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吲哚美辛介导的肿瘤靶向乏氧激活型诊疗前药的合成与抗肿瘤活性

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吲哚美辛介导的肿瘤靶向乏氧激活型诊疗前药的合成与抗肿瘤活性

作者：彭晓然河北大学

学位级别：硕士

化疗是治疗癌症的主要手段,但传统的化疗药物在临床应用中易产生严重的毒副作用和抗药性。氟脲苷(FDU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物,可用于治疗结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌等,但FDU易对正常组织产生毒副作用,从而引起一些不良反应。因此迫... 详细信息

化疗是治疗癌症的主要手段,但传统的化疗药物在临床应用中易产生严重的毒副作用和抗药性。氟脲苷(FDU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物,可用于治疗结肠癌、直肠癌、肝癌、胃癌等,但FDU易对正常组织产生毒副作用,从而引起一些不良反应。因此迫切需要开发治疗效果更好、毒副作用更小的抗肿瘤前药。小分子诊断治疗型抗肿瘤前药集肿瘤的诊断、治疗、评价于一体,可实现活性药物在肿瘤区域特异性释放及释放的检测,同时反馈肿瘤组织内的相关信息,对治疗效果进行评价,并指导下一步的治疗。乏氧是实体瘤最重要的特征之一,肿瘤乏氧微环境使肿瘤细胞耐受性增强,从而导致治疗失败。但是,肿瘤的乏氧微环境也为癌症的治疗开辟了新的途径,即利用乏氧肿瘤组织这一独特的微环境来激活乏氧响应型抗肿瘤前药,使其在肿瘤乏氧区域特异性释放,减小对正常组织的毒副作用。吲哚美辛(IMC)是一种市售的非甾体类抗炎药(NSAID),具有镇痛、抗炎及解热作用,主要用于缓解与治疗急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎、强直性脊椎炎及癌症性疼痛。IMC可被肿瘤细胞过表达的COX-2所识别,作为靶向基团可提高IMC缀合药物在病灶部位的累积。为了降低化疗药物在肿瘤治疗过程中所产生的毒副作用,并实时监测药物在病灶的释放情况及治疗效果,本文以FDU为活性药物模型,利用IMC作为靶向基团,靶向肿瘤细胞过表达的COX-2,以2-羧基-2’-羟基联苯为荧光染料前体、对硝基苄基为乏氧激活基团,设计并合成了乏氧激活型抗肿瘤前药IMC-FDU-YNB-NO。采用NMR、MS等手段对前药和中间体进行了表征;利用荧光光谱法探讨乏氧孵育时间对药物释放量的影响以及前药的稳定性和选择性;采用MTT法测定在不同氧含量下IMC-FDU-YNB-NO与HepG-2和BRL-3A共孵育的细胞活力;采用共聚焦荧光成像法对细胞乏氧程度及药物释放情况进行检测,并根据细胞内荧光信号强度评价IMC的靶向肿瘤细胞的能力;选用BALB/c Nude小鼠建立HepG-2异种移植瘤小鼠模型,通过尾静脉注射IMC-FDU-YNB-NO(10 mg/Kg),测定小鼠瘤体积和体重的变化,评估其体内抗肿瘤活性;采用HE、TUNEL染色法对小鼠肿瘤及各脏器进行病理分析。结果表明,IMC-FDU-YNB-NO具有乏氧选择性;IMC-FDU-YNB-NO在乏氧条件下释放出FDU和IMC-TZBCM,随着孵育时间的延长药物释放量增加,IMC-TZBCM的荧光强度与FDU的释放量成正比;IMC-FDU-YNB-NO只在乏氧条件下对HepG-2细胞产生毒性,且具有剂量依赖性;在IMC的介导下,细胞增加了对IMC-FDU-YNB-NO的摄取量且释放出的IMC-TZBCM可用于细胞乏氧程度的检测;IMC-FDU-YNB-NO在荷瘤小鼠体内展现了良好的抗肿瘤活性,抑瘤率达82.7%,且IMC-FDU-YNB-NO对各脏器无毒副作用。本文所构建的IMC-FDU-YNB-NO具有诊断、治疗双重功能,药物靶向递送至肿瘤区域后,再利用乏氧激活策略实现药物在肿瘤区域的精准释放,降低了FDU的毒副作用,为实现乏氧肿瘤的检测与治疗提供了一种新方法。

关键词：诊断治疗乏氧激活吲哚美辛氟脲苷

乏氧响应型抗肿瘤诊疗前药的设计、合成及评价

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乏氧响应型抗肿瘤诊疗前药的设计、合成及评价

作者：刘威河北大学

学位级别：硕士

化疗是治疗癌症的重要手段之一,但现有抗癌药物一般具有较大的毒副作用,为了减小其副作用,大量新颖的前药被开发出来。诊断治疗型前药,兼备了诊断与治疗的功能,实现了药物的可控释放,并对活性药物的释放进行检测,及时反馈了治疗效果。... 详细信息

