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致病氨基酸变异预测的新型融合模型

电子科技大学学报 2022年第1期51卷 25-31页

作者：邵爱斌杨洋苏州大学计算机科学与技术学院江苏苏州215006 软件新技术与产业化协同创新中心南京210000

氨基酸变异常常会影响蛋白质的结构和功能,进而导致疾病。当前,研究者们已经提出了一些基于计算的方法来预测氨基酸变异致病性。该文构建了一个新型融合模型,旨在提高预测性能和泛化性。首先,提取影响致病性的各类生物特征并用递归特征... 详细信息

氨基酸变异常常会影响蛋白质的结构和功能,进而导致疾病。当前,研究者们已经提出了一些基于计算的方法来预测氨基酸变异致病性。该文构建了一个新型融合模型,旨在提高预测性能和泛化性。首先,提取影响致病性的各类生物特征并用递归特征消除RFE方法筛选最优特征子集。然后,建立包含卷积神经网络和双向长短期记忆神经网络的深度学习模型提取特征,并以拼接的方式融合这两类特征作为模型输入。最后,构建一个基于XGBoost、CatBoost、LightGBM和随机森林的融合模型,用以预测氨基酸变异致病性。该融合模型的10重交叉验证准确性为92.8%,盲测准确性为93.1%,取得了当前最高的预测准确性和泛化性。该工具可用于辅助临床诊断和药物设计,降低研发成本。

关键词：氨基酸变异双向长短期记忆神经网络卷积神经网络融合模型致病性预测

严重急性呼吸综合征冠状病毒2主要蛋白质分子的氨基酸变异分析

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第二军医大学学报 2020年第5期41卷 465-473页

作者：秦照玲罗利海军军医大学(第二军医大学)海军医学系生物医学防护教研室上海2004332 上海大学生命科学学院上海200444

目的应用生物物理学方法鉴定分析严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)中主要蛋白质分子的关键氨基酸变异。方法通过氨基酸序列同源比对、突变氨基酸残基分类、蛋白质三维结构重建和氨基酸残基静电相互作用测量,以同源性最高的蝙蝠... 详细信息

目的应用生物物理学方法鉴定分析严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)中主要蛋白质分子的关键氨基酸变异。方法通过氨基酸序列同源比对、突变氨基酸残基分类、蛋白质三维结构重建和氨基酸残基静电相互作用测量,以同源性最高的蝙蝠冠状病毒RaTG13为参照,进行SARS-CoV-2中主要蛋白质分子的关键氨基酸变异分析。结果初步分析确定SARS-CoV-2中RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)、核糖核酸外切酶(ExoN)、尿苷酸特异性核糖核酸内切酶(NendoU)和刺突蛋白(S蛋白)上至少发生了10处影响静电相互作用的氨基酸变异,这些变异可能影响蛋白质分子的空间构象及其生物学功能。结论初步确定了SARS-CoV-2中主要蛋白质分子的关键氨基酸变异,为理解SARS-CoV-2的遗传特性、致病性和流行病学特征提供了有用线索。

关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒2 蛋白质类氨基酸变异蛋白质构象盐键斥力

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基于序列的多物种氨基酸变异耐受性预测模型

基于序列的多物种氨基酸变异耐受性预测模型

作者：邵爱斌苏州大学

学位级别：硕士

氨基酸变异的耐受性,指的是蛋白质对其位点上发生的氨基酸变异的容忍程度。耐受性高的变异通常对蛋白质功能没有影响,也被简称为中性。相反,耐受性低的变异大概率有害,其中发生在人类蛋白质上的低耐受性变异常被称为致病变异。用计算方... 详细信息

