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氧化还原敏感型靶向纳米给药系统的研究进展

中国新药杂志 2021年第2期30卷 132-138页

作者：周艺林刘淑兰夏新华邹蔓姝周莉莉湖南中医药大学药学院长沙410208

理想的肿瘤靶向给药系统应在肿瘤部位高度累积且快速释放药物,而在血液循环中无泄漏,利用肿瘤环境改变的氧化还原状态及细胞内外的谷胱甘肽差异,结合纳米给药系统,可实现精准肿瘤靶向。本文对氧化还原敏感型靶向纳米给药系统的原理、氧... 详细信息

理想的肿瘤靶向给药系统应在肿瘤部位高度累积且快速释放药物,而在血液循环中无泄漏,利用肿瘤环境改变的氧化还原状态及细胞内外的谷胱甘肽差异,结合纳米给药系统,可实现精准肿瘤靶向。本文对氧化还原敏感型靶向纳米给药系统的原理、氧化还原敏感键及其构建方法进行了介绍,并对基于脂质体、纳米粒、纳米胶束、纳米凝胶4种载体的不同氧化还原敏感型纳米给药系统在肿瘤靶向治疗中的应用进行了分析和总结,可为肿瘤靶向给药的进一步研究提供参考。

关键词：氧化还原敏感纳米给药系统肿瘤靶向二硫键谷胱甘肽

氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物胶束的构建及体外抗肿瘤评价

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山东大学学报（医学版） 2018年第6期56卷 13-20页

作者：刘新张佩何文秀栾玉霞山东大学药学院山东济南250012 山东大学第二医院药学部山东济南250033

目的合成聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)-SS-多西他赛(DTX)接枝物,并对其进行表征和体外评价。方法合成PEO-PPO-SS-DTX接枝物,利用核磁共振氢谱(1H-NM R)与傅里叶变换红外光谱(FT-IR)对其分子结构进行确证。制备PEO-PPO-SS-DTX胶束,研究PEO... 详细信息

目的合成聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)-SS-多西他赛(DTX)接枝物,并对其进行表征和体外评价。方法合成PEO-PPO-SS-DTX接枝物,利用核磁共振氢谱(1H-NM R)与傅里叶变换红外光谱(FT-IR)对其分子结构进行确证。制备PEO-PPO-SS-DTX胶束,研究PEO-PPO-SS-DTX接枝物在水溶液中的组装行为。利用动态光散射仪测其粒径,荧光法测其临界胶束浓度(CMC),紫外分光光度法测其载药量(DL)与溶血率(HR)。利用体外细胞毒性实验与细胞摄取实验对其进行体外评价。结果成功合成了PEO-PPO-SS-DTX接枝物,并成功制备了PEO-PPO-SS-DTX胶束。PEO-PPO-SS-DTX接枝物可以在水溶液中自发组装成球形胶束。粒径平均值为(159.0±4.4)nm,多分散系数(PDI)为0.18±0.01,CM C为5.0μg·mL^(-1),DL为8.3%,HR<5%。体外细胞毒性与细胞摄取实验结果表明,PEO-PPO-SS-DTX胶束对Hep1-6细胞具有很好的抗肿瘤活性与摄取率。结论 PEO-PPO-SSDTX接枝物各方面性能良好,具有很好的应用前景。

关键词：氧化还原敏感 PEO-PPO-SS-DTX接枝物聚合物胶束抗肿瘤评价

载有紫杉醇的氧化还原敏感混合胶束的制备及评价

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药学学报 2020年第6期55卷 1320-1326页

作者：吕冬颖黄硕沙露平郭永学沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016

对纳米胶束聚合物载体进行结构修饰,不仅可以使难溶药物增溶,还可以使载药载体在肿瘤组织聚集。本文以紫杉醇(PTX)为模型药物,合成了以二硫键(-S-S-)和油酸(OA)修饰后的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)与脱氧胆酸钠(NADC)按不同摩尔... 详细信息

对纳米胶束聚合物载体进行结构修饰,不仅可以使难溶药物增溶,还可以使载药载体在肿瘤组织聚集。本文以紫杉醇(PTX)为模型药物,合成了以二硫键(-S-S-)和油酸(OA)修饰后的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)与脱氧胆酸钠(NADC)按不同摩尔比制成混合胶束,并合成了以硫醚键修饰的TPGS与NADC混合胶束进行对比研究。主要考察了修饰后聚合物的临界胶束浓度(CMC)值,TPGS-OA与NADC不同摩尔比对胶束的理化性质的影响,对比二硫键和硫醚键氧化还原敏感释药的能力。结果表明,当TPGS-OA与NADC的摩尔比减小,载药量增加,但稳定性降低;当摩尔比为3∶1时,TPGS-S-S-OA/NADC混合胶束的粒径、电位和包封率分别为96.24±2.42 nm、-24.4 mV和(98.7±0.08)%,混合胶束的溶血率在2%以下;二硫键修饰的混合胶束中PTX在10 mmol·L^-1H2O2介质(pH 7.4)5 h内释放96%,其与硫醚键修饰后的释药能力相当,但在低pH值(pH 5.5)介质中胶束的稳定性降低。所有动物实验均符合伦理学标准,并获得沈阳药科大学动物实验中心批准(No.211002300032403)。本研究制备的稳定纳米胶束载体可在肿瘤异质环境中靶向释药。

