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UPLC-MS/MS法同时测定人血浆中氯沙坦及其代谢物浓度

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中国测试 2018年第7期44卷 61-67,82页

作者：夏伯姗王振磊李岱庆王曼王鸿芡张梅秦永平南峰向瑾成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地四川成都611137 四川大学华西医院国家药物临床试验机构临床药理研究室四川成都610041 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司四川成都610041

建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中氯沙坦及代谢物氯沙坦羧酸的浓度,以用于氯沙坦的药代动力学研究。采用Sepax GP-C18(2.1 mm×50 mm,1.8μm)色谱柱,以0.15%甲酸-0.04%氨水-水(超声20 min后,加入0.01%氨水)为水相,0.15%甲酸-0.04%氨水-98%... 详细信息

建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中氯沙坦及代谢物氯沙坦羧酸的浓度,以用于氯沙坦的药代动力学研究。采用Sepax GP-C18(2.1 mm×50 mm,1.8μm)色谱柱,以0.15%甲酸-0.04%氨水-水(超声20 min后,加入0.01%氨水)为水相,0.15%甲酸-0.04%氨水-98%乙腈为有机相。梯度洗脱,流量为0.3 mL/min。以d4-氯沙坦、d4-氯沙坦羧酸作内标,血浆样本用乙腈一步沉淀蛋白,采用多反应离子监测,正离子模式扫描,电喷雾离子源。结果表明:氯沙坦在2.0~2 000 ng/mL范围内,氯沙坦羧酸在2.4~2 400 ng/mL范围内线性良好;氯沙坦及内标的保留时间为1.16 min左右,氯沙坦羧酸及内标的保留时间为1.26 min左右;氯沙坦、氯沙坦羧酸提取回收率分别为109.9%、97.55%;精密度、基质效应经内标校准后均合格;稳定性各项数据均符合相关要求。该法快速、灵敏、专属性强、重现性好,适用于氯沙坦及其代谢物的血药浓度测定。

关键词：药动学 UPLC-MS/MS 氯沙坦氯沙坦羧酸

氯沙坦钾片（0.1g）在健康志愿者的生物等效性研究

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氯沙坦钾片（0.1g）在健康志愿者的生物等效性研究

作者：夏伯姗成都中医药大学

学位级别：硕士

一、人血浆中氯沙坦钾及其代谢物氯沙坦羧酸浓度测定方法的建立目的建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢物氯沙坦羧酸浓度的方法,并进行方法学确认。方法采用Sepax GP-C18（2.1×50 mm,1.8μm）色谱柱,流动相:A（水相）:0.15... 详细信息

一、人血浆中氯沙坦钾及其代谢物氯沙坦羧酸浓度测定方法的建立目的建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中氯沙坦钾及其代谢物氯沙坦羧酸浓度的方法,并进行方法学确认。方法采用Sepax GP-C18（2.1×50 mm,1.8μm）色谱柱,流动相:A（水相）:0.15%甲酸-0.04%氨水-水（超声20 min后,加入0.01%氨水）,B（有机相）:0.15%甲酸-0.04%氨水-98%乙腈。梯度洗脱,流速:0.3 mL/min,柱温:40℃。以d4-氯沙坦钾（d4-LST）、d4-氯沙坦羧酸（d4-LCA）为内标（IS）,ESI源MRM正离子模式进行检测。血浆样本用乙腈一步沉淀蛋白,取上清液进样。分析时间2.1 min。结果氯沙坦钾（LST）、氯沙坦羧酸（LCA）、d4-氯沙坦钾（d4-LST）及d4-氯沙坦羧酸（d4-LCA）（IS）的保留时间分别为1.16、1.26、1.16及1.26 min。血样中LST和LCA分别在2.0-2000.0 ng/mL和2.40-2400.0ng/mL浓度范围内线性范围良好;LST和LCA最低定量限3批样品的准确度偏差分别在2.05%～10.14%和-2.69%～-0.94%之间,最大精密度分别为5.88%和7.16%;低、中、高3个浓度的3批样品准确度偏差分别在-8.20%～5.18%之间和8.14%～1.04%之间,最大精密度分别为4.83%和4.27%;特异性,灵敏度,预处理回收率,定量下限（LLOQ）,稳定性和基质效应验证后均符合相关要求。结论本法快速、灵敏、准确,适用于氯沙坦钾及其代谢物氯沙坦羧酸人血药浓度的测定。二、氯沙坦钾片（0.1g）在健康志愿者的生物等效性研究目的研究空腹、餐后单次口服给药受试制剂氯沙坦钾片（0.1g）与原研市售参比制剂氯沙坦钾片（商品名:科素亚）（0.1g）在健康人体内血药浓度和主要药代动力学参数,并评价其生物等效性,为该药的安全、合理使用提供依据。方法采用单中心、随机、开放、单剂、三周期、部分重复交叉试验设计,纳入96名健康志愿者,其中预试验24例（空腹和餐后各12例）,正式试验72例（空腹和餐后各36例）。根据预试验后设计的采血点采样,用已建立的UPLC-MS/MS法测定LST、LCA的血药浓度,计算主要药动学参数,并进行药代参数比较。结果在空腹、餐后给药条件下,对口服原研氯沙坦钾片和某公司研制的氯沙坦钾片的主要药代动力学参数进行统计学分析,结果表明试验制剂与参比制剂生物等效。结论经统计学分析,两种氯沙坦钾片剂具有生物等效性。

