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α取代N-羟基四氢异喹啉氧化动力学拆分

α取代N-羟基四氢异喹啉氧化动力学拆分

作者：庄见星山东大学

学位级别：硕士

手性氮氧化合物展现出良好的药学价值,其不对称合成受到化学家们的重视。而现有氮氧化合物通常以外消旋体市售,探究如何高效、便捷、绿色合成手性氮氧化合物成为了药物合成研究的重要课题。另一方面,作为多种生物碱的重要结构单元和药... 详细信息

手性氮氧化合物展现出良好的药学价值,其不对称合成受到化学家们的重视。而现有氮氧化合物通常以外消旋体市售,探究如何高效、便捷、绿色合成手性氮氧化合物成为了药物合成研究的重要课题。另一方面,作为多种生物碱的重要结构单元和药物分子中最常见的骨架之一,四氢异喹啉（THIQ）的不对称合成同样非常重要。结合以上实践需求,我们设计并实现了α取代N-羟基四氢异喹啉的氧化动力学拆分。α手性N-羟基四氢异喹啉传统不对称合成策略主要分为两种。第一,采用硝酮不对称亲核加成方法,以3,4-二氢异喹啉硝酮为原料制备光学纯α取代N-羟基四氢异喹啉。该方法缺点非常明显,如底物范围窄、需要当量的烷基锌添加剂和当量的手性辅助剂、反应副产物非常多以及对映选择性低等。第二,通过不对称氢化碳氮双键制备手性氮氧化合物,如硝酮的对映选择性硅氢化、肟的不对称氢化等方法,都可以实现较高的对映选择性。2020年,Nicolai Cramer在Science发表了有关铱催化肟不对称氢化生成羟胺的研究工作,在强酸性环境下第一次高效催化合成了光学纯的氮氧化合物。然而,不对称氢化碳氮双键策略多用来制备开链手性羟胺,四氢异喹啉硝酮不对称硅氢化生成四氢异喹啉羟胺只能实现50-60%ee 值。氧化动力学拆分是重要的药物不对称合成方法。本论文主要讨论利用氧化动力学拆分策略制备光学纯的N-羟基四氢异喹啉。具体内容如下:我们首先选定α苯基四氢异喹啉羟胺作为初试底物,通过筛选多种催化剂与氧化剂,发现以空气作为氧化剂,铁配合物作为催化剂时,底物可被氧化为α苯基3,4-二氢异喹啉硝酮,于是我们选定了空气作为反应氧化剂。对反应体系的进一步筛选,我们又选定了苯并咪唑骨架的铁催化剂和室温反应条件。在最佳条件下,当转化率为58%时,初始底物实现了 94%对映体过量,s值为18。确定了最佳反应条件以后,我们对底物范围进行了拓展。α芳基对位引入取代基时,反应兼容性较好,实现了优秀的对映选择性,而邻间位引入取代基时,对映选择性下降明显。此外,α小位阻取代的底物对映选择性较差。根据此催化体系,我们得到多种手性α芳基四氢异喹啉羟胺,所得产物经过衍生可以获得多种具备生物活性的生物碱,丰富了异喹啉生物碱的手性合成方法。综上所述,我们首次报道了廉价金属催化得到光学纯的N-羟基四氢异喹啉的工作。该方法以空气作为氧化剂,以廉价金属铁作为催化剂,反应条件温和,可以高对映选择性合成各种α取代的四氢异喹啉羟胺。不同于以往的不对称合成策略,该方法不需要任何添加剂,也不需要高压等苛刻反应条件,在更为绿色的条件下实现了高对映选择性,创新性地利用氧化策略不对称合成了羟胺类化合物。

关键词：四氢异喹啉（THIQ）羟胺氧化动力学拆分不对称催化

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仲醇的氧化动力学拆分

化学进展 2012年第2期24卷 212-224页

作者：张月成赵姗姗米国瑞赵继全河北工业大学化工学院天津300130

光学活性仲醇是非常重要的合成多种具有药物和生物活性化合物的原料和关键中间体,它们可通过外消旋仲醇的氧化动力学拆分获得。本文按氧化剂和手性催化剂的类别分类综述了近年来通过氧化动力学拆分获得光学活性仲醇方法的进展,并对一些... 详细信息

