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氮芥曼尼希碱对肿瘤细胞的生长抑制及机制研究

氮芥曼尼希碱对肿瘤细胞的生长抑制及机制研究

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作者：孙兴智新乡医学院

学位级别：硕士

背景恶性肿瘤已成为人类主要致死原因之一,严重影响到了我们的正常生活及身心健康。对于肿瘤的治疗来说,抗癌药物需求也在不断增长,所以越来越多的新的化疗药物也纷至沓来。氮芥是临床上最常见的抗肿瘤药物之一,但是它的毒副作用太强烈... 详细信息

背景恶性肿瘤已成为人类主要致死原因之一,严重影响到了我们的正常生活及身心健康。对于肿瘤的治疗来说,抗癌药物需求也在不断增长,所以越来越多的新的化疗药物也纷至沓来。氮芥是临床上最常见的抗肿瘤药物之一,但是它的毒副作用太强烈,选择性低,所以为了降低毒性,许多研究者合成了很多氮芥衍生物。曲酸是一种较强的抗氧化剂,它可以清除自由基,保护正常细胞,所以将具有自由基清除能力的曲酸,与DNA烷基化试剂-氮芥有机的结合起来,形成新的氮芥衍生物,会减轻对正常细胞的毒副作用,并且提高氮芥抗肿瘤作用。基于这一思路我们制备了氮芥曼尼希碱,筛选它对某些肿瘤细胞系的生长抑制作用。同时鉴于氮芥曼尼希碱中的曲酸具有金属螯合能力,在铜离子存在下,曼尼希碱的细胞毒性也进行了评估。由于氮芥曼尼希碱优良的抗肿瘤能力,其可能的作用机制亦初步加以了探讨。目的探讨氮芥曼尼希碱及其金属配合物对人肝癌HepG2细胞及人结肠癌HCT细胞的抑制作用及其抗肿瘤机制。方法体外培养人肝癌HepG2细胞及人结肠癌HCT细胞,采用生长期旺盛的肿瘤细胞进行实验,运用凋亡细胞琥珀酸脱氢酶活性检测(MTT法)测定氮芥曼尼希碱对肿瘤细胞(HepG2和HCT)细胞的生长抑制率,获得半数抑制浓度(IC50);在体内体外观察氮芥曼尼希碱及其铜配合物形成ROS能力;DNA断裂及单细胞电泳(彗星尾)评估氮芥曼尼希碱及其铜配合物对宿主细胞DNA的损伤;通过体外熔点实验检测药物与Ct-DNA相互作用;运用流式细胞仪测得药物对肿瘤细胞周期的影响;应用RT-PCT荧光定量法检测凋亡相关基因表达的影响等探讨其可能导致肿瘤细胞毒性的机制。结果1、氮芥曼尼希碱及其铜配合物二者均能抑制人肝癌细胞株HepG2细胞及人结肠癌细胞株HCT细胞的生长,并且它们的抑制作用与氮芥曼尼希碱及其铜配合物的浓度有关。半数抑制浓度:IC50=4.5土0.5 μM(HepG2),IC50=4.5+0.02μM(HCT-l 16)。铜氮芥曼尼希碱配合物与氮芥曼尼希碱相比作用增强,差异有统计学意义(P氮芥曼尼希碱可参与Fenton反应,与金属离子(Fe、Cu)混合后在过氧化氢存在下均可使DNA断裂,显示氮芥曼尼希碱(或金属配合物)可能介导ROS的产生。同时氮芥曼尼希碱可以铰链DNA,呈现DNA烷基化功能。3、熔点实验显示,氮芥曼尼希碱及其金属铜配合物与Ct-DNA相互作用导致熔点显著升高,提示铰链作用(或插入作用)存在。4、氮芥曼尼希碱及与金属离子Cu结合后可干扰人肝癌细胞株HepG2细胞的生长周期,导致肿瘤细胞停滞在S期。5、RT-PCR结果显示氮芥曼尼希碱及其铜配合物可调控HepG2细胞的Bax、B cl-2、caspase-3、caspase-8。其中 Bax、caspase-3、caspase-8 基因的相对表达量逐渐升高,有浓度依赖性,而Bcl-2的相对表达量却依次下降。结论1、氮芥曼尼希碱及其铜配合物均能抑制人肝癌细胞株HepG2细胞及人结肠癌细胞株HCT细胞的生长,且抑制作用药物浓度相关。2、氮芥曼尼希碱及其铜配合物拥有氮芥功能,使DNA损伤(铰链),并且它们在过氧化氢存在下,能产生ROS(体内体外)。DNA熔点改变,提示氮芥曼尼希碱及其铜配合物的细胞毒性可能与它们同宿主细胞DNA相互作用有关。3、氮芥曼尼希碱及其铜配合物的细胞毒性与它们对细胞周期干预有关。4、氮芥曼尼希碱及其铜配合物的细胞毒性与它们诱导HepG2细胞凋亡相关。

关键词：氮芥曲酸氮芥曼尼希碱铜配合物 HepG2

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