关键词：氯沙坦钾氯沙坦羧酸 d4-氯沙坦钾 d4-氯沙坦羧酸 UPLC-MS/MS 血药浓度生物等效性

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高原低氧对氯沙坦钾药物代谢动力学的影响

高原低氧对氯沙坦钾药物代谢动力学的影响

作者：周杨青海大学

学位级别：硕士

目的:通过高原实地环境造模,探讨低氧环境下氯沙坦钾和其代谢产物氯沙坦羧酸(EXP 3174)在大鼠体内的药物代谢动力学特征,并评价氯沙坦钾主要代谢酶CYP2C11的蛋白和m RNA表达的变化,初步分析相关机理,为高原环境下氯沙坦钾的临床用药提... 详细信息

目的:通过高原实地环境造模,探讨低氧环境下氯沙坦钾和其代谢产物氯沙坦羧酸(EXP 3174)在大鼠体内的药物代谢动力学特征,并评价氯沙坦钾主要代谢酶CYP2C11的蛋白和m RNA表达的变化,初步分析相关机理,为高原环境下氯沙坦钾的临床用药提供理论指导。方法:SPF级雄性SD大鼠被随机分为4组,分别为常氧组(P,西安市,海拔390 m)、急性缺氧组(AH,平原地区大鼠运送至玛多县饲养3 d,海拔4 300m)、慢性缺氧组(CH,平原地区大鼠运送至玛多县饲养30 d)和慢性缺氧返回常氧组(CH-P,平原地区大鼠运送玛多县饲养30 d后返回西安喂养7 d)。造模完成后,各组大鼠均经腹主静脉取血测定白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞(RBC)、红细胞比积(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、血小板数目(PLT)、平均血小板体积(MPV)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、尿素(UREA)、葡萄糖(GLU)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)等血常规及生化指标;将大鼠心、肺、肝、肾进行HE染色,观察形态学变化;大鼠单次灌胃给药后,在0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24 h时间点从眼眶后静脉丛取血,采用UHPLC-MS测定血浆中氯沙坦钾及其主要代谢产物氯沙坦羧酸血药浓度并计算其药动学参数;采用Western-blot和q PCR法测定各缺氧组大鼠肝脏CYP2C11的蛋白和m RNA的表达变化。结果:与常氧组相比,急性缺氧组、慢性缺氧组、慢性缺氧返回常氧组的生理生化指标发生显著变化,主要表现为HGB、ALB、GLU升高,HCT、MCV、MPV、ALT、AST、TP、GLO、TC降低。另外,相比于常氧组,急性缺氧组的RBC、WBC升高,UREA、TG降低;慢性缺氧组的RBC升高,UREA、TG、PLT降低;慢性缺氧返回常氧组的TG升高,RBC降低。HE染色结果显示,高原低氧环境对大鼠的心、肾、肝、肺组织会产生一定影响,但均未出现实质性损伤。高原低氧条件下,氯沙坦钾和对氯沙坦羧酸的药代动力学特征发生显著变化。与氯沙坦钾常氧组比,氯沙坦钾急性缺氧组、慢性缺氧组的AUC分别降低了40.13%、54.49%;MRT分别降低了10.20%、15.00%;C分别降低了57.18%、58.56%;t分别降低了17.53%、21.65%;k分别升高了20.83%、29.17%;V分别升高了21.54%、58.85%;CL分别升高了43.75%、87.50%。慢性缺氧返回常氧组的t升高了44.33%,k降低了25.00%。与氯沙坦羧酸常氧组比,氯沙坦羧酸急性缺氧组、慢性缺氧组的AUC分别降低了43.32%、53.94%;MRT分别降低了19.14%、20.22%;C分别降低了37.62%、45.31%;CL分别升高了57.02%、101.65%。慢性缺氧返回常氧组的t升高了38.28%,CL、V、k等参数降低,但无显著性差异。大鼠肝脏中CYP2C11的蛋白和m RNA表达在缺氧环境中发生变化。与常氧组相比,急性缺氧组大鼠CYP2C11的m RNA表达显著升高了40.32%;慢性缺氧组大鼠CYP2C11的蛋白及m RNA表达均显著升高,分别升高了34.79%、53.64%;慢性缺氧返回常氧组的蛋白和基因表达无显著性改变。结论:高原低氧环境下,氯沙坦钾在大鼠体内代谢加快,主要表现为t降低、CL升高,其机理可能与低氧条件下药物代谢酶CYP2C11的表达升高有关。