光学活性仲醇是非常重要的合成多种具有药物和生物活性化合物的原料和关键中间体,它们可通过外消旋仲醇的氧化动力学拆分获得。本文按氧化剂和手性催化剂的类别分类综述了近年来通过氧化动力学拆分获得光学活性仲醇方法的进展,并对一些方法的机理进行了描述。对以(-)-金雀花碱-钯(Ⅱ)、金雀花碱类似物-钯(Ⅱ)、N-杂环卡宾(NHC)-钯(Ⅱ)、手性双官能团-铱配合物以及手性(ON)-钌(salen)配合物催化的分子氧为氧化剂的仲醇的氧化动力学拆分进行了充分讨论。此外,还讨论了手性salen-锰(Ⅲ)催化二乙酰基碘苯以及通过不对称氢转移的方法对仲醇的氧化动力拆分。可以发现,(-)-金雀花碱-钯(Ⅱ)-分子氧体系在目前所有仲醇氧化动力学拆分体系中表现最佳。用于仲醇氧化动力学拆分的高效体系仍有待进一步开发。

关键词：氧化动力学拆分仲醇手性催化剂

手性类卟啉N4配体与锰络合物氧化动力学拆分消旋芳香环亚砜

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有机化学 2018年第11期38卷 3070-3077页

作者：杨金闯李国松吕成伟安悦高爽辽宁师范大学化学化工学院大连116029 中国科学院大连化学物理研究所国家清洁能源实验室大连116023

以手性类卟啉N_4配体与金属锰原位络合化合物作为催化剂,环境友好型氧源H_2O_2作为氧化剂,金刚烷甲酸作为添加剂,对消旋芳香环亚砜进行了氧化动力学拆分.应用该催化体系对芳基烷基和芳基苄基类亚砜底物进行拓展,最高可获得手性亚砜产率... 详细信息

以手性类卟啉N_4配体与金属锰原位络合化合物作为催化剂,环境友好型氧源H_2O_2作为氧化剂,金刚烷甲酸作为添加剂,对消旋芳香环亚砜进行了氧化动力学拆分.应用该催化体系对芳基烷基和芳基苄基类亚砜底物进行拓展,最高可获得手性亚砜产率为40%,对映体选择性为100%.与此同时,亚砜的进一步氧化产物砜的产率最高可达到72%.通过富电子亚砜与缺电子亚砜底物的竞争实验,发现此催化氧化体系更倾向于富电子亚砜.另外,克级规模的氧化动力学拆分的成功也说明了此类拆分方法在方法学上具有一定的实际应用价值.

关键词： N4配体锰氧化动力学拆分芳基亚砜砜

手性Mn(Ⅲ)-Salen配合物催化的2-芳基环烷醇的高对映选择性氧化动力学拆分

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中国科学：化学 2018年第12期48卷 1619-1626页

作者：徐大乾孙强盛夏春谷孙伟中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室兰州730000

本文发展了一种通过氧化动力学拆分获得光学活性2-芳基环烷醇的方法:该体系以N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂,简单易得的手性Mn(Ⅲ)-salen配合物(0.5 mol%)为催化剂.该方法底物适用性广、具有高度的立体控制且易于进行克级规模的反应,为光学... 详细信息

本文发展了一种通过氧化动力学拆分获得光学活性2-芳基环烷醇的方法:该体系以N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂,简单易得的手性Mn(Ⅲ)-salen配合物(0.5 mol%)为催化剂.该方法底物适用性广、具有高度的立体控制且易于进行克级规模的反应,为光学活性2-芳基环烷醇类化合物的合成提供了一种高效、实用的方法.

关键词： Mn(Ⅲ)-salen配合物氧化动力学拆分 2-芳基环烷醇 N-溴代丁二酰亚胺

水溶性手性Salen-Mn(Ⅲ)配合物的合成及其对1-苯乙醇氧化动力学拆分反应的催化性能

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精细石油化工 2014年第2期31卷 10-15页

作者：马文婵杨瑞云张月成赵继全河北工业大学化工学院天津300130

通过在3-叔丁基水杨醛C5位引入咪唑盐基,再与(1S,2S)-二苯基乙二胺缩合得到手性Salen配体,该配体与醋酸锰配位、空气氧化以及氯离子置换得到水溶性手性Salen-Mn(Ⅲ)配合物。采用傅里叶变换红外光谱、高分辩率质谱以及元素分析对其结构... 详细信息

