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不同氨基保护下的α-羟基-γ-氨基磷酸酯的氟化反应

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合成化学 2009年第3期17卷 345-349页

作者：卢冬静何延红官智西南大学化学化工学院重庆400715

比较了不同氨基保护基对α-羟基-γ-氨基磷酸酯亲核氟化反应的影响,以Boc,Ts和Bz保护氨基时未得到预期的氟化产物;以Phth,Fmo和CH3OCO-保护氨基时可得到氟化产物,其中Phth保护氨基的效果最好,氟化产物的收率42%

关键词：氨基保护氨基磷酸酯亲核氟化反应

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六种黄酮7位氨基磷酸酯衍生物的设计与合成

六种黄酮7位氨基磷酸酯衍生物的设计与合成

作者：韩天佼大连理工大学

学位级别：硕士

黄酮(flavonoids)是一类植物中分布广泛且重要的多酚类天然产物,具有多样的结构和广泛的药理活性,如抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、解毒保肝等。氨基磷酸酯类的前药修饰技术(Pro Tides)在抗病毒、抗肿瘤方面越来越引起众多学者的关注。因此... 详细信息

黄酮(flavonoids)是一类植物中分布广泛且重要的多酚类天然产物,具有多样的结构和广泛的药理活性,如抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、解毒保肝等。氨基磷酸酯类的前药修饰技术(Pro Tides)在抗病毒、抗肿瘤方面越来越引起众多学者的关注。因此设计并合成了一系列黄酮-7-氨基磷酸酯类衍生物,探索其在抗病毒方面的潜在应用。首先,利用分子对接软件CDOCKER将所设计的化合物和六种黄酮底物与HIV-1整合酶的核心区域进行对接,发现该类化合物能够与整合酶核心区域的关键氨基酸残基发生氢键、π-cation相互作用,且黄酮氨基磷酸酯衍生物与HIV-1整合酶的结合力比未修饰的黄酮强,表明该系列化合物有可能作用于HIV-1整合酶的核心区域,有潜在的抗HIV-1活性。其次,以白杨素、芹菜素、木犀草素、槲皮素、大豆苷元和染料木素为原料,将氨基磷酸酯引入其7位羟基上,共合成了43个黄酮氨基磷酸酯衍生物,其中41个化合物未见文献报道,分别是化合物3a、3d.6a-6e、7a-7e.10a-10e、lla-lle、14a-14b、17a-17d、l8a-18d、21a-21d和22a-22d。所有新化合物经过1HNMR、13CNMR以及MS等验证,结构正确。在合成过程中对4’,5-二乙酰基芹菜素-7-氨基磷酸酯和3’,4’,5-三乙酰基木犀草素-7-氨基磷酸酯衍生物进行了脱除乙酰基条件的摸索,得到最佳的脱保护条件为以THF为溶剂、吡咯烷为亲核试剂的反应条件,最高收率可达到85.5%。另外,尝试了微波辅助的异黄酮化合物和氨基磷酸酯的酯化反应,通过对微波功率等条件的考察后得到最佳反应条件为功率600W、反应时间4-5小时。三个黄酮氨基磷酸酯衍生物抗HIV-1活性测试显示,该类化合物有一定活性,3a、3b及14a在0.25μg/mL时的抑制率分别是55.7%、52.8%和9.2%。但同时该类化合物具有不同程度的细胞毒性,需要进一步研究构效关系,寻找活性好、毒性低的化合物。另外,测试了芹菜素、木犀草素及12个目标化合物对Hela肿瘤细胞的抑制活性,所测试目标化合物均表现出一定的抑制肿瘤细胞增殖活性,其中木犀草素衍生物11d、lle活性较好,IC50分别为5.2μmol/L和8.6μmol/L。

关键词：黄酮氨基磷酸酯 HIV-1整合酶分子对接微波反应

可UV固化阻燃氨基磷酸酯的合成及其涂层热降解与性能研究

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可UV固化阻燃氨基磷酸酯的合成及其涂层热降解与性能研究

作者：陈丽娟中国科学技术大学

学位级别：硕士

近年来,紫外光固化涂料由于其节能、环保、性能优异等诸多优点而日益受到重视,并广泛应用于人们生产生活的各个方面。对紫外光固化涂料进行阻燃,降低其潜在燃烧风险或使其成为可以保护基材的功能性阻燃涂层,将具有广阔的发展前景。本论... 详细信息