化疗是治疗癌症的重要手段之一,但现有抗癌药物一般具有较大的毒副作用,为了减小其副作用,大量新颖的前药被开发出来。诊断治疗型前药,兼备了诊断与治疗的功能,实现了药物的可控释放,并对活性药物的释放进行检测,及时反馈了治疗效果。有机小分子诊疗前药具有结构简单、便于修饰、生物相容性好等特点,成为研究的热点。大多数肿瘤是实体瘤,乏氧是实体瘤的重要特征之一,导致肿瘤对化疗药物的不敏感并产生耐药性。然而,乏氧也为肿瘤的治疗提供了思路,即用乏氧响应基团修饰活性药物,使其只在肿瘤的乏氧区域被激活,释放活性药物,达到选择性治疗的效果。氟脲苷(FDU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物,用于临床治疗胃癌、乳腺癌等,但其引起的毒副作用(如恶心、呕吐等)限制了其应用。为降低FDU在肿瘤治疗过程中产生的毒副作用,并在线检测药物在体内的分布和积蓄情况,本文以硝基苄基为乏氧响应基团,以2-羧基-2’-羟基联苯(BCM)为荧光染料前体,通过共价键与活性药物FDU进行偶联,设计合成了乏氧响应型诊疗前药FDU-BCM-NO。采用NMR、MS和IR等手段对前药和中间体进行表征;采用HPLC法对前药的还原组分进行测定,探讨其释药机制;采用荧光光谱法测定前药与Na2S2O4孵育不同时间后的荧光强度,探讨FDU释放量随时间的变化;采用MTT法测试了FDU和FDU-BCM-NO对MCF-7、MGC-803肿瘤细胞和BRL-3A正常肝细胞的细胞毒性,采用流式细胞分析法测试FDU-BCM-NO诱导肿瘤细胞凋亡的情况,评价了FDU-BCM-NO的体外抗肿瘤效果;采用荧光成像法对FDU-BCM-NO孵育的乏氧肿瘤细胞及肿瘤球成像,评价了FDU-BCM-NO对乏氧的诊断和对FDU的示踪效果。结果表明:乏氧条件下,FDU-BCM-NO在被还原的同时释放出活性药物FDU和荧光分子BCM,BCM释放量随乏氧孵育时间的延长而增加,可利用BCM的荧光信号监测FDU的释放。在常氧条件下,FDU分别孵育MCF-7乳腺癌细胞、MGC-803胃癌细胞和BRL-3A肝细胞48 h后,细胞存活率分别为41.43%、41.70%和48.09%,而FDU-BCM-NO孵育的三种细胞存活率则分别为91.09%、91.22%和99.08%;在乏氧条件下,FDU孵育的MCF-7和MGC-803的细胞存活率则分别为22.57%和41.70%,而采用FDU-BCM-NO孵育后,细胞存活率则分别44.76%和51.27%,表明FDU对正常细胞和肿瘤细胞均有抑制作用,而FDU-BCM-NO具有乏氧选择性,只对乏氧肿瘤细胞具有抑制作用,对正常细胞则不产生毒性。在乏氧条件下,FDU-BCM-NO孵育的MGC-803细胞,52.21%的细胞发生凋亡,表明FDU-BCM-NO以凋亡的方式抑制肿瘤细胞增殖。FDU-BCM-NO在乏氧条件下释放出的BCM具有双光子激发特性,其荧光信号可用于肿瘤细胞及肿瘤球乏氧程度和药物释放的检测。FDU-BCM-NO具有诊断、治疗的双重功能,利用实体瘤的乏氧特性可实现FDU的可控释放,避免了其对正常细胞的毒副作用,为实现肿瘤的个体化治疗提供了新的思路。

关键词：肿瘤乏氧诊断治疗氟脲苷

腹腔静脉联合化疗对老年进展期结肠癌临床疗效观察

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上海医药 2007年第6期28卷 280-282页

作者：秦朝晖庄舜玖戚韶红李黎吴素芬复旦大学附属华东医院上海200040

目的:观察腹腔静脉联合化疗对老年进展期结肠癌的临床疗效。方法:腹腔静脉联合化疗组40例采用氟脲苷、喜树碱腹腔化疗联合草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案,静脉化疗组40例采用草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案,4 wk为一疗程,连用6个疗程... 详细信息

目的:观察腹腔静脉联合化疗对老年进展期结肠癌的临床疗效。方法:腹腔静脉联合化疗组40例采用氟脲苷、喜树碱腹腔化疗联合草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案,静脉化疗组40例采用草酸铂、氟脲苷、CF静脉滴注方案,4 wk为一疗程,连用6个疗程,然后评定疗效。结果:腹腔静脉联合化疗组40例,总有效率为65.0%,无进展中位生存期14.3个月;静脉联合化疗组总有效率为42.5%,无进展中位生存期10.8个月。两组有效率差异有统计学意义(P<0.05),联合化疗组无进展中位生存期优于对照组(P<0.05)。结论:腹腔静脉联合化疗是治疗老年进展期结肠癌的一种安全、有效的方法。

关键词：结肠癌腹腔化疗草酸铂氟脲苷亚叶酸钙

雷替曲塞介入治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性分析

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临床肿瘤学杂志 2015年第3期20卷 249-252页