关键词：高原低氧氯沙坦钾氯沙坦羧酸药物代谢动力学 CYP2C11

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高原缺氧对氯沙坦钾代谢动力学的影响

中国高原医学与生物学杂志 2021年第4期42卷 223-233页

作者：周杨朱俊博段雅彬杨建鑫白雪刘贵琴王倩顾文琦喇林立李向阳青海大学医学部青海西宁810001 青海大学高原医学研究中心青海西宁810001 青海大学三江源生态与高原农牧业国家重点实验室青海西宁810016

目的观测高原缺氧对氯沙坦钾代谢动力学的影响。方法将雄性SD大鼠随机分为常氧组(P)、急性缺氧组(AH)、慢性缺氧组(CH)和慢性缺氧返回常氧组(CH-P)。各组大鼠均经腹主静脉取血测定其血常规及生化指标;用HE染色法观察心、肺、肝、肾组织... 详细信息

目的观测高原缺氧对氯沙坦钾代谢动力学的影响。方法将雄性SD大鼠随机分为常氧组(P)、急性缺氧组(AH)、慢性缺氧组(CH)和慢性缺氧返回常氧组(CH-P)。各组大鼠均经腹主静脉取血测定其血常规及生化指标;用HE染色法观察心、肺、肝、肾组织形态学变化。单次灌胃给药后,在0.083、0.250、0.500和1、2、3、4、6、8、12、24 h时间点从大鼠眼眶后静脉丛取血,采用UPLC-MS法测定血浆中氯沙坦钾及其主要代谢产物氯沙坦羧酸血药浓度并计算其药物代谢动力学参数。结果与常氧组相比,各缺氧组血常规及生化指标均发生显著变化,主要表现为HGB、ALB、GLU、LDL升高,HCT、MCV、MPV、ALT、AST、TP、GLO、TC降低;缺氧组心肌组织、肾脏组织、肺脏组织、肝脏组织除局部微小损伤及偶见炎性细胞点状浸润外,均未见明显实质损伤。高原缺氧环境下,氯沙坦钾及氯沙坦羧酸的药物代谢动力学特征发生显著改变,相较于常氧组里的两个缺氧组主要表现为AUC、C;降低,t;缩短,CL、V;升高;慢性缺氧返回常氧组的AUC、C;升高,t;延长,CL、V;降低。结论高原缺氧对氯沙坦钾代谢动力学存在影响:口服吸收减慢,程度降低,消除加快。

关键词：高原低氧氯沙坦钾氯沙坦羧酸药物代谢动力学

氯沙坦钾胶囊及其片剂在健康人体的生物等效性研究

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中国药物应用与监测 2012年第1期9卷 8-11页

作者：王淑民武峰周辉郭韶洁赵秀丽李鹏飞刘丽宏耿玉先首都医科大学附属北京同仁医院国家药物临床试验机构北京100730 第二炮兵总医院药剂科北京100088 北京万生药业有限责任公司北京101113

目的:研究氯沙坦钾胶囊及其片剂在健康人体内的药动学特征,并评价两种制剂间的生物等效性。方法:20名健康男性志愿受试者随机交叉单剂量口服试验制剂和参比制剂50 mg,清洗期1周,LC-MS/MS法测定血浆氯沙坦和代谢物氯沙坦羧酸(E-3174)浓... 详细信息

目的:研究氯沙坦钾胶囊及其片剂在健康人体内的药动学特征,并评价两种制剂间的生物等效性。方法:20名健康男性志愿受试者随机交叉单剂量口服试验制剂和参比制剂50 mg,清洗期1周,LC-MS/MS法测定血浆氯沙坦和代谢物氯沙坦羧酸(E-3174)浓度。药代参数的计算与统计分析使用DAS2.0软件。结果:口服试验制剂和参比制剂后,受试者的氯沙坦和E-3174主要药代动力学参数如下:氯沙坦Cmax分别为(183.83±91.30),(176.45±93.97)μg.L-1;AUC0-t分别为(333.18±105.00),(323.75±101.92)μg.h.L-1;AUC0-∞分别为(344.88±104.15),(341.32±106.13)μg.h.L-1;t1/2分别为(1.84±0.52),(1.99±0.60)h;tmax分别为(0.70±0.22),(0.98±0.62)h。E-3174 Cmax分别为(344.85±114.33),(329.95±106.42)μg.L-1;AUC0-t分别为(2 445.09±608.97),(2 332.54±564.72)μg.h.L-1;AUC0-∞分别为(2 503.45±612.62),(2 390.92±567.03)μg.h.L-1;t1/2分别为(4.17±0.49),(4.13±0.66)h;tmax分别为(3.14±0.72),(3.39±0.96)h。试验制剂氯沙坦钾胶囊中氯沙坦和E-3174相对生物利用度分别为(104.9±20.7)%和(105.2±12.1)%。结论:本试验采用的氯沙坦钾胶囊和氯沙坦钾片为生物等效制剂。

关键词：氯沙坦氯沙坦羧酸高效液相色谱-质谱联用法生物等效性