通过在3-叔丁基水杨醛C5位引入咪唑盐基,再与(1S,2S)-二苯基乙二胺缩合得到手性Salen配体,该配体与醋酸锰配位、空气氧化以及氯离子置换得到水溶性手性Salen-Mn(Ⅲ)配合物。采用傅里叶变换红外光谱、高分辩率质谱以及元素分析对其结构进行了表征。以1-苯乙醇的氧化动力学拆分为模型反应,以二氯甲烷和水混合物为溶剂,溴化钾为添加剂,并以二乙酸碘苯为氧化剂,考察了所合成的水溶性手性Salen-Mn(Ⅲ)配合物对仲醇氧化动力学拆分反应的催化性能。结果表明:咪唑盐基的引入提高了氧化反应的速率,但却大大降低了仲醇氧化动力学拆分反应的拆分性能,表明手性Salen Mn(Ⅲ)配合物结构中C5位基团的大的空间位阻有利于仲醇氧化动力学拆分。

关键词： 1-苯乙醇氧化动力学拆分水溶性手性Salen Mn(Ⅲ)配合物二乙酸碘苯

Pt-(-)-sparteine配合物催化二级醇的氧化动力学拆分的理论研究

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西北师范大学学报（自然科学版） 2011年第1期47卷 63-69页

作者：耿志远吴建花王永成王秀红周婧刘宏强西北师范大学化学化工学院甘肃省高分子材料重点实验室甘肃兰州730070

采用密度泛函理论中B3LYP方法,运用6-31G(d,p)和LANL2DZ基组,对气相中(-)-sparteine(金雀花碱)-PtC12配合物催化二级醇(1-苯乙醇)的氧化动力学拆分机理进行了理论研究.计算结果表明,无论是(R)还是(S)-苯乙醇,反应过程主要包括3个步骤:... 详细信息

采用密度泛函理论中B3LYP方法,运用6-31G(d,p)和LANL2DZ基组,对气相中(-)-sparteine(金雀花碱)-PtC12配合物催化二级醇(1-苯乙醇)的氧化动力学拆分机理进行了理论研究.计算结果表明,无论是(R)还是(S)-苯乙醇,反应过程主要包括3个步骤:醇和催化剂的耦合、去质子化以及-βH的消除.其中,-βH的消除为决速步骤.通过比较气相中(R)和(S)-苯乙醇在反应过程中各个对应体的结构和能量发现,在决速步骤TS2R中存在比TS2S中更强的-βagostic作用和Pt-O→C-Hβ之间更强的超共轭相互作用,使得TS2R更稳定.计算得到的选择性S=15.18.用连续介质模型(PCM)研究了在甲苯和氯仿中的溶剂化效应,发现介电常数越大,相应的决速步骤能垒越低,选择性也降低.与(-)-sparteine-PdCl2催化剂相比,(-)-sparteine-PtCl2并不是一种良好的二级醇的拆分催化剂.

关键词：二级醇氧化动力学拆分选择性铂类配合物密度泛函

手性类卟啉N4配体与锰络合物氧化动力学拆分消旋亚砜

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手性类卟啉N4配体与锰络合物氧化动力学拆分消旋亚砜

作者：杨金闯辽宁师范大学

学位级别：硕士

手性亚砜在有机合成反应中常用作手性助剂、手性配体和手性中间体,同时也用于合成具有生物活性基团的市场热销药品,例如:埃索美拉唑、莫达非尼等。因此,高效地合成立体选择性好的亚砜已经引起众多化学工作者的关注。砜类物质常用作药物... 详细信息