关键词：紫杉醇聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯氧化还原敏感二硫键纳米胶束

氧化还原敏感mPEG-PLGA-DTX结合物胶束的研究

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氧化还原敏感mPEG-PLGA-DTX结合物胶束的研究

作者：郭园园山东大学

学位级别：硕士

癌症死亡率与发病率逐年增高,已成为世界范围内的一大健康问题。多西他赛（docetaxel,DTX）是紫杉烷类抗癌药,其作用机制是抑制微管蛋白解聚,从而阻断肿瘤细胞增殖。多西他赛抗癌谱较广,可以用来治疗肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌,治... 详细信息

癌症死亡率与发病率逐年增高,已成为世界范围内的一大健康问题。多西他赛（docetaxel,DTX）是紫杉烷类抗癌药,其作用机制是抑制微管蛋白解聚,从而阻断肿瘤细胞增殖。多西他赛抗癌谱较广,可以用来治疗肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌,治疗效果是紫杉醇的2-4倍。但是其水溶性较差,临床注射液应用吐温80增溶,易引起毒副反应;其分布无特异性,易引起全身毒性。此外,由于紫杉烷类药物的大量使用,导致癌症细胞对紫杉烷类药物产生了多药耐药（multi-drug resistance,MDR）性,这成为DTX使用中的另一大问题。癌症细胞产生耐药性的主要原因是细胞膜转运蛋白p-glycoprotein（p-gp）的过量表达。由于高分子科学的快速发展,应用聚合物高分子作为药物载体包载疏水性药物以增加疏水药物溶解性和治疗效果的研究成为热点。两亲性嵌段聚合物可以在水中聚集为胶束;胶束具有亲-疏水核壳结构,内核疏水而外壳亲水,其疏水内核可以包载疏水性药物。聚合物胶束可以通过物理性包埋和化学结合两种方式包载药物。化学结合载药是将药物和聚合物嵌段通过化学键化学结合形成聚合物-药物结合物（polymer-drug conjugate）,药物成为聚合物的一部分,参与胶束的组装。此方法可以增加胶束的载药量和稳定性;还可利用环境敏感的化学键共价连接药物和聚合物,起到在肿瘤部位集中释放药物,提高药物疗效的作用,这也是此类药物传递系统的一大创新点。肿瘤组织内具有较低的pH值,特殊酶和较强的还原性环境,基于此特点,可以采用pH敏感、酶敏感和氧化还原敏感的化学键连接药物,使聚合物具有环境敏感性质。本课题成功合成了具有氧化还原敏感的聚合物-药物结合物,使其在水中自组装,并进一步用于包载其他药物。选择两亲性聚合物甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯（mPEG-PLGA,PP）作为大分子骨架,通过氧化还原敏感的二硫键连接DTX,合成敏感的nPEG-PLGA-SS-DTX （PP-SS-DTX）结合物。利用此结合物进一步包载多西他赛或维拉帕米（verapamil, VRP）,实现载药体系功能多样化。本课题研究包括以下几个方面：1、PP-SS-DTX结合物的合成和表征：选择含有二硫键的二硫代二丙酸（即DTDP）作为连接分子,通过三步化学反应成功合成了PP-SS-DTX结合物,并通过熔点测定、核磁共振氢谱（1H-NMR）;和傅立叶变换红外色谱（FT-IR）验证其结构。此外,通过芘探针法测定其临界聚集浓度（critical aggregation concentration, CAC）,发现PP-SS-DTX结合物的CAC值很小,为10.20 μmol/L。2、氧化还原敏感型双模式载多西他赛PP-SS-DTX/DTX胶束系统的评价：通过透析法制备双模式载多西他赛PP-SS-DTX/DTX胶束,双模式是指同一体系中通过化学结合和物理包埋两种模式包载DTX。通过TEM和DLS测定胶束的形态和粒径,所制备的PP-SS-DTX/DTX胶束呈球形,粒径为112.3 nm;PP-SS-DTX/DTX胶束具有较高的载药量,为（14.65±0.71）%。通过溶血试验初步判断PP-SS-DTX/DTX胶束具有一定生物相容性。为验证PP-SS-DTX/DTX胶束释药是否具有氧化还原敏感性,在释放介质中加入还原型物质DTT。释放实验结果表明,与DTX原料药溶液相比,PP-SS-DTX/DTX胶束具有药物缓释、氧化还原敏感性释药和程序性释药的特点。选择乳腺癌MCF-7细胞系和黑色素瘤B16F10细胞系进行体外细胞毒性实验与细胞摄取实验。在两种细胞系中,PP-SS-DTX/DTX胶束的毒性作用均明显强于DTX溶液。由于DTX不能发荧光,利用香豆素-6（coumarin-6, C-6）模拟疏水药物DTX,制备了PP-SS-DTX/C-6胶束,通过荧光倒置显微镜技术和流式细胞术定性、定量的研究细胞对PP-SS-DTX/C-6胶束的摄取。结果表明,MCF-7和B16F10两种细胞对PP-SS-DTX/C-6胶束的摄取效率高于C-6溶液。细胞对胶束制剂的高摄取效率,保证了药物浓集于病变细胞,是提高抗肿瘤效果的重要原因。3、PP-SS-DTX/VRP双模式双载药胶束系统的抗肿瘤多药耐药的评价：采用探头超声法制备PP-SS-DTX/VRP胶束,双模式是指分别通过化学结合和物理包埋方式载药,双载药是指一个胶束体系同时包载两种药物——多西他赛和维拉帕米。维拉帕米是有效的p-gp的拮抗剂,可与p-gp结合并使其失活,逆转癌症细胞的多药耐药。在制备胶束过程中,考察探头超声的超声时间对维拉帕米的包封率与载药量的影响,发现探头超声的时间越短,维拉帕米的载药量和包封率越高。通过TEM和DLS测定胶束的形态和粒径,PP-SS-DTX胶束和PP-

