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氧化响应性含硒聚己内酯-b-聚磷酸酯三嵌段聚合物胶束的合成及性能

2011年全国高分子学术论文报告会

作者：任慧峰马宁许华平李志波张希清华大学化学系有机光电子与分子工程教育部重点实验室中国科学院北京化学研究所

＜正＞两亲性高分子能够在外界刺激下发生聚集体形貌上的改变,实现对外界刺激的响应。在诸多的调控手段中,氧化还原作用由于与生命体息息相关而受到越来越多的关注。硒是人体必需的微量元素,含硒化合物较相应硫化物对弱氧化还原刺激更... 详细信息

＜正＞两亲性高分子能够在外界刺激下发生聚集体形貌上的改变,实现对外界刺激的响应。在诸多的调控手段中,氧化还原作用由于与生命体息息相关而受到越来越多的关注。硒是人体必需的微量元素,含硒化合物较相应硫化物对弱氧化还原刺激更为敏感,因而

关键词：含硒嵌段高分子自组装氧化响应性可控释放

来源： cnki会议评论

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功能高分子学报 2019年第1期32卷 96-102页

作者：马川魏超孙传浩张琰华东理工大学材料科学与工程学院上海200237

以聚己内酯为大分子引发剂、异辛酸亚锡为催化剂引发磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷酸酯环戊烷(EOP)开环聚合得到二嵌段的聚己内酯-b-聚磷酸酯聚合物PCL-PEEP。以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,4-二甲氨基吡啶为偶合催化体... 详细信息

以聚己内酯为大分子引发剂、异辛酸亚锡为催化剂引发磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷酸酯环戊烷(EOP)开环聚合得到二嵌段的聚己内酯-b-聚磷酸酯聚合物PCL-PEEP。以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,4-二甲氨基吡啶为偶合催化体系,以新合成的二羧酸含硒小分子3,3′-硒代二丙酸(Se-DCP)为偶联剂,得到含硒三嵌段聚合物PCL-PEEP-Se-PEEP-PCL,并采用溶剂挥发法制备该聚合物的胶束。通过核磁共振、红外光谱和凝胶渗透色谱对聚合物的结构进行了表征,通过荧光光谱、核磁共振氢谱、动态光散射和透射电镜对聚合物胶束的临界胶束浓度和氧化响应性进行了分析表征,利用噻唑蓝(MTT)比色法评价了聚合物胶束的生物相容性。结果表明:硒元素成功引入到聚合物中;聚合物胶束的临界胶束质量浓度为0.022mg/mL,胶束为平均粒径约91nm的球形;在过氧化氢的氧化条件下,胶束粒径出现不规则变化且球形胶束发生解组装;聚合物胶束具有良好的生物相容性。

关键词：聚己内酯聚磷酸酯胶束硒氧化响应性

高效转染的多羟基支化阳离子聚合物基因载体的性能研究与应用

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高效转染的多羟基支化阳离子聚合物基因载体的性能研究与应用

作者：王元琛北京化工大学

学位级别：硕士

随着基因治疗的发展,一系列阳离子聚合物核酸递送载体的构建方法应运而生。多羟基阳离子聚合物核酸递送载体具有良好的生物相容性,在基因治疗方向具有重要的研究意义。在我们之前的研究中,基于胺基与环氧的开环反应构建出了一系列多羟... 详细信息