氨基酸变异的耐受性,指的是蛋白质对其位点上发生的氨基酸变异的容忍程度。耐受性高的变异通常对蛋白质功能没有影响,也被简称为中性。相反,耐受性低的变异大概率有害,其中发生在人类蛋白质上的低耐受性变异常被称为致病变异。用计算方法预测变异耐受性比实验方法预测速度快、成本低。已报道的研究方法仅集中于对人类物种中发生的氨基酸变异的致病性进行预测,尚缺乏对多物种氨基酸变异耐受性预测的模型。本文拟采集多物种氨基酸变异数据,构建全面的预测模型,提高预测准确性和泛化性。主要工作包括:(一)、构建机器学习模型对多物种氨基酸变异耐受性进行分类预测。首先设计变异数据采集方案,通过从已发表论文和ClinVar、OMIA等数据库中筛选,获得了人类、动物和植物等3大类共计47个物种的变异数据并进行预处理。然后提取了 1085个基于序列信息的生物特征,并用递归特征消除(RFE)方法筛选出最优特征子集,使用LightGBM进行训练。特别地,预测模型使用切比雪夫不等式确定可信性,提供了三分类预测:耐受性低、耐受性高以及耐受性不确定。此外,在筛选出的特征中,注释特征(包括基因本体注释GO和功能注释特征FS)对预测结果有重要影响。但因注释特征无法覆盖所有变异,针对那些不能获取注释特征的变异,又训练了一个预测模型。盲测时,包含注释特征的预测模型准确性(ACC)为91.3%,总体绩效指标(OPM)为76.3%;不包含注释特征的预测模型ACC为85.6%,OPM为62.8%,两个模型性能均优于已报道的致病变异预测模型或功能近似模型。最后,运用Django框架和R语言开发,实现了可以批量预测氨基酸变异耐受性的在线工具PON-All,并分析了人、小鼠和果蝇BTK-PH结构域上的变异耐受性作为示例。(二)、进一步构建特征融合模型以提高预测准确性。首先,对(一)中数据集进行处理使得序列长度相等。然后,建立包含卷积神经网络和双向长短期记忆神经网络的深度学习模型提取特征,将该提取特征和(一)中筛选的生物特征融合,作为输入。最后,构建了一个基于XGBoost、CatBoost、LightGBM和随机森林的集成学习模型,来预测氨基酸变异耐受性。模型的盲测ACC为93.1%,OPM 为 80.6%。综上,本文构建了两个基于序列的多物种氨基酸变异耐受性预测模型,均取得了较高的预测性能。基于第一个模型实现的在线工具PON-All能为临床诊疗提供辅助,并为蛋白质工程等生物医药领域的相关研究提供参考。

关键词：氨基酸变异耐受性预测多物种生物特征筛选融合模型

结核分枝杆菌Rv2029c蛋白抗原表位预测及氨基酸变异分析

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中国病原生物学杂志 2018年第12期13卷 1347-1351,1356页

作者：李宁孟祥英孙誉芳乔晋娟潍坊医学院医学检验学系山东潍坊261053

目的预测结核分枝杆菌潜伏感染相关蛋白Rv2029c的B/T细胞抗原表位,分析抗原位点的氨基酸变异。方法 BLAST在线分析Rv2029c与人类蛋白同源性,利用DNAstar软件包中的Protean软件预测Rv2029c潜在B/T细胞抗原表位,通过BioEdit软件比对NCBI... 详细信息

目的预测结核分枝杆菌潜伏感染相关蛋白Rv2029c的B/T细胞抗原表位,分析抗原位点的氨基酸变异。方法 BLAST在线分析Rv2029c与人类蛋白同源性,利用DNAstar软件包中的Protean软件预测Rv2029c潜在B/T细胞抗原表位,通过BioEdit软件比对NCBI数据库中所有结核分枝杆菌复合群Rv2029c氨基酸序列,找出变异位点。结果 Rv2029c与人类蛋白同源性较低。预测该蛋白共含有12个潜在B细胞抗原表位,分别位于5-13、32-49、85-88、97-102、106-113、147-161、165-172、178-183、220-227、262-264、318-326、334-339位氨基酸;含有6个T细胞表位数,分别位于23-36、53-66、135-170、207-223、271-289、307-318位氨基酸。除136和221位氨基酸外,不同地区来源的结核杆菌分离株Rv2029c蛋白氨基酸序列较少发生变异。结论结核分枝杆菌Rv2029c是一个B细胞抗原表位占优势的蛋白抗原,T细胞表位略少,且氨基酸序列较为保守,可作为结核监测、治疗、预防的新靶点。

关键词：结核分枝杆菌 Rv2029c 抗原表位氨基酸变异

2株伪狂犬病毒变异株全基因组测序及主要保护性抗原氨基酸变异分析

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河南农业科学 2021年第8期50卷 146-153页

作者：郭振华邢广旭翁茂洋金前跃乔松林张改平河南省农业科学院动物免疫学重点实验室河南郑州450002 河南农业大学动物医学院河南郑州450002 江苏高校动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心江苏扬州225009

为了解我国伪狂犬病毒(Pseudorabies virus,PRV)流行毒株遗传变异情况,对分离的2株PRV(HeNLH/2017和HeNZM/2017)全基因组序列进行测定,并利用生物信息学方法进一步分析其遗传进化特征和主要保护性抗原的遗传变异情况。基因组测序结果显... 详细信息