关键词： PEG-PLGA 聚合物-药物结合物氧化还原敏感多西他赛多药耐药

氧化还原敏感性小分子前药联合拉帕醌用于肿瘤治疗

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氧化还原敏感性小分子前药联合拉帕醌用于肿瘤治疗

作者：陈旭玲山东大学

学位级别：硕士

化疗药物通过作用于细胞不同的增殖阶段,从而抑制或杀死肿瘤细胞是目前抗肿瘤治疗的主要手段之一。然而,由于在肿瘤部位缺乏特异性蓄积和渗透性差导致化疗药物具有严重的系统毒性和疗效降低。因此,本文通过合成氧化还原敏感的小分子前... 详细信息

化疗药物通过作用于细胞不同的增殖阶段,从而抑制或杀死肿瘤细胞是目前抗肿瘤治疗的主要手段之一。然而,由于在肿瘤部位缺乏特异性蓄积和渗透性差导致化疗药物具有严重的系统毒性和疗效降低。因此,本文通过合成氧化还原敏感的小分子前药紫杉醇-齐多夫定PTX-AZT(PZ)连接AS1411适配体并包载拉帕醌(LAP),制备了 PTX-AZT/LAP/AS1411/DSPE-PEG(PZ/LA)纳米粒。一方面,PZ/LA纳米粒避免使用毒性较大的增溶剂并同时提高PTX的溶解性。另一方面,LAP在肿瘤部位NQO1辅酶的作用下产生细胞毒性的活性氧(ROS),避免光照的穿透性不足等问题,实现与紫杉醇(PTX)协同治疗效果,从而提高PZ/LA纳米粒的治疗效果。同时,氧化还原敏感性的小分子前药PZ在肿瘤部位由于较高的GSH浓度实现刺激响应性药物释放,防止药物过早泄漏。AS1411是含有56个碱基的单链核酸适配体,与肿瘤部位高表达的核仁蛋白特异性结合,提高PZ/LA纳米粒在肿瘤部位的蓄积。课题研究主要内容和结果包括以下五部分内容:1.氧化还原敏感性小分子前药PZ的合成及表征以胱胺为连接臂,通过酯化反应和酰胺化反应将羧基化的紫杉醇PTX-SA(PS)和羧基化的齐多夫定AZT-SA(ZS)连接到两端,产率分别为92%和90%。利用核磁共振氢谱法(1H-NMR)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)、质谱法(MS)及高效液相色谱法(HPLC)验证了上述物质成功合成。***-AZT/DSPE-PEG(PZ/DP)、LAP/DSPE-PEG(LAP/DP)、PTX-AZT/LAP/DSPE-PEG(PZ/LAP)和 PTX-AZT/LAP/AS1411/DSPE-PEG(PZ/LA)纳米粒的制备及理化性质考察通过纳米沉淀法制备了不同纳米粒,并对PTX和LAP的投料比进行了处方筛选。LAP/DP纳米粒中,LAP的载药量仅有10.6%。且PZ/DP和LAP/DP粒径分布不均匀。而PTX和LAP共载时,当PTX和LAP的摩尔比为1:1,由于π-π相互作用,LAP具有更高的载药量,为30.78%。粒径为107.9±0.92 nm,PDI为0.184±0.003,分布均匀,形态呈规则球形。3.