近年来,紫外光固化涂料由于其节能、环保、性能优异等诸多优点而日益受到重视,并广泛应用于人们生产生活的各个方面。对紫外光固化涂料进行阻燃,降低其潜在燃烧风险或使其成为可以保护基材的功能性阻燃涂层,将具有广阔的发展前景。本论文立足于紫外光固化阻燃体系的研究,合成了两种可紫外光固化、集酸源和气源于一体的氨基磷酸酯阻燃单体,对其固化膜的热性能和阻燃性能等进行了对比研究;将叔胺磷酸酯阻燃单体与市售的聚氨酯丙烯酸酯预聚物混合,获得阻燃聚氨酯丙烯酸酯UV固化体系,对其固化膜的阻燃性能、热降解性能及其它理化性能进行了研究;将两种阻燃单体混入市售环氧丙烯酸酯预聚物中,获得阻燃环氧丙烯酸酯UV固化体系,对比了两种阻燃单体对固化体系阻燃性能的影响,并对固化膜的热降解动力学进行了探讨。具体研究内容如下:1以二氯化磷酸苯酯、二胺化合物(哌嗪、乙二胺)和丙烯酸羟乙酯为原料,合成了二官能度的叔胺磷酸酯单体(N-PBAAP)和仲胺磷酸酯单体(EBAAP)。采用热重分析对两种阻燃固化膜的热稳定性进行了对比,研究发现EBAAP固化膜的比N-PBAAP固化膜更易成炭,但是前者的高温热稳定性不如后者。采用实时红外和热重红外联用技术对N-PBAAP固化膜的热降解机理进行了分析。研究发现,N-PBAAP固化膜的降解首先是从侧链开始的,丙烯酸链六元环的形成使得脂肪族P-O-C键最先断裂,生成各类含羰基化合物和富磷氮化合物,随着温度的升高,降解产物形成了多环芳烃结构和各种P-O-P结构,共同构成固化膜热降解后的炭层。拉曼分析和XPS结果表明,EBAAP固化膜降解时生成了更多的石墨炭,但是N-PBAAP固化膜降解时能够保留更多的磷和氮于固相中进而促使了炭层的稳定。2将N-PBAAP作为反应型阻燃单体,用于聚氨酯丙烯酸酯(PUA)紫外固化涂层,并对该固化体系的热降解性能,燃烧性能,动态热力学性能,紫外光固化动力学及其它理化性能等进行了研究。热分析实验结果表明,N-PBAAP的加入能显著提高PUA固化体系的成炭量。MCC结果表明,N-PBAAP对于PUA树脂是一种有效的阻燃剂,可以降低其燃烧性,添加50%的N-PBAAP,PUA固化膜的最大热释放速率从275.3 W/g降至142.5W/g。对N-PBAAP阻燃PUA固化体系进行热降解机理分析发现,添加10%N-PBAAP的固化膜其阻燃作用主要发生在气相,而当添加50%阻燃单体时其阻燃作用以固相阻燃为主。对固化膜的动态热力学性能和光固化动力学进行研究表明,N-PBAAP的引入可明显提高PUA固化膜的玻璃化转变温度和PUA固化体系的光聚合速率及双键最终转化率。其它理化性能测试结果表明,添加N-PBAAP会使PUA树脂的硬度变大,溶胀率变小,但对透明性没有太大影响。3将EBAAP和N-PBAAP两种氨基磷酸酯阻燃单体,用于环氧丙烯酸酯(EA)紫外固化涂层,并对该固化体系的热降解性能,燃烧性能,热降解动力学等进行了对比研究。TGA结果显示,仲胺磷酸酯EBAAP比叔胺磷酸酯N-PBAAP的阻燃效率更高,650℃时添加20%EBAAP的EA固化膜其残炭量与添加30%N-PBAAP的EA固化膜相当。MCC结果显示,两种阻燃单体的引入可显著降低EA固化体系的热释放速率,添加30%EBAAP和N-PBAAP可使EA固化膜的最大热释放速率从332.0W/g分别降至140.8W/g和163.4W/g。通过Kissinger和Flynn-Wall-Ozawa两种方法对EA,EBAAP,N-PBAAP,EBAAP0.3,N-PBAAP0.3五种UV固化膜的热降解动力学进行了研究。活化能结果表明,两种阻燃单体的引入可使EA固化体系的高温降解阶段的活化能提高,进一步证实氨基磷酸酯的引入改善了EA体系的高温热稳定性。