随着基因治疗的发展,一系列阳离子聚合物核酸递送载体的构建方法应运而生。多羟基阳离子聚合物核酸递送载体具有良好的生物相容性,在基因治疗方向具有重要的研究意义。在我们之前的研究中,基于胺基与环氧的开环反应构建出了一系列多羟基阳离子核酸递送载体。在线性阳离子聚合物核酸递送载体的研究中发现,羟基含量较多的核酸递送载体具有优于羟基含量较少的核酸递送载体的转染效果。然而,相比于线性聚合物,支化聚合物可以通过多胺基与多环氧的开环反应引入更加丰富的羟基,同时,其可以引入响应性降解基团,解决传统阳离子聚合物核酸递送载体不可降解的问题。基于上述背景,本论文在胺基与环氧开环反应的基础上,通过多胺基单体与多环氧单体进行开环,构建富含羟基的支化阳离子聚合物。研究羟基含量不同的支化阳离子聚合物的转染能力的差异,并进一步探索影响其转染能力的原因,这对于此类核酸递送系统的发展具有重要意义。在论文第二章中,通过异氰尿酸三缩水甘油酯（TGIC）与1,3-二氨基-2-丙醇或1,3-二氨基丙烷的开环反应构建出结构明确且羟基含量不同的支化阳离子核酸递送载体TGHD（氧元素含量为31%）和TGDP（氧元素含量为26%）。相比于TGDP,TGHD具有更加优异的转染能力,更低的细胞毒性和更加优异的生物安全性。同时,由于具有更加丰富的羟基,TGHD与p DNA的亲和力更弱,TGHD/p DNA复合物与胎牛血清（FBS）的亲和力更弱,具有更好的抗蛋白吸附能力。进一步,在胞吞通路的研究中发现,相比于TGDP/p DNA,TGHD/p DNA更利于被人骨肉瘤细胞143B内化,其可以通过更多种的胞吞通路进入143B,这是其转染能力优异的主要原因。结构明确且羟基含量不同的TGHD和TGDP的核酸递送性能的研究对于后续设计核酸递送载体具有指导性意义。对于氧化应激环境的椎间盘退变疾病,抑制椎间盘部位氧化应激的环境是治疗其的一种有效策略。在论文的第三章中,采用多胺基与多环氧开环反应的构建策略,通过TGIC与丙烷-2、2-二基双（磺胺二基）二乙胺（TK-NH2）的开环反应,合成含有氧化响应性硫代缩酮结构的多羟基支化阳离子聚合物TK-HDTI,利用其运载p SODCAT（表达具有过氧化氢酶CAT功能以及超氧化物歧化酶SOD功能的融合蛋白）,构建程序性抑制氧化应激的核酸递送系统TK-HDTI/p SODCAT。凝胶渗透色谱、琼脂糖凝胶电泳以及胞内降解实验证明了TK-HDTI可以在过氧化氢存在下实现降解并且释放p SODCAT。通过荧光显微镜可以观察到TK-HDTI/p SODCAT可以有效清除髓核干细胞中活性氧物质,保护大鼠髓核干细胞。进一步,在线粒体损伤以及细胞衰老实验中观察到了TK-HDTI/p SODCAT可以有效抑制线粒体损伤,防止细胞衰老。在椎间盘退变动物模型中,TK-HDTI/p SODCAT治疗组展现出优异的维持椎间盘高度以及椎间盘含水量的效果。同时,TK-HDTI/p SODCAT治疗后椎间盘髓核区域具有高的Ⅱ型胶原含量,表明其实现了的对大鼠髓核干细胞细胞外基质（ECM）的保护效果。TK-HDTI/p SODCAT实现了对椎间盘退变的优异的治疗效果。综上所述,本论文首先基于多胺基与多环氧的开环反应构建出羟基含量不同的支化阳离子聚合物,研究了不同羟基含量的阳离子聚合物作为核酸递送载体,在核酸递送过程中的转染效果、内吞效率以及胞吞途径,证明了羟基含量更丰富的阳离子聚合物具有更加优异的抗蛋白吸附能力以及转染效果,并且在143B细胞中其更趋向于通过多种胞吞途径进入细胞,是十分有潜力的基因载体。其次,针对具有氧化应激的椎间盘退变的疾病模型,通过调整开环单体,向此类载体中引入氧化响应性结构,设计出具有氧化响应性的核酸递送载体TK-HDTI,利用其运载p SODCAT融合质粒,构建出具有程序性抑制氧化应激行为的核酸递送系统TK-HDTI/p SODCAT,实现了对椎间盘退变疾病的有效治疗。

关键词：多羟基支化阳离子聚合物高效转染氧化响应性

静电纺丝法构建基于聚己内酯多级微纳结构及其血液相容性

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静电纺丝法构建基于聚己内酯多级微纳结构及其血液相容性

作者：栾兴坤青岛科技大学

学位级别：硕士

材料与血液接触时引发的异物反应、溶血与免疫反应,一直阻碍着生物材料的发展。本文以聚己内酯(PCL)为骨架,并对其表面进行改性,利用静电纺丝方法制造了微纳米纤维,改善其血液相容性。本研究获得了具有稳定结构的三维立体微纳米纤维,该... 详细信息