连接AS1411适配体适配体是一种类似于抗体的受体,AS1411适配体可以与肿瘤部位高表达的核仁蛋白特异性结合。基于碱基互补配对原则,AS1411以A-T碱基模式通过氢键与核苷类药物齐多夫定(AZT)连接在一起,从而实现靶向治疗的目的。PZ/LA纳米粒的粒径为 153.4±4.18 nm,PDI 为 0.156±0.05,CAC 值为 0.0104 mg/mL。TEM结果中,PZ/LA纳米粒外周增加了一层膜,表明AS1411适配体的成功连接。此外,采用动态膜透析法考察了纳米粒中药物在pH=7.4含或未含DTT条件下的释放特性。在含有10mMDTT的介质中,PTX和LAP均释放的更快,呈氧化还原敏感性。***/LA纳米粒的体外抗肿瘤效果评价以人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和黑色素瘤细胞(B16细胞)为模型,通过MTT法考察了游离药物和不同纳米粒的细胞毒性。PZ和LAP在MCF-7细胞和B16细胞中的CI(Combination Index)值分别为0.53、0.28,表现出协同治疗效果。同时,不同体积比的PTX和LAP的细胞毒性结果也表明两者具有协同联合治疗效果。相比于游离香豆素6(C6)和PZ/LAP纳米粒,PZ/LA纳米粒细胞摄取能力更强,说明AS1411可以提高纳米粒在肿瘤部位的蓄积。加入不同浓度的NQO1辅酶抑制剂双香豆素(Di)时,MCF-7和B16细胞产生ROS的能力呈不同程度的降低。此外,利用AnnexinV-FITC/PI试剂盒定性和定量的考察了 PTX、PZ、PZ/LA诱导细胞凋亡的能力。最后,细胞周期阻滞试验结果表明PTX、PZ、PZ/LA可以在不同程度将细胞阻断在G2/M期。***/LA纳米粒的体内抗肿瘤效果评价在B16细胞建立的荷瘤小鼠模型中,每隔两天尾静脉注射一定量的生理盐水(NS)、Taxol、PZ/LAP和PZ/LA。给药14天后,剖离出主要器官和肿瘤组织,用于组织病理切片染色分析。最后,以二烷基碳菁类染料DiR为荧光物质,通过小动物活体成像仪实时观察游离DiR和PZ/LA纳米粒在小鼠体内的分布。定性定量分析结果显示,较游离DiR,PZ/LA纳米粒在肿瘤部位蓄积更多。以上结果表明PZ/LA纳米粒在体内具有较好的抗肿瘤效果。

关键词：小分子前药氧化还原敏感拉帕醌核酸适配体氢键

氧化还原敏感的硫酸软骨素-多烯紫杉醇结合物胶束的研究

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氧化还原敏感的硫酸软骨素-多烯紫杉醇结合物胶束的研究

作者：李一木山东大学

学位级别：硕士

多烯紫杉醇(Docetaxel,DTX)是一种由紫杉烷类化合物紫杉醇(Paclitaxel,PTX)经结构改造得到的具有广谱高效的抗肿瘤活性的半合成化合物,其治疗效果是紫杉醇的2-4倍,临床上,多烯紫杉醇在实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和头、颈... 详细信息