关键词：氨基磷酸酯紫外光固化涂层热分析阻燃机理

康普瑞汀—氨基磷酸酯杂合体的设计、合成及体外抗肝癌活性评价

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康普瑞汀—氨基磷酸酯杂合体的设计、合成及体外抗肝癌活性评价

作者：马鑫新乡医学院

学位级别：硕士

背景:微管是细胞构成的基本骨架,它可以通过动态变化来控制细胞的形态。细胞的运动、有丝分裂、细胞内囊泡的运输以及膜性细胞器的定位等过程都与其有着密不可分的关系。康普瑞汀(Combretastatin A4,CA4)作为微管蛋白抑制剂,与秋水仙碱... 详细信息

背景:微管是细胞构成的基本骨架,它可以通过动态变化来控制细胞的形态。细胞的运动、有丝分裂、细胞内囊泡的运输以及膜性细胞器的定位等过程都与其有着密不可分的关系。康普瑞汀(Combretastatin A4,CA4)作为微管蛋白抑制剂,与秋水仙碱结合位点结合,具有高效的抗肿瘤作用,同时还可以破坏肿瘤血管,是一个很有前景的抗肿瘤药物。但是,它存在体内活性不足,容易形成肿瘤残存圈,导致肿瘤转移和复发等问题。研究发现基质金属蛋白酶可以影响肿瘤细胞的迁移能力,因此,开发出作用于微管蛋白和基质金属蛋白酶的双靶点抗肿瘤化合物能在一定程度上克服CA4自身存在的缺陷。目的:设计、合成一系列CA4的氨基磷酸酯杂合体,然后对其进行系统的生物活性评价和构效关系研究,筛选活性高并能有效抑制肿瘤转移的化合物。方法:首先将不同取代的芳香醛与对氨基苯乙酸反应;然后用亚磷酸二乙酯处理;最后与CA4通过酯化反应得到一系列CA4的衍生物。通过MTT法进行细胞毒活性筛选,选出活性高、选择性好的化合物进行后续活性和机制评价。通过微管蛋白聚合抑制实验和免疫荧光实验,考查候选化合物对微管蛋白聚合抑制作用;使用流式细胞仪分析化合物对细胞周期、细胞凋亡、活性氧和线粒体膜电位的影响。采用Western Blot方法评价化合物对细胞中MMP2和MMP9蛋白表达水平的影响,并结合细胞划痕实验和侵染实验,分析候选化合物对细胞迁移和侵袭能力的影响。结果:设计、合成的一系列新颖的康普瑞汀-氨基磷酸酯杂合体,在细胞毒活性筛选实验中,化合物15g表现出对Hep G2细胞最强的抗增殖活性和对正常细胞LO2较高的选择性。其机制研究表明,15g可抑制微管蛋白聚合,导致Hep G2细胞阻滞在G2/M期,通过线粒体依赖的凋亡途径诱导细胞凋亡,并引起反应性氧化应激的产生。此外,15g可同时降低Hep G2细胞中MMP2和MMP9的蛋白水平,表现出较强的抗转移活性。结论:一系列同时作用于微管蛋白和基质金属蛋白酶的新型偶联抗肿瘤剂被设计、合成出来,通过对其进行了活性评价,表明这种偶联方法可以有效、安全的提高CA4的抗肝癌转移的能力。