为了解我国伪狂犬病毒(Pseudorabies virus,PRV)流行毒株遗传变异情况,对分离的2株PRV(HeNLH/2017和HeNZM/2017)全基因组序列进行测定,并利用生物信息学方法进一步分析其遗传进化特征和主要保护性抗原的遗传变异情况。基因组测序结果显示,分离的2株PRV基因组全长约为143 kb,GC含量约为73.8%。遗传进化分析显示,2株PRV毒株与Bartha株、我国早期流行毒株Ea和Fa株以及2011年以来流行的变异毒株(HeN1和HN1201)核苷酸同源性分别为95.28%~95.37%、98.70%~98.80%和98.90%~99.42%。系统进化树显示,2株PRV分离株均属于基因2.2亚型(Genotype 2.2),且与变异毒株遗传关系更近。PRV主要抗原gB、gC和gD蛋白的氨基酸变异分析显示,与Bartha株相比,2株PRV分离株以及我国其他PRV流行毒株均发生了广泛的氨基酸变异,且有gB 75SPG77的缺失、gC 63AAASTPA69和gD 278S/RPRP281的插入;与我国早期流行毒株Ea和Fa相比,2株PRV分离株以及我国2011年以来流行的变异毒株的gB、gC和gD蛋白氨基酸序列同源性很高,仅在个别位点发生了突变。

关键词：伪狂犬病毒基因组测序同源性分析遗传进化氨基酸变异

前列腺癌相关氨基酸变异及SNP数据库构建及功能注释

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前列腺癌相关氨基酸变异及SNP数据库构建及功能注释

作者：高飞苏州大学

学位级别：硕士

前列腺癌是一种发生在男性生殖系统中的十分常见的恶性肿瘤，它的遗传机制尚未明确。最近几十年，大量文献报道了前列腺癌的分子遗传变异信息，包括突变、缺失、插入、重复、扩增、甲基化和多态性等，对于揭示前列腺癌的生物学机制具有... 详细信息

前列腺癌是一种发生在男性生殖系统中的十分常见的恶性肿瘤，它的遗传机制尚未明确。最近几十年，大量文献报道了前列腺癌的分子遗传变异信息，包括突变、缺失、插入、重复、扩增、甲基化和多态性等，对于揭示前列腺癌的生物学机制具有重要的意义。然而，获取这些数据却是一个非常耗时的过程，目前还没有一个专注于搜集前列腺癌相关变异信息的数据库平台，因此这类数据库的建立就显得尤为迫切。为了使研究人员能够便捷的获取前列腺癌相关的变异数据，我们阅读了大量文献，搜集并整理了这些数据，最终创建了一个可在线访问的数据库PCaMDB（http://***/PCAmutbase/home.php/）。该数据库基于目前公认的遗传变异数据平台LOVD系统，按照基因型到表型的模式，集合了文献中报道的前列腺癌病人信息和变异信息。这些数据可供用户在线查询及本地下载，同时用户还可以提交自己研究发现的新的变异信息。此外，我们还创建了一个SNP数据库，用于搜集前列腺癌相关的单核苷酸多态性数据。为了探究这些变异数据和前列腺癌之间的联系，我们选择了其中五个变异数据较多的蛋白，从蛋白质稳定性和保守性的角度对这些突变位点进行了相关分析。我们发现有31.6%的突变发生在蛋白质稳定中心位点，40%的突变发生在蛋白质保守性位点，有6个突变发生在具有高度保守性的位点，最终筛选出了对于前列腺癌相关蛋白质结构和功能影响较大的关键突变位点。

关键词：前列腺癌氨基酸变异 SNP LOVD 功能注释

乙型病毒性肝炎隐匿性感染与S基因氨基酸变异的研究

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职业与健康 2015年第7期31卷 913-915页

作者：王晓存王立杰吴军新疆医科大学公共卫生学院新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830054 乌鲁木齐市疾病预防控制中心

目的了解新疆中小学生中乙型病毒性肝炎(HB)病毒(HBV)表面抗原(HBs Ag)阴性而HBV核酸(HBV DNA)阳性的隐匿性HBV的感染情况及S基因氨基酸变异。方法采用整群抽样的方法对新疆4所中小学校的学生进行检测,对HBs Ag阴性样本进行HBV DNA提取... 详细信息