材料与血液接触时引发的异物反应、溶血与免疫反应,一直阻碍着生物材料的发展。本文以聚己内酯(PCL)为骨架,并对其表面进行改性,利用静电纺丝方法制造了微纳米纤维,改善其血液相容性。本研究获得了具有稳定结构的三维立体微纳米纤维,该纤维不仅拥有良好生物相容性,与血液接触无异物反应,而且根据细胞微环境改变灵敏地响应释放负载的药物,对细胞微环境进行调节,维护细胞正常形态与活性。具体方案及结果如下:与材料接触后的红细胞溶血是开发新型无塑化剂聚合物的一大障碍。溶血前期主要是由细胞内液阳离子泄漏引起。为了构建无塑化剂聚合物的抗溶血表面,利用静电纺丝技术,在紫外灯辐射下,以聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA-575)为交联剂将酰酯化的PCL即PCL-A、4-丙烯酰胺苯并-18-冠-6醚(BCAm)、抗氧化药物L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA-2G)混合溶液进行反应静电纺丝。在纺丝过程中PCL-A与BCAm发生交联,并对AA-2G进行了封装。实验表明,PCL-A/BCAm/AA-2G微纳米纤维表面具有亲水性与抗氧化性,具有低细胞毒性,并且能响应高K浓度释放药物,降低细胞溶血率,保持细胞正形态,维持Na/K-ATP酶活性。考虑到细胞微环境受多种因素影响,受细胞外基质(ECM)启发制备了仿生细胞外基质(ECM)——K/氧化双响应的微纳米纤维材料,主要从细胞微环境病变后K浓度和ROS浓度失衡两个方面协同调控,有效地提高了调控响应灵敏性。在第一个体系基础上将ROS响应引入材料中,合成的聚合物聚乙二醇二丙烯酸酯-1,2-乙二硫醇-4-硝基苯并-18-冠-6-醚(PEGDA-EDT-BCAm)具有响应ROS的硫醚链段和响应高K的冠醚链段。将PEGDA-EDT-BCAm、PCL-A和AA-2G一起溶液静电纺丝,以季戊四醇四(3-巯基丙酸)酯(PETMP)为交联剂,形成具有核-壳结构的微纳米纤维。对制备的仿生ECM进行形貌、细胞毒性、氧化响应、K响应、血液相容性及体内输血模型等表征测试。实验证明,仿生ECM有良好血液相容性,能灵敏的响应细胞外环境微小的变化,当细胞微环境失衡ROS浓度升高,细胞膜上Na/K-ATP酶对ROS十分敏感,致使活性降低细胞外K浓度升高,纤维响应高K释药AA-2G,降低环境中ROS同时靶向激活Na/K-ATP酶,促进其活性加快恢复阳离子稳态;当ROS浓度过高时间,会激活另一条途径响应ROS释药,加速细胞外环境稳态的恢复。动物体内输血实验,通过测试血液中K浓度和炎症因子,证明仿生ECM可以有效降低微环境的波动,维持稳态。

关键词：聚己内酯血液相容性仿生ECM K+响应性氧化响应性静电纺丝

构建基于聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯三嵌段共聚物的多级微纳结构及其血液相容性

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构建基于聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯三嵌段共聚物的多级微纳结...

作者：王皓正青岛科技大学

学位级别：硕士

本文使用反应静电纺丝技术构筑基于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(Pluronic F127)的多级微纳结构,得到了优异的血液相容性材料。通过对F127进行酰化改性制备带有碳碳双键的聚合物(F127-DA),用于微纳纤维制备过程中的交联反应... 详细信息

本文使用反应静电纺丝技术构筑基于聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段聚合物(Pluronic F127)的多级微纳结构,得到了优异的血液相容性材料。通过对F127进行酰化改性制备带有碳碳双键的聚合物(F127-DA),用于微纳纤维制备过程中的交联反应,获得稳定的内部结构和表面性能。基于F127-DA在静电纺丝过程中与其他组份聚合物发生相分离,而制备表面以F127-DA为主要成分的亲水微纳结构纤维,有较好的血液相容性。具体内容如下:第一部分:构建基于F127微纳纤维的抗氧化高血液相容性表面。以季戊四醇四(3-巯基丙酸)酯(PETM)为交联剂,采用反应静电纺丝技术,在氢化苯乙烯热塑性弹性体(SEBS)的表面制备结构稳定的抗氧化血液高血液相容性微纳纤维。实验表明,F127-DA/聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯(SIS)/L-抗坏血酸-2-葡萄糖苷(AA-2G)微纳纤维的表面亲水性和长期抗氧化性能减少了血液成分与材料间的相互作用以及细胞机械和氧化损伤,表现为抗蛋白吸附、血小板粘附和低机械脆性、细胞毒性、溶血率。红细胞存储模型评估实验结果表明,在表面修饰上述微纳纤维的血袋保存红细胞6天后,红细胞仍有较低的溶血率、机械脆性和氧化程度,其形貌正常。第二部分:构建基于F127微纳纤维的氧化响应型高血液相容性表面。采用反应静电纺丝技术,在SEBS弹性体表面,构建了基于F127微纳纤维的氧化响应型高血液相容性三维多级微纳结构。微纳米纤维包含F127-DA,聚乙二醇二丙烯酸酯-乙二硫醇共聚物(PEGDA-EDT)和抗氧化药物(AA-2G)三种组份。对微纳纤维进行了形貌、活性氧簇(ROS)响应性行为、ROS刺激体外药物释放,红细胞存储模型,血液相容性表征测试。实验表明,微纳纤维不仅具有良好的血液相容性,而且有效控制AA-2G的释放,在清除过量活性氧簇(ROS),降低细胞氧化损伤,维持细胞形态的同时,还能使ROS稳定在正常人体的生理浓度,保证细胞正常的生理功能。本工作为血液接触类材料的设计提供了准则。