关键词：微管康普瑞汀氨基磷酸酯基质金属蛋白酶抗迁移

黄酮7位烷氧基氨基磷酸酯衍生物的合成与评价

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黄酮7位烷氧基氨基磷酸酯衍生物的合成与评价

作者：吴茜茜大连理工大学

学位级别：硕士

黄酮类化合物是一类具有抗肿瘤活性的多酚类天然产物,难以被机体吸收代谢、生物利用度低等特性限制了其临床应用。本论文利用氨基磷酸酯前药修饰技术可改善母体化合物在体内代谢动力学过程的特点,设计在黄酮羟基上引入氨基磷酸酯进行结... 详细信息

黄酮类化合物是一类具有抗肿瘤活性的多酚类天然产物,难以被机体吸收代谢、生物利用度低等特性限制了其临床应用。本论文利用氨基磷酸酯前药修饰技术可改善母体化合物在体内代谢动力学过程的特点,设计在黄酮羟基上引入氨基磷酸酯进行结构修饰,以期提高该类化合物的生物利用度并提升其抗肿瘤活性。本论文以白杨素、大豆苷元为母体,通过四种不同氨基酸取代的氨基磷酸酯及四种不同氨基酸取代的烷氧基氨基磷酸酯修饰不同位置的羟基,得到了17种黄酮磷酰氨基酸酯衍生物。通过一维核磁共振波谱(H NMR、C NMR与P NMR)、二维核磁共振波谱(H-H COSY、HSQC及HMBC)及HRMS对于未见报道的化合物进行了结构表征。通过MTT法评价17种黄酮氨基磷酸酯衍生物对于HepG2细胞(肝癌细胞)、MCF7细胞(乳腺癌细胞)及L-O细胞(正常肝细胞)的抑制活性。其中,缬氨酸修饰的白杨素7位磷酰氨基酸酯衍生物3b(MCF7,IC=18.6±1.7μM;HepG2,IC=21.1±2.6μM;L-O,IC>100μM)、丙氨酸修饰的大豆苷元7位磷酰氨基酸酯衍生物14d(MCF7,IC=6.0±0.2μM;HepG2,IC=2.6±0.2μM;L-O,IC>100μM)及丙氨酸修饰的大豆苷元-7-位羟乙基-4′-氨基磷酸酯衍生物16(MCF7,IC=4.3±0.1μM;HepG2,IC=29.2±3.6μM;L-O,IC>100μM)对肿瘤细胞具有较好的抑制效果。Annexin V-FITC/PI细胞凋亡监测实验结果表明,化合物14d诱导10.1%的HepG2细胞发生晚期凋亡。在HepG2细胞的caspase 3活性检测实验中,化合物14d激活的caspase3的水平是对照组的1.24倍,同样表明其诱导了HepG2细胞发生凋亡。Hsp60抑制活性检测实验中,化合物14d可以有效抑制Hsp60的活性,推测其通过抑制Hsp60活性诱导细胞凋亡。与白杨素磷酰氨基酸酯衍生物相比,大豆苷元磷酰氨基酸酯衍生物的抗肿瘤效果更显著。合成的磷酰氨基酸衍生物(9c、9d除外)对于HepG2细胞及L-O2细胞的增殖抑制作用存在显著差异,对HepG2癌细胞系具有很好的选择性,其中化合物14d的选择性差异达到38倍。

关键词：黄酮白杨素大豆苷元氨基磷酸酯抗肿瘤

含三氮唑的硫代(或二硫代)氨基磷酸酯类衍生物研究

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合成化学 1997年第3期5卷 277-280页

作者：许良忠青岛化工学院精细化工系

合成了７种含三氮唑的硫代（或二硫代）氨基磷酸酯衍生物。通过元素分析、ＩＲ及１ＨＮＭＲ确证了化合物的结构。生物活性测试结果表明，这些化合物均有一定的杀菌、除草和植物生长调节活性。