手性亚砜在有机合成反应中常用作手性助剂、手性配体和手性中间体,同时也用于合成具有生物活性基团的市场热销药品,例如:埃索美拉唑、莫达非尼等。因此,高效地合成立体选择性好的亚砜已经引起众多化学工作者的关注。砜类物质常用作药物中间体、除草剂、塑料等基础有机合成以及其它一些工业生产中。迄今为止,在有机合成反应中除硫醚类化合物进行过氧化外,砜类物质的合成案例被开发的相对较少。氧化动力学拆分能够完美的将消旋亚砜转化为单一构型的亚砜和砜类物质,是一种两全其美的方法。所以开发一种高效的氧化动力学拆分方法,获得高对映选择性的亚砜、高产率的砜,具有重要的意义。本论文主要包括以下三个方面工作:1.以手性氨基醇为手性源,合成具有双手性噁唑啉结构单元的N配体,并用NMR以及HRMS对结构进行表征。该配体制备简单、结构多样、立体位阻可调,以及手性环境易引入,并且结构与卟啉配体具有一定的相似性,具有较大的共轭结构和两个较强的δ-配位能力的N-H基团。2.将合成得到的类卟啉结构N配体形成的金属Mn催化体系,应用于消旋芳香环亚砜的氧化动力学拆分反应中。发展出一种以配体L2与Mn(OTf)形成的原位络合物为催化剂,HO为氧化剂,金刚烷甲酸为添加剂的芳香环消旋亚砜的氧化动力学拆分方法。此方法实现了多种芳基烷基和芳基苄基类亚砜的外消旋体拆分,最高可获得40%产率、100%ee值的手性亚砜,产率为72%的砜类物质。此外,竞争实验证明,该催化体系对富电子类亚砜拆分效果更好;克级规模的拆分实验证明,该催化体系具有实际应用价值。3.以上述金属Mn催化体系为基础,首次实现了以HO为氧源,金刚烷甲酸为添加剂,乙腈为溶剂的多种消旋芳杂环亚砜拆分,手性亚砜产率最高达到35%,ee值超过99%,砜类物质的产率达到80%。通过对带有羟乙基消旋芳杂环亚砜底物的拆分,证明该催化体系具有较高的化学选择性;克级规模的拆分实验和埃索美拉唑的合成反应,更有其实际应用意义。

关键词：氧化动力学拆分芳香环亚砜芳杂环亚砜锰 N4配体

手性Salen配合物的合成及其不对称催化性能的考察

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手性Salen配合物的合成及其不对称催化性能的考察

作者：杨瑞云河北工业大学

学位级别：硕士

以2-叔丁基苯酚为原料,经甲酰化反应、氯甲基化反应、和N-甲基咪唑的季铵化反应制得了新型的并入季铵化咪唑基的水杨醛衍生物,将其与两个手性二胺缩合,生成相应的手性Salen配体,该配体与过渡金属Mn3+、Fe3+和Cu2+配位得到六种Salen配合... 详细信息

以2-叔丁基苯酚为原料,经甲酰化反应、氯甲基化反应、和N-甲基咪唑的季铵化反应制得了新型的并入季铵化咪唑基的水杨醛衍生物,将其与两个手性二胺缩合,生成相应的手性Salen配体,该配体与过渡金属Mn3+、Fe3+和Cu2+配位得到六种Salen配合物。采用1H NMR、FT-IR、UV-Vis、ESI-MS和元素分析等手段对中间体及配合物进行表征。分别以NaClO和m-CPBA为氧化剂,考察了Salen-Mn（Ⅲ）配合物对苯乙烯、1, 2-二氢化萘、α-甲基苯乙烯和顺式-β-甲基苯乙烯四种非官能化烯烃的不对称环氧化反应的催化性能。优化后的反应条件为:苯乙烯0.5 mmol,NaClO 1.0 mmol,PyNO 0.1 mmol,CH2Cl2 2.5mL,9b 8 mmol%,反应温度0℃,反应时间2 h。此时,苯乙烯的转化率达87%,环氧化物的选择性达100%,环氧化物的e.e.值为30%。研究发现由于C5（5’）位并入的咪唑基比经典的Jacobsen配合物中C5（5’）位的叔丁基空间位阻小,而且给电子能力弱,因此产物的对映选择性降低。考察了配合物9b对外消旋1-苯乙醇的氧化动力学拆分反应的催化性能,得出最佳反应条件为:1-苯乙醇1.0 mmol,KBr 0.08 mmol,9b 0.5 mol%,CH2Cl2 2.0 mL,H2O 4.0 mL,PhI（OAc）2 0.7 mmol,反应温度0℃,反应时间30 min,此时的e.e.值为40%,krel为2.46。研究发现由于配合物9b的C5（5’）位并入了季铵化的咪唑基,使催化剂的水溶性增强,配合物与溴正离子的接触几率增加,同时配合物也起到相转移催化剂的作用使底物和氧化剂在两相间的传递速率加快。所有这些性质可提高反应速率,使反应在较低的催化剂投入量下顺利进行。

关键词： N-甲基咪唑 Salen配合物不对称环氧化非官能化烯烃氧化动力学拆分 1-苯乙醇