关键词： Pluronic F127 反应静电纺丝微纳纤维血液相容性氧化响应性

含硫醚基团的两亲性聚氨基酸材料的合成与表征

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含硫醚基团的两亲性聚氨基酸材料的合成与表征

作者：孙艺涛长春理工大学

学位级别：硕士

生物组织中的活性氧（ROS）处于动态平衡状态。然而,许多疾病,如癌症和炎症,都伴随着ROS的长期增加。炎症组织中存在过表达的ROS,炎症部位的高水平ROS不仅伤害组织还延缓伤口愈合。这些情况激发了研究人员使用高水平ROS的病理区域作为... 详细信息

生物组织中的活性氧（ROS）处于动态平衡状态。然而,许多疾病,如癌症和炎症,都伴随着ROS的长期增加。炎症组织中存在过表达的ROS,炎症部位的高水平ROS不仅伤害组织还延缓伤口愈合。这些情况激发了研究人员使用高水平ROS的病理区域作为靶点传送并释放药物到炎症或癌症组织。聚氨基酸材料具有良好的生物降解性、生物相容性和规则的二级结构,广泛应用于生物医学领域。在这里,我们采用端氨基的聚乙二醇为大分子引发剂,引发含硫醚的N-羧基环内酸酐（NCA）的开环聚合,合成了一种具有硫醚侧链的聚氨基酸材料,作为抗癌药物的氧化响应性递送纳米载体,另外当改变亲水端聚乙二醇链长和NCA的聚合度还可以得到一种温度氧化双敏感的水凝胶,具体研究内容如下:（1）将硫醚引入到谷氨酸上,采用三光气法合成了一种含硫醚的N-羧基环内酸酐（MLG-NCA）,用5000分子量端氨基的聚乙二醇引发NCA开环聚合,得到嵌段共聚物m PEG-b-PMLG,其在水中自组装成直径约68.3 nm的球形纳米颗粒（NPs）。氢谱核磁测量表明,纳米颗粒中的疏水硫醚基团可以被过氧化氢选择性氧化为亲水的亚砜基团,这将导致NPs的解离。体外药物释放结果表明,包封的尼罗红在PBS中的10 m M过氧化氢的触发下选择性释放。最后,抗癌药物阿霉素（Dox）被封装到NPs中,所获得的NPs/Dox在4T1荷瘤小鼠中显示出明显的抗肿瘤效果,并且比游离Dox的心脏毒性更低。这些结果表明,m PEG-b-PMLG NPs有望用于抗癌药物递送。（2）改用2000分子量的端氨基的聚乙二醇引发MLG-NCA开环聚合,得到了嵌段共聚物m PEG-b-PMLG,在35℃温度下可以形成水凝胶。氢谱核磁测试表明,硫醚基团可以被10 m M的HO氧化成亚砜基团,流变测试表明材料具有温度敏感性,SEM观察到水凝胶内部有大量微孔结构和充分的空间,有负载药物的理论基础。体外细胞实验表明,在0.25和0.125 m M HO条件下有水凝胶保护下的L929小鼠成细胞存活率均超过了90%,成功减少了细胞在高ROS环境下的损伤,并且MTT结果显示水凝胶氧化后的产物没有细胞毒性。这些结果表明,m PEG-b-PMLG水凝胶有望在抗炎领域应用。

关键词： N-羧基环内酸酐硫醚聚氨基酸氧化响应性纳米颗粒水凝胶

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侧基功能化聚半胱氨酸的制备与表征

侧基功能化聚半胱氨酸的制备与表征