多烯紫杉醇(Docetaxel,DTX)是一种由紫杉烷类化合物紫杉醇(Paclitaxel,PTX)经结构改造得到的具有广谱高效的抗肿瘤活性的半合成化合物,其治疗效果是紫杉醇的2-4倍,临床上,多烯紫杉醇在实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤和头、颈部肿瘤的治疗上发挥重要作用。但随着多烯紫杉醇在临床上使用的广泛,一些问题逐渐显现出来。首先,多烯紫杉醇在水中的溶解度极低(5-6μg/ml),因此不能均匀地分散在体液中,这使其很容易从体液循环中被清除。临床上常见的多烯紫杉醇制剂如泰索帝(?)(Taxotere(?))和多帕菲(?)(Duopafei(?))等主要使用乙醇等有机溶剂和非离子表面活性剂Tween-80对多烯紫杉醇进行增溶,然而有机溶剂和表面活性剂的使用会造成溶血反应和超敏反应等不良反应,严重降低了患者对制剂的耐受性。另外,多烯紫杉醇本身的毒副作用如肝损伤,中性粒细胞减少症等和由长期用药所导致的多药耐药性(Multi-drug resistance,MDR)也限制了多烯紫杉醇的广泛应用。因此,设计一种合适的多烯紫杉醇制剂,提高多烯紫杉醇的水溶性,降低多烯紫杉醇以及制剂辅料等带来的毒副作用,高效地将多烯紫杉醇输送至肿瘤组织,提高多烯紫杉醇的生物利用度及抑瘤能力是非常必要的。两亲性药物-载体结合物是由疏水性的药物和亲水性的载体经由活性基团的化学反应或特定的连接体共价连接而获得的两亲性结合物,在水溶液中可以自组装形成胶束以增溶难溶性药物。与传统的胶束相比,由两亲性的药物-载体结合物所形成的胶束药物渗漏率低,并且具有特殊理化性质的嵌段或化学键的引入可以赋予胶束独特的理化性质,但是共价结合降低了药物释放速率,使其一定时间内的累积释药量较低,无法达到理想的治疗效果。因此,本研究中,疏水性药物通过共价结合和非共价包载两种方式被封装在聚合物胶束中,当胶束聚集在肿瘤组织中时,此种载药方式既可以使药物通过自由扩散由胶束释放到肿瘤组织,快速达到抑瘤浓度;同时与载体材料结合的药物的缓释或控释可以使疗效得以持续,从而实现高效且长效的肿瘤治疗。硫酸软骨素(Chondroitin sulfate,CS)提取自哺乳动物的软骨组织,是一种生物源性的强亲水性糖胺聚糖,其基本结构单位为D-葡糖醛酸和硫酸化的N-乙酰-D-半乳糖胺通过β-1,3糖苷键连接形成的二糖单元,这些重复的二糖单元通过β-1,4糖苷键彼此相连形成具有多种聚合度的的高分子糖链。硫酸软骨素具有较强的生物相容性以及独特的理化性质,并且其分子中含有大量的活性基团,如氨基,羧基等,便于进行加工与修饰。因此,硫酸软骨素及其衍生物被视为一种理想的载体材料。本研究利用疏水性的多烯紫杉醇对水溶性硫酸软骨素进行结构修饰,制备基于硫酸软骨素的具有自组装行为的两亲性载体材料(CS-DTX)。另外,与正常组织相比,肿瘤组织处存在大量的还原性谷胱甘肽(Reductive glutathione,GSH),该物质可将分子内部的二硫键还原为巯基从而断裂二硫键,鉴于此,本研究中将二硫键引入胶束体系,制备氧化还原敏感的硫酸软骨素-多烯紫杉醇结合物胶束并以此包载多烯紫杉醇原料药,以提升多烯紫杉醇在水性介质中的溶解性及生物利用度,并使多烯紫杉醇浓集在在肿瘤组织,实现高效而持久的肿瘤治疗效果,降低毒副作用。本课题的研究内容主要包括以下几个方面:1.氧化还原敏感的两亲性硫酸软骨素-多烯紫杉醇结合物(CS-ss-DTX)的合成,结构表征及自组装行为考察:合成了含二硫键的硫酸软骨素-胱胺(Cystamine,Cys)结合物(CS-Cys)与羧基化的多烯紫杉醇(DTX-COOH)并成功将二者连接,制备了含二硫键的硫酸软骨素-多烯紫杉醇结合物(CS-ss-DTX),利用傅里叶变换红外光谱法(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR),质谱法(Mass spectrum,MS),核磁共振氢谱法(Hydrogen-nuclear magnetic resonance,1H-NMR)等评估了中间产物CS-Cys,DTX-COOH以及最终产物CS-ss-DTX的结构,证明了目标产物的成功合成。通过计算核磁共振氢谱相关峰峰面积可以求得CS-ss-DTX结合物中DTX取代度约为11%,为了评估CS-ss-DTX在水溶液中的自组装行为,利用芘荧光探针法测定了 CS-ss-DTX的临界胶束浓度值(Critical micelle concentration,CMC),结果表明 CS-ss-DTX 结合物 CMC 值较小,为0.040μg/ml。2.包载DTX的氧化还原敏感的CS-ss-DTX胶束的制备及理化性质考察:利用透析法成功制备了包载DTX的CS-ss-DTX胶束,利用高效液相色谱法(High P

关键词：多烯紫杉醇硫酸软骨素两亲性聚合物氧化还原敏感聚合物胶束

氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物胶束的构建及体外抗肿瘤评价

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氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物胶束的构建及体外抗肿瘤评价

作者：刘新山东大学

学位级别：硕士

目的:癌症属于诸多疾病中较难治愈的一种,对全世界人类的健康造成极大的威胁,因此诸多科学家不断研究新的药物及剂型与其斗争。癌症的种类繁多,针对不同的发病组织和器官以及病理性质等有多种治疗方法,包括外科手术治疗,靶向治疗,激光... 详细信息

