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海军军医大学学报 2024年第4期45卷 448-453页

作者：周锦涛俞仲望曹莉海军军医大学(第二军医大学)基础医学院神经生物学教研室上海200433

目的建立通过流式细胞分选术区分中枢神经系统内小胶质细胞和浸润巨噬细胞的方法。方法用成年C57BL/6小鼠建立双侧颈总动脉狭窄模型,分别采用集落刺激因子1受体抑制剂PLX5622或氯膦酸盐脂质体处理。将分离、匀浆、重悬后的小鼠脑和脊髓... 详细信息

目的建立通过流式细胞分选术区分中枢神经系统内小胶质细胞和浸润巨噬细胞的方法。方法用成年C57BL/6小鼠建立双侧颈总动脉狭窄模型,分别采用集落刺激因子1受体抑制剂PLX5622或氯膦酸盐脂质体处理。将分离、匀浆、重悬后的小鼠脑和脊髓组织进行Percoll密度梯度离心,得到单核细胞悬液。采用CD45、CD11b和淋巴细胞抗原6家族成员C(Ly6C)抗体进行流式分选,获得小胶质细胞(CD11b^(+)CD45^(low)Ly6C^(-)细胞)和浸润巨噬细胞(CD11b^(+)CD45^(high)Ly6C^(+)细胞),并验证PLX5622和氯膦酸盐脂质体2种给药范式获得的处理效果。结果通过CD45、CD11b和Ly6C抗体可以有效区分中枢神经系统中小胶质细胞和浸润巨噬细胞。与对照组比较,PLX5622处理后小胶质细胞数量减少(P=0.001),而氯膦酸盐脂质体处理后浸润巨噬细胞数量减少(P氯膦酸盐脂质体2种给药范式可分别选择性清除中枢神经系统内的小胶质细胞和浸润巨噬细胞。

关键词：小胶质细胞浸润巨噬细胞流式细胞分选术双侧颈总动脉狭窄 PLX5622 氯膦酸盐脂质体

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清除巨噬细胞抑制小鼠心脏移植急性排斥反应的作用研究

清除巨噬细胞抑制小鼠心脏移植急性排斥反应的作用研究

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作者：刘彦宏天津医科大学

学位级别：硕士

研究背景心脏移植已成为终末期心力衰竭的一种有价值且广为接受的治疗选择。受者排斥反应是手术成功的关键因素,因此必须终生进行免疫抑制才能避免这种情况,即使免疫抑制剂的广泛应用,急性排斥反应仍然是导致移植物失功的重要因素之一... 详细信息

