot)和实时荧光定量反转录聚合酶链反应(quantitative real time polymerase chain reaction,qRT-PCR)分别检测鼻咽癌组织和正常鼻咽部黏膜组织中SIRT1蛋白和mRNA水平。后续实验选取CNE2为实验的主要细胞,通过CCK8试剂盒检测细胞活力,利用划痕实验和Transwell系统检测细胞迁移能力。采用裸鼠异体肿瘤模型研究SIRT1抑制剂Ex527对体内肿瘤生长的影响。通过油红和氟化硼二吡咯(Bodipy)染料标记细胞内脂滴。在机制研究方面,利用免疫沉淀(immunoprecipitation,IP)和染色质免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)分析SIRT1与缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)的相互作用。所有数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果NPC组织中SIRT1蛋白(1.005±0.168)和mRNA(5.829±2.395)水平均高于正常鼻咽黏膜组织(0.181±0.042、1.995±1.605),差异有统计学意义(t值分别为6.438、2.759,P值均<0.05)。NPC细胞系CNE1、CNE2、5-8F和6-10B中SIRT1的mRNA和蛋白水平也高于永生化的正常鼻咽上皮细胞NP69。SIRT1的过表达促进了NPC细胞的增殖和迁移能力。注射Ex527组的裸鼠成瘤能力低于对照组。SIRT1的低表达降低了NPC细胞脂质合成关键酶的蛋白表达水平,提高了脂质分解酶的蛋白表达水平,HIF-1α过表达促进了NPC细胞脂质合成酶的蛋白表达。SIRT1通过增强HIF-1α的去乙酰化水平抑制HIF-1α转录。HIF-1α与SIRT1启动子区域的结合能力在NPC细胞缺氧时下降。结论SIRT1促进NPC的增殖、迁移和脂质代谢,有望为预后判断和基因治疗提供新的参考。

关键词：沉默信息调节因子1 鼻咽癌缺氧诱导因子1α 脂质代谢

沉默信息调节因子1对慢性牙周炎模型大鼠肾损伤的影响

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吉林大学学报（医学版） 2022年第5期48卷 1200-1208页

作者：李鑫丁旭刘笑梦刘歆婵武洲于维先吉林大学口腔医院牙周科吉林长春130021 吉林大学口腔医院种植科吉林长春130021 日本九州大学齿学研究院日本福冈812-8582 吉林省牙发育及颌骨重塑与再生重点实验室吉林长春130021

目的:探讨沉默信息调节因子1 (SIRT1)在结扎诱导的慢性牙周炎模型大鼠肾损伤中的变化,阐明SIRT1对慢性牙周炎模型大鼠肾损伤的影响。方法:20只大鼠随机分为对照组和牙周炎组,每组10只。采用结扎双侧上颌第一磨牙颈部建立大鼠牙周炎模型... 详细信息

目的:探讨沉默信息调节因子1 (SIRT1)在结扎诱导的慢性牙周炎模型大鼠肾损伤中的变化,阐明SIRT1对慢性牙周炎模型大鼠肾损伤的影响。方法:20只大鼠随机分为对照组和牙周炎组,每组10只。采用结扎双侧上颌第一磨牙颈部建立大鼠牙周炎模型。肉眼观察2组大鼠牙龈色形质,检测并记录牙龈出血指数(BI)、牙周探诊深度(PD)和牙齿松动度(TM),苏木素-伊红(HE)染色观察2组大鼠牙周组织病理形态表现,微型计算机断层成像(Micro-CT)评价2组大鼠牙槽骨吸收情况,HE和PAS染色观察2组大鼠肾组织病理形态表现,生化试剂盒检测2组大鼠肾脏功能指标和氧化应激水平,Western blotting法检测2组大鼠肾组织中肿瘤坏死因子α (TNF-α)和核因子κB (NF-κB) p65蛋白表达水平,实时荧光定量PCR (RT-qPCR)和免疫组织化学法检测2组大鼠肾组织中SIRT1和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α) mRNA及蛋白表达水平。结果:牙周组织临床指标,与对照组比较,牙周炎组大鼠牙龈肿胀,质地松软,可探及深牙周袋,探诊易出血,牙齿出现不同程度松动。牙周组织HE染色和Micro-CT观察,与对照组比较,牙周炎组大鼠出现附着丧失,牙槽骨吸收。肾组织HE和PAS染色观察,与对照组比较,牙周炎组大鼠肾组织中肾小囊腔扩张,肾小球基底膜轻度增厚,肾小管上皮细胞脱落,刷状缘破坏。生化检测,2组大鼠肾脏功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05);与对照组比较,牙周炎组大鼠肾组织中总抗氧化状态(TAS)、锰-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和谷胱甘肽(GSH)水平降低(P<0.01),丙二醛(MDA)水平升高(P<0.01)。Western blotting法检测,与对照组比较,牙周炎组大鼠肾组织中TNF-α和NF-κB p65蛋白表达水平升高(P<0.05或P<0.01)。RT-qPCR和免疫组织化学法检测,与对照组比较,牙周炎组大鼠肾组织中SIRT1和PGC-1α mRNA及蛋白表达水平降低(P<0.05或P<0.01)。结论:慢性牙周炎模型大鼠肾组织中SIRT1表达下调,氧化应激水平升高,加重了慢性牙周炎大鼠肾组织损伤。

关键词：慢性牙周炎肾损伤沉默信息调节因子1 大鼠

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沉默信息调节因子1在酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

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中华肝脏病杂志 2014年第9期22卷 711-714页

作者：聂尚燕周俊英河北医科大学附属第三医院传染科石家庄050051

酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease,AFLD）的发生机制主要是肝细胞内脂质代谢紊乱导致脂肪堆积.脂联素（adiponectin,Adipo）、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1,SIRTI）和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）是机体内脂质代谢的重要调节因子[1],在调节肝细胞内脂质代谢的级联反应中SIRTI可能是中枢组成部分,进一步研究结果显示三者以Adipo-SIRT1-AMPK信号轴的形式参与AFLD的发病[2].阐明SIRT1的作用有可能为AFLD的治疗提供新的思路和方向.

关键词：脂肪肝,酒精性脂联素沉默信息调节因子1

沉默信息调节因子1在神经退行性疾病中的作用

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生理科学进展 2013年第2期44卷 125-128页

作者：司沛沛张策杨小荣山西医科大学生理学系太原030001

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)作为NAD+依赖的脱乙酰基酶,通过对组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化修饰,参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节。近年研究发现,SIRT1具有明显的神经保护作用。本文拟对... 详细信息

沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)作为NAD+依赖的脱乙酰基酶,通过对组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化修饰,参与基因转录、能量代谢以及细胞衰老过程的调节。近年研究发现,SIRT1具有明显的神经保护作用。本文拟对SIRT1在几种常见神经退行性疾病中的保护作用作一综述。

关键词：沉默信息调节因子1 神经退行性疾病神经保护