目的:癌症属于诸多疾病中较难治愈的一种,对全世界人类的健康造成极大的威胁,因此诸多科学家不断研究新的药物及剂型与其斗争。癌症的种类繁多,针对不同的发病组织和器官以及病理性质等有多种治疗方法,包括外科手术治疗,靶向治疗,激光治疗和化学治疗等,其中化学治疗方法是指用化学药物来治疗癌症。多西他赛(DTX)是一种化疗药物,别名多西紫杉醇,提取自欧洲浆果紫杉的针叶,是一种半合成的紫杉醇衍生物,药理作用比紫杉醇强,对多种癌症例如非小细胞癌,乳腺癌,头颈癌,卵巢癌,胰腺癌,胃癌等均具有较好疗效。然而,DTX的水溶性差,目前临床上应用的DTX注射液中常加入聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(简称Tween-80)和乙醇等来增加其溶解性,因此会产生较严重的不良反应,如过敏反应,神经毒性等。为了发挥DTX治疗多种癌症的优势,增加其溶解性及靶向性,人们将DTX制备成各种新剂型,如聚合物胶束、脂质体、囊泡等。其中聚合物-药物结合物是由两亲性嵌段共聚物的功能基团与药物通过共价键连接而形成,由于其具有两亲特性,因此可在水中自发组装形成胶束,疏水嵌段位于胶束内部,亲水嵌段位于胶束外部。目前,许多生物可降解的聚合物-药物结合物己被广泛应用于生物医学领域,聚合物-药物结合物胶束可以极大的改善疏水药物的溶解度,提高药物的安全性和靶向性,成为治疗癌症的一种有效的药物新剂型。另外,科学家们利用各种肿瘤微环境敏感的化学键,如氧化还原敏感键,酸敏感键和酶敏感键等将聚合物的功能基团与药物相连形成两亲性聚合物-药物结合物,其除了可在水中自发组装形成纳米胶束,还具有肿瘤微环境敏感性释药的特点,因此可以显著降低药物对正常组织的伤害。这一策略成为新兴的药物传递系统中研究的热点。基于以上调研,本课题选用具有生物相容性的聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)两亲性嵌段共聚物作为载体材料,通过氧化还原敏感的二硫键与抗癌药物DTX相连,合成PEO-PPO-SS-DTX结合物,我们对中间产物和结合物进行了结构表征。对胶束理化性质进行了表征,并对其体外抗肿瘤能力进行了评价。方法:本课题分为两大部分。第一部分,氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物的合成和表征。通过一系列的反应将载体材料PEO-PPO和抗癌药物DTX通过二硫键连接,形成具有氧化还原敏感性的PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物,然后利用核磁共振光谱仪对原料DTDPA、DTX、PEO-PPO,中间产物DTDP、PEO-PPO-SS-COOH和最终产物PEO-PPO-SS-DTX进行了核磁表征,利用傅里叶变换红外光谱仪对原料DTX、PEO-PPO,中间产物PEO-PPO-SS-COOH和最终产物PEO-PPO-SS-DTX进行了红外表征,对分子结构进行了进一步确证,以确定PEO-PPO-SS-DTX结合物合成成功。第二部分,氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物胶束的制备和表征。我们研究了 PEO-PPO-SS-DTX在水溶液中的组装行为。观察了胶束溶液的外观形貌,拍摄了胶束溶液形成时的外观照片;利用透射电子显微镜(TEM)观察了 PEO-PPO-SS-DTX胶束的微观形态,利用透射电镜图对胶束粒径进行了统计;利用动态光散射仪(DLS)测量了胶束的粒径;利用芘探针法测定了胶束的临界胶束浓度(CMC);利用紫外分光光度法(UV)测定了胶束的载药量。氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物胶束的体外评价。利用溶血实验测定不同浓度的胶束的溶血率,评价其生物相容性。利用体外细胞毒性实验评价胶束对肿瘤细胞的杀伤能力,利用细胞摄取实验评价胶束的入胞能力。结果:合成了具有氧化还原敏感性的PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物,然后利用核磁共振光谱仪对原料DTDPA、DTX、PEO-PPO,中间产物DTDP、PEO-PPO-SS-COOH和最终产物PEO-PPO-SS-DTX进行了核磁表征,利用傅里叶变换红外光谱仪对原料DTX、PEO-PPO,中间产物PEO-PPO-SS-COOH和最终产物PEO-PPO-SS-DTX进行了红外表征,对分子结构进行了确证,确定了PEO-PPO-SS-DTX结合物合成成功。成功制备了氧化还原敏感PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物胶束,并对其进行了表征。PEO-PPO-SS-DTX聚合物-药物结合物在水中自发组装形成了球形胶束,我们观察了胶束溶液的外观,拍摄了照片,可以观察到胶束溶液呈乳白色,且具有丁达尔效应;利用透射电子显微镜(TEM)观察到PEO-PPO-SS-DTX胶束呈圆整的球形,大小均一,利用透射电镜图对胶束粒径进行了统计,尺寸大小为145.3 ±13.1 nm;利用动态光散射仪(DLS)测得的粒径平均值为159.0±4.4nm,略