研究背景心脏移植已成为终末期心力衰竭的一种有价值且广为接受的治疗选择。受者排斥反应是手术成功的关键因素,因此必须终生进行免疫抑制才能避免这种情况,即使免疫抑制剂的广泛应用,急性排斥反应仍然是导致移植物失功的重要因素之一。尽管在免疫抑制方面取得了进展,但是在移植后的第一年及之后,急性细胞排斥（ACR）和抗体介导的排斥反应（AMR）仍然是严重的并发症。巨噬细胞与急性和慢性同种异体排斥反应有关,在急性排斥反应期,巨噬细胞通过呈递抗原、产生共刺激分子激活T细胞,介导急性排斥反应。研究目的验证氯膦酸二钠脂质体是否可以通过清除巨噬细胞,以达到延长移植物存活时间、减轻移植物急性排斥反应并且通过清除后巨噬细胞再生的表型变化及对免疫细胞的影响,有效的减弱移植物的排斥反应;并且验证清除巨噬细胞同时予以s Fgl2-MSCs治疗后较予s Fgl2-MSCs治疗的移植物是否可达到生存期延长、减轻移植物急性排斥反应的效果。研究方法使用不同种类的氯膦酸二钠脂质体（药物浓度均为5 mg/ml）,将正常C57小鼠分为5组,每组6只,分别为对照组,中性氯膦酸脂质体低剂量组（150μL/次）,中性氯膦酸脂质体高剂量组（200μL/次）,阴离子氯膦酸脂质体低剂量组（150μL/次）,阴离子氯膦酸脂质体高剂量组（200μL/次）。观察不同药物剂量下巨噬细胞清除比例,选择最佳剂量。然后将正常小鼠分为5组,每组6只,分别为对照组,1次注射组,2次注射组,3次注射组,4次注射组,观察对小鼠巨噬细胞长期耗竭程度、免疫环境的影响以及短暂清除后再生巨噬细胞的表型变化。建立小鼠心脏异位移植模型,应用最佳药物剂量,选择清除方案,分为4组,分别为对照组,CL2MDP组,s Fgl2-MSCs组,CL2MDP联合s Fgl2-MSCs组,检测各组小鼠心脏移植物生存期、移植物炎症浸润情况、体内巨噬细胞清除比例及表型、促炎因子IL-6及抗炎因子TGF-β1、IL-10分泌量,以及Treg细胞比例。研究结果论文第一部分首先观察到不同剂量的阴离子氯膦酸脂质体对巨噬细胞的清除程度均可达到90%以上,中性氯膦酸脂质体低剂量对巨噬细胞清除达到75%,中性氯膦酸脂质体高剂量对巨噬细胞清除程度高,达到90%以上,遂选择中性氯膦酸脂质体（5 mg/ml）200/次作为当前最佳药物剂量。确定最佳药物剂量后,对小鼠进行长期巨噬细胞耗竭,通过每隔3天进行尾静脉注射给药,根据不同注射给药次数的变化对比可以观察到隔3天给药的方式可以在给药后1、4、7天均可以维持较高的巨噬细胞清除率,并且在连续4次给药后,在第3周的巨噬细胞清除率可维持在85%以上,在第4周的巨噬细胞清除率达到70%以上;在第3周及第4周时M1型巨噬细胞与M2型巨噬细胞比例较对照组相比没有明显变化。同时,我们观察到巨噬细胞清除后对小鼠一般状况（包括生存期,体重,毛色,活跃度）无明显影响,在巨噬细胞清除后,并且在第3周及第4周对B细胞、CD4T细胞、Treg细胞无明显影响。第二部分观察到清除巨噬细胞后小鼠心脏移植物生存期较对照组明显延长,急性排斥反应减弱,体内巨噬细胞清除率90%以上,Treg细胞较对照组有所升高,促炎因子IL-6较对照组降低,抗炎因子TGF-β1、IL-10分泌量较对照组升高。清除巨噬细胞同时予s Fgl2-MSCs治疗的小鼠和单纯清除巨噬细胞鼠表现出来了类似的现象,而单纯予s Fgl2-MSCs治疗的小鼠于其他组相比,生存期延长明显,移植物炎症反应明显减轻,Treg比例明显升高,炎症因子表达水平明显降低,抗炎因子表达水平升高。研究结论通过尾静脉注射不同种类氯膦酸盐脂质体可使小鼠脾脏及外周血的巨噬细胞达到90%以上的清除,并且阴离子氯膦酸盐脂质体与中性氯膦酸脂质体在一定药物剂量可达到类似清除效率,巨噬细胞清除后对小鼠一般状况（包括生存期,体重,毛色,活跃度）无明显影响,对B细胞、CD4T细胞、Treg细胞无明显影响。经慢病毒转染系统获得稳定过表达s Fgl2的MSCs细胞,在小鼠心脏移植的急性排斥反应模型中,巨噬细胞清除组可抑制急性排斥反应,移植物生存期延长,促进炎症抑制因子表达,抑制炎症因子释放,巨噬细胞清除+s Fgl2-MSCs治疗组表现出类似的结果;s Fgl2-MSCs组表现出抑制小鼠心脏移植急性排斥最佳效果,移植物生存期较其他组明显延长,炎症抑制因子明显升高,抑制炎症因子作用更强。巨噬细胞在小鼠心脏移植急性排斥中发挥重要作用,并且是s Fgl2的重要作用靶点。

关键词：氯膦酸盐脂质体巨噬细胞心脏移植急性排斥反应可溶性纤维蛋白原样蛋白2

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全身清除巨噬细胞对小鼠类风湿性关节炎生成的影响

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国际免疫学杂志 2017年第6期40卷 608-612页

作者：张青沈皖王秋实孙秀艳李纯崔益芬袁小林大连大学附属中山医院中心实验室 116001

目的探讨氯膦酸盐．脂质体（clodronate liposomes，Clo-lip）全身清除巨噬细胞对小鼠类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）生成的影响。方法苏木素一伊红染色（hematoxylin and eosin，HE）、免疫组化法观察小鼠脾脏巨噬细胞清... 详细信息

目的探讨氯膦酸盐．脂质体（clodronate liposomes，Clo-lip）全身清除巨噬细胞对小鼠类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）生成的影响。方法苏木素一伊红染色（hematoxylin and eosin，HE）、免疫组化法观察小鼠脾脏巨噬细胞清除效果。30只健康BALB／c小鼠随机分成三组，A组（对照组）只建立RA模型；B组（PBS-lip组）与C组（Clo-lip组）于不同时间点腹腔注射原液及造模，动态观察不同组小鼠的爪子外观及关节炎程度；HE染色观察上肢组织学特征和炎性细胞浸润情况。结果与对照组相比，C组HE染色可见马蹄状核、多核体积大的巨噬细胞少或无（t=15．46，P〈0．05）；免疫组织化学染色显示CD68褐色标记巨噬细胞极少或无（t=14．70，P〈0．05）；C组小鼠关节炎评分低，差异有统计学意义（t=8．578，P〈0．05）；HE染色可见小鼠关节腔内无炎性细胞浸润。结论全身清除巨噬细胞可影响小鼠RA的生成，提示巨噬细胞在RA的发生中起关键作用。

关键词：类风湿性关节炎巨噬细胞氯膦酸盐脂质体小鼠

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