目的了解新疆中小学生中乙型病毒性肝炎(HB)病毒(HBV)表面抗原(HBs Ag)阴性而HBV核酸(HBV DNA)阳性的隐匿性HBV的感染情况及S基因氨基酸变异。方法采用整群抽样的方法对新疆4所中小学校的学生进行检测,对HBs Ag阴性样本进行HBV DNA提取和S基因扩增,对扩增阳性的样本进行测序;采用分子遗传学分析(MEGA 5.0)软件对测得序列进行基因序列分析。结果 413例HBs Ag阴性样本中,33例在S基因测序中呈现阳性,其中9例学生S基因的亲水区(MHR)氨基酸发生了变异,分别发生7次T143S,5次I110L,5次S113T,5次T126I,3次K122R,3次K160R,2次F134Y和2次K159G。26例B基因型样本中有1例样本为ayw2血清型,其余25例均为adw2血清型。5例C基因型样本均为adrq+血清型。2例D基因型样本均为ayw2血清型。结论 HBs Ag阴性的学生血液中存在HBV隐匿性感染,S基因存在氨基酸突变,需重视HBV隐匿性感染的发生和发展。

关键词：病毒性肝炎,乙型肝炎 HBsAg HBV DNA 氨基酸变异中小学学生

基因4型戊型肝炎病毒ORF3蛋白氨基酸变异的初步探讨

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浙江临床医学 2017年第2期19卷 239-240页

作者：朱永豹安徽医科大学附属阜阳医院感染科 236000

目的初步探讨戊型肝炎病毒（HEV）ORF3蛋白氨基酸变异情况，为其功能研究提供相关线索。方法采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）扩增41株基因4型HEVRNAORF3基因片段，将PCR产物与pMD18-TVector连接，转化到大肠埃希茵JM109筛选阳性克隆... 详细信息

目的初步探讨戊型肝炎病毒（HEV）ORF3蛋白氨基酸变异情况，为其功能研究提供相关线索。方法采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）扩增41株基因4型HEVRNAORF3基因片段，将PCR产物与pMD18-TVector连接，转化到大肠埃希茵JM109筛选阳性克隆测序，然后采用DNAstar软件将测序结果翻译成氨基酸序列，初步探讨其变异情况及与基因1型HEVORF3蛋白差异。结果19株HEVRNAORF3扩增阳性，其长度均为345bp，编码蛋白含有114个氨基酸，共19个位点突变，突变分布于D2区、P1区和P2区，D1区无突变；与基因1型HEVORF3蛋白比较，基因4型HEVORF3蛋白的D1区、D2区、P1区和P2区均存在一个或多个氨基酸突变，P2区两个PXXP基序无突变。结论与基因1型HEVORF3蛋白比较，基因4型HEVORF3蛋白的D1区、D2区、P1区和P2区氨基酸均存在突变，这些变异是否影响我国基因4型HEVORF3蛋白结构和功能仍需进一步研究；但P2区两个PXXP基序高度保守，推测其可能在不同型HEV致病过程中起着重要的作用。

关键词：戊型肝炎病毒 ORF3蛋白氨基酸变异

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乙肝疫苗免疫应答与氨基酸变异的关联性研究

新疆医科大学学报 2015年第2期38卷 166-169页

作者：王晓存杨燕王立杰王莹戴江红吴军新疆医科大学公共卫生学院乌鲁木齐830011 乌鲁木齐县水西沟中心卫生院乌鲁木齐830037 乌鲁木齐市疾病预防控制中心乌鲁木齐830026 新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830054

目的探讨乙肝疫苗免疫应答与氨基酸变异的关联性。方法 2012年3月—2013年1月采用整群抽样的方法对新疆某县3所综合性中、小学校1 768名在校学生进行乙肝血清学检测,对HBs Ag、HBs Ab 2项指标均为阴性的469名中小学生进行免疫接种,在免... 详细信息

目的探讨乙肝疫苗免疫应答与氨基酸变异的关联性。方法 2012年3月—2013年1月采用整群抽样的方法对新疆某县3所综合性中、小学校1 768名在校学生进行乙肝血清学检测,对HBs Ag、HBs Ab 2项指标均为阴性的469名中小学生进行免疫接种,在免疫前和免疫后1个月分别采集静脉血5 m L用于血清学相关指标检测、提取HBV-DNA、S基因扩增和测序及氨基酸序列推断。结果疫苗接种前的1 768名学生中,HBs Ab阳性1203人,阳性率为67.36%,疫苗接种后的469名学生中,HBs Ab阳性413人,阳性率为88.06%,与接种前比较差异有统计学意义(χ2=74.058,P氨基酸是相同的,1名出现插入核苷酸C,导致移码突变。基因序列翻译成氨基酸后分别发生I110L、S113T、K122R、T126I、F134Y、T143S、K159G、K160R突变。结论新疆某县的中小学生强化免疫后表面抗体阳性率高于强化免疫前;免疫应答与否,其S基因氨基酸序列均存在一定频率的变异。

关键词：乙肝疫苗免疫应答氨基酸变异