关键词：氧化还原敏感 PEO-PPO-SS-DTX结合物聚合物胶束抗肿瘤评价

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氧化还原敏感和肿瘤靶向聚合物胶束的研究

氧化还原敏感和肿瘤靶向聚合物胶束的研究

作者：刘超宇西南交通大学

学位级别：硕士

可降解聚合物胶束携载药物是解决抗肿瘤药物治疗产生多重耐药性和毒副作用的有效手段。胶束的主动靶向性和被动靶向性使药物在肿瘤部位富积成为可能,若再引入一些能响应肿瘤微环境的敏感性价键如二硫键,胶束即可达到定时、定点、定量释... 详细信息

可降解聚合物胶束携载药物是解决抗肿瘤药物治疗产生多重耐药性和毒副作用的有效手段。胶束的主动靶向性和被动靶向性使药物在肿瘤部位富积成为可能,若再引入一些能响应肿瘤微环境的敏感性价键如二硫键,胶束即可达到定时、定点、定量释放药物的目的,另外聚合物药物共价偶联又可提高疏水性药物的溶解性和稳定性,偶联药物的环境敏感性靶向聚合物胶束无疑将会进一步提高药物的疗效和生物利用率。因此,本文旨在合成带叶酸靶向基团并具有氧化还原敏感性的可生物降解聚合物前药,系统表征其聚合物前药结构,并构建成聚合物胶束,可望为不稳定难溶性的抗肿瘤药物提供一种低毒而高效的给药系统。本研究以单氨基聚乙二醇叔丁酯引发聚合得到单保护的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯（Boc-PEG-PCL）,然后接枝含二硫键的喜树碱药物前体,经叶酸偶联而成功制得一种含有氧化还原敏感性基团且偶联叶酸和喜树碱的聚乙二醇-聚己内酯聚合物（FSC）,并通过红外、核磁等进行了结构和分子量表征。将上述聚合物经溶剂挥发法制备得胶束,并通过动态光散射纳米粒度仪（DLS）、原子力显微镜（AFM）、透射电子显微镜等方法评价了聚合物前药的胶束化行为,并着重考察了聚合物胶束的氧化还原敏感性。结果表明,该聚合物胶束的粒径均一,呈球形,平均粒径为100～200nm,胶束的分散性和稳定性良好。含有二硫键的聚合物胶束在强还原性谷胱甘肽溶液粒径增大、稳定性降低,药物释放显著加快,显示出明显的氧化还原敏感性。胶束中十六醇的加入有效降低了胶束内核PCL链段的结晶性,同时增大药物的释放速度,胶束的氧化还原敏感性显著增强。以叶酸受体阳性SKOV-3细胞和叶酸受体阴性A549细胞为对象,考察了聚合物胶束的细胞吞噬和抑制肿瘤细胞生长的效果,结果表明含二硫键并接枝叶酸的聚合物胶束的细胞吞噬量抑制肿瘤细胞生长的效果更为显著,显示出聚合物胶束具有良好的靶向性和缓释效果。

关键词：胶束聚合物前药叶酸靶向聚乙二醇-聚己内酯氧化还原敏感喜树碱

氧化还原敏感的两亲性小分子药物递送系统的设计及体内外抗肿瘤评价

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氧化还原敏感的两亲性小分子药物递送系统的设计及体内外抗肿瘤评...

作者：何文秀山东大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤是全球主要的公共卫生问题,也是导致人类死亡的主要疾病之一。化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤最重要的方法,但使用单一的化疗方法易产生多药耐药的问题。光热治疗是20世纪80年代提出的一种新兴的高选择性和微创性的肿瘤治疗辅助... 详细信息