关键词：硫代氨基磷酸酯三唑衍生物

一锅法合成B-降胆甾-3,5-二烯-α-氨基磷酸酯及细胞活性研究

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化工技术与开发 2022年第1期51卷 6-9页

作者：陈勇戚彬彬刘志平黄燕敏甘春芳崔建国南宁师范大学化学与材料学院广西南宁530001

从胆甾醇(1)出发,通过臭氧氧化、羟醛缩合等反应,合成了B-降-3,5-二羟基胆甾-6-醛(2),然后采用一锅法,与不同结构的伯胺及亚磷酸二乙酯合成了8个结构新颖的B-降胆甾-3,5-二烯-α-氨基磷酸酯(3a~3h)。采用IR、NMR及HR-MS等分析手段进行... 详细信息

从胆甾醇(1)出发,通过臭氧氧化、羟醛缩合等反应,合成了B-降-3,5-二羟基胆甾-6-醛(2),然后采用一锅法,与不同结构的伯胺及亚磷酸二乙酯合成了8个结构新颖的B-降胆甾-3,5-二烯-α-氨基磷酸酯(3a~3h)。采用IR、NMR及HR-MS等分析手段进行了结构表征。体外抗肿瘤活性测试结果显示,3a~3h对人体人肝癌细胞(HEPG2)、人鼻咽癌细胞(CNE-2)及宫颈癌细胞株(HeLa)无明显的抑制作用。

关键词：胆甾醇氨基磷酸酯细胞活性

新手性Schiff碱的合成及其不对称加成反应的研究

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北京师范大学学报（自然科学版） 2001年第4期37卷 535-539页

作者：齐传民张关心郭雪峰王蕴峰陈许霞北京师范大学化学系北京100875

合成了４个手性Ｓｃｈｉｆｆ碱，探讨了它们与亚磷酸酯的不对称加成，立体选择性对加成反应的影响为：Ｍｅ＜Ｅｔ＜ｎ－Ｐｒ＜ｉ－Ｐｒ，即Ｒ的体积效应与立体选择性相一致，合成并分离出了８个新手性（＋）或（－）α－（３－莰２’－... 详细信息

合成了４个手性Ｓｃｈｉｆｆ碱，探讨了它们与亚磷酸酯的不对称加成，立体选择性对加成反应的影响为：Ｍｅ＜Ｅｔ＜ｎ－Ｐｒ＜ｉ－Ｐｒ，即Ｒ的体积效应与立体选择性相一致，合成并分离出了８个新手性（＋）或（－）α－（３－莰２’－基脲基）氨基卤苄基膦酸二烃基酯，它们的结构均经过ＩＲ，３１ＰＮＭＲ，１ＨＮＭＲ等确证．

关键词：不对称加成氨基磷酸酯 Schiff碱手性合成

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冬凌草甲素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

化学试剂 2021年第2期43卷 147-151页

作者：杨宏静方应权沈庆坤尚凡凡全哲山张训浩重庆三峡医药高等专科学校药学院重庆404120 延边大学药学院吉林延吉133002

以冬凌草甲素为原料,丁二酸为连接臂在其C-14位引入氨基磷酸酯及含氮化合物,设计并合成了6个未见文献报道的目标化合物。所有衍生物均经过氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行结构确认,并采用噻唑蓝比色法(MTT)对目标化合物进行人结肠癌HCT-11... 详细信息

以冬凌草甲素为原料,丁二酸为连接臂在其C-14位引入氨基磷酸酯及含氮化合物,设计并合成了6个未见文献报道的目标化合物。所有衍生物均经过氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行结构确认,并采用噻唑蓝比色法(MTT)对目标化合物进行人结肠癌HCT-116、人肝癌BEL-7402、人乳腺癌MCF-7细胞系抗癌活性筛选。结果表明,绝大多数化合物表现出较强的抗增殖作用,其中(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11aS,11bS,14R)-1,5,6-三羟基-4,4-二甲基-8-亚甲基-7-氧代十二氢-1H-6,11b-(环氧甲酰基)-6a,9-甲基环庚[a]萘-14-基4-(((二乙氧基磷酰基)(苯基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯表现出最强的抗增殖作用,尤其对人乳腺癌MCF-7细胞系的抗增殖活性最好,其IC_(50)值仅为2.73μmol/L,活性提高约4.61倍,具有进一步开发的价值。

关键词：冬凌草甲素合成抗肿瘤氨基磷酸酯