恶性肿瘤是全球主要的公共卫生问题,也是导致人类死亡的主要疾病之一。化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤最重要的方法,但使用单一的化疗方法易产生多药耐药的问题。光热治疗是20世纪80年代提出的一种新兴的高选择性和微创性的肿瘤治疗辅助技术,为了进一步提高肿瘤的治疗效果,联合化疗与光热治疗成为研究的热点。传统化疗药物及光热治疗剂普遍水溶性差、靶向性差、毒副作用大,给患者带来了极大的痛苦。自EPR(Enhanced Permeability and Retention)效应被发现以来,人们意识到由于纳米药物载体具有合适的纳米尺寸而能够以较高的比例从肿瘤血管渗透出来,从而使载体中的药物进入到肿瘤组织,提高药物疗效,减少毒副作用。因此为克服传统化疗药物及光热治疗剂的缺点,纳米药物递送系统被广泛研究。其中两亲性小分子纳米药物运输系统由于具有结构简单、载药量高、易形成丰富的纳米结构等优点受到了科研工作者的广泛关注。基于以上调研,我们选择了目前临床上已广泛使用的化疗药物阿糖胞苷(Ara-C)以及颇具临床应用前景的化疗药物喜树碱(CPT)和有机近红外光热分子IR-780作为模型药物分子,构筑氧化还原敏感的两亲小分子纳米药物运输体系。课题的研究内容包括:(1)引入氧化还原敏感的二硫键,连接疏水性抗肿瘤药物及亲水性抗肿瘤药物,构筑两亲性小分子药物-药物结合物体系;(2)引入有机近红外光热分子,对其进行靶向修饰,构筑氧化还原敏感的的联合化疗与光热治疗的两亲小分子前药体系。具体研究内容、方法及结论如下:1.氧化还原敏感的喜树碱-阿糖胞苷结合物的合成、组装及生物学评价喜树碱是一种疏水性抗肿瘤药物,作用于DNA拓扑异构酶I,是一种广谱的抗肿瘤药物,用于治疗胃癌、结肠癌、白血病及非小细胞肺癌等。但水溶性极低,具有严重的毒副作用以及分子内酯环在生理条件下易开环失活等缺点限制了其在临床上的应用。文献表明,对CPT分子羟基进行修饰,可以有效的抑制CPT分子的开环失活。阿糖胞苷是一种亲水性抗肿瘤药物,参与细胞的代谢过程。用于治疗急慢性淋巴白血病及其他的恶性肿瘤,但其亲油性差,导致细胞膜穿透性差,且分子易被氨基脱氨酶脱氨基而失活,导致其半衰期短。对Ara-C的氨基进行修饰,可以有效避免阿糖胞苷的失活。采用疏水性抗肿瘤药物CPT和亲水性抗肿瘤药物Ara-C,利用氧化还原敏感的二硫键键连两种药物,形成两亲性药物-药物结合物CPT-ss-Ara。采用核磁共振氢谱(1H-NMR),傅里叶红外光谱(FT-IR)及电喷雾质谱(ESI-MS)证明产物合成成功。利用透析法制备了 CPT-ss-Ara纳米粒,芘探针法测得临界聚集浓度(CAC)为1.23 μM,较小的CAC保证其在血液循环中的稀释稳定性。通过透射电镜(TEM)观察CPT-ss-Ara纳米粒为圆整的球形,动态光散射仪(DLS)测得其平均水合粒径约为(78.3 ±1.4)nm。采用动态膜透析法测定药物的体外释放行为,结果表明药物释放具有氧化还原敏感特性。溶血实验初步判定两亲性结合物纳米粒具有很好的生物相容性。采用MTT法测定两亲性结合物纳米粒的细胞毒性,选用人脐静脉上皮细胞(HUVEC)作为正常细胞模型研究纳米粒对正常细胞的毒性,结果表明,与单体药物相比,CPT-ss-Ara纳米粒对正常细胞具有较低的细胞毒性;选用人结肠癌细胞(HT-29)和小鼠黑色素瘤细胞(B16F10)作为肿瘤细胞模型研究纳米粒对肿瘤细胞的毒性,实验结果表明,与单体药物相比,CPT-ss-Ara纳米粒对肿瘤细胞具有较高的细胞毒性。细胞毒性实验进一步说明CPT-ss-Ara纳米粒氧化还原敏感释药特性。为了证实CPT-ss-Ara纳米粒氧化还原敏感释放药物的优越性,我们合成了 GSH不敏感的对照CPT-c-Ara结合物,用同样的方法制备CPT-c-Ara纳米粒,发现其在室温下放置两个小时就会产生沉淀。并且与CPT-ss-Ara纳米颗相比,CPT-c-Ara纳米粒对B16F10细胞的杀伤能力显著降低,表明CPT-ss-Ara纳米粒具有放置稳定性以及氧化还原敏感药物释放的优势。采用荧光倒置显微镜和流式细胞仪分别定性和定量研究CPT-ss-Ara纳米粒的入胞能力,实验结果表明,与单体药物相比,CPT-ss-Ara纳米粒具有更好的入胞能力。采用流式细胞仪验证细胞死亡是否是因为药物诱导的凋亡,实验结果表明,与单体药物相比,CPT-ss-Ara纳米粒能引起更高的B16F10细胞凋亡率。体内组织分布实验和药效学实验表明我们制备的CPT-ss-Ara纳米粒具有很好的肿瘤蓄积能力和抑制肿瘤生长的效果。此外组织学切片结果表明CPT-ss-Ara纳米粒没有引起主要脏器的组织学病变,可以降低药物的系统毒性。以上研究结果表明CPT-ss-Ara纳米粒在抗肿瘤药物的递送方面具有很大的应用潜力。2

关键词：两亲性小分子氧化还原敏感药物自递送光热治疗联合治疗