作者：唐杰朱晓黎沈建王万胜李婉慈苏州大学附属第一医院介入科苏州215006

目的探讨雷替曲塞在动脉化疗栓塞（TACE）治疗中晚期原发性肝癌中的疗效及安全性。方法收集2012年1月至2013年12月经病理组织学检查证实或临床诊断的中晚期原发性肝癌患者95例,分为试验组（n=37）和对照组（n=58）。试验组：雷替曲塞（3... 详细信息

目的探讨雷替曲塞在动脉化疗栓塞（TACE）治疗中晚期原发性肝癌中的疗效及安全性。方法收集2012年1月至2013年12月经病理组织学检查证实或临床诊断的中晚期原发性肝癌患者95例,分为试验组（n=37）和对照组（n=58）。试验组：雷替曲塞（3 mg/m2）联合奥沙利铂（100 mg/m2）、吡柔比星（40 mg/m2）行TACE治疗;对照组：氟脲苷（1.0 g）联合奥沙利铂（100 mg/m2）、吡柔比星（40 mg/m2）行TACE治疗。每4~6周为1个疗程,TACE术后4周根据改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评价疗效,直至疗效评价完全缓解或出现肝功能Child-pugh C级及不可耐受的并发症。评价两组介入治疗的有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、甲胎蛋白（AFP）下降率、无疾病进展时间（PFS）及不良反应发生率。结果试验组和对照组的RR分别为35.1%、32.7%（P〉0.05）,AFP下降率分别为40.5%、31.0%（P〉0.05）,中位PFS分别为7个月和5个月（P〉0.05）;DCR分别为86.5%、67.2%（P=0.035）。两组的不良反应主要为恶心、呕吐、骨髓抑制、发热及转氨酶升高等,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论雷替曲塞替代氟脲苷在TACE治疗中晚期原发性肝癌近期疗效相当,毒副反应可耐受,但尚有待大样本随机对照研究加以证实。

关键词：原发性肝癌雷替曲塞氟脲苷经导管肝动脉化疗栓塞术

我院氟化嘧啶类药物治疗妊娠滋养细胞疾病的不良反应回顾性分析

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中国药物应用与监测 2009年第5期6卷 295-299页

作者：蔡乐朱珠万希润杨秀玉北京协和医学院-中国医学科学院北京协和医院药剂科北京100730 北京协和医学院-中国医学科学院北京协和医院妇产科北京100730

目的:比较含氟脲苷(FUDR)方案与含5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗方案治疗妊娠滋养细胞疾病的不良反应发生率和严重程度。方法:采用回顾性分析方法,统计我院2000年和2005年氟化嘧啶类药物治疗妊娠滋养细胞疾病患者的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应... 详细信息

目的:比较含氟脲苷(FUDR)方案与含5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗方案治疗妊娠滋养细胞疾病的不良反应发生率和严重程度。方法:采用回顾性分析方法,统计我院2000年和2005年氟化嘧啶类药物治疗妊娠滋养细胞疾病患者的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,及白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少等骨髓抑制的发生率和严重程度。结果:二联疗法时,初治患者和外院转入患者组,使用含FUDR和含5-FU方案的Ⅲ/Ⅳ度腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率无统计学差异,但初治患者使用含FUDR方案的Ⅲ/Ⅳ度恶心、呕吐发生率显著高于含5-FU方案。三联疗法时,初治患者组,含FUDR方案的Ⅲ/Ⅳ度恶心、呕吐、中性粒细胞减少显著高于含5-FU方案;外院转入组,含FUDR方案的Ⅲ/Ⅳ度白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少症显著高于含5-FU方案。结论:氟化嘧啶类药物治疗妊娠滋养细胞疾病中,含FUDR三联疗法的严重恶心、呕吐和骨髓抑制发生率高于含5-FU方案。

关键词：氟脲苷 5-氟尿嘧啶妊娠滋养细胞疾病不良反应

经肝动脉输液泵化疗在结直肠癌肝转移治疗中的临床应用进展

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实用肝脏病杂志 2024年第3期27卷 473-476页

作者：马瑞东(综述) 罗诗樵(审校) 重庆医科大学附属第一医院肝胆外科重庆市400016

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官,约有50%结直肠癌最终会发生肝转移,肝转移已经成为影响结直肠癌患者预后的重要不利因素。肝动脉是结直肠癌肝转移瘤的主要供血动脉,经肝动脉灌注化疗药物可提高肿瘤局部药物浓度和化疗效果,植入... 详细信息

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官,约有50%结直肠癌最终会发生肝转移,肝转移已经成为影响结直肠癌患者预后的重要不利因素。肝动脉是结直肠癌肝转移瘤的主要供血动脉,经肝动脉灌注化疗药物可提高肿瘤局部药物浓度和化疗效果,植入式输液泵可更简便地为患者提供长期灌注化疗。经肝动脉输液泵灌注化疗在术前转化降期治疗和术后辅助治疗方面展现出显著的疗效,可有效提高结直肠癌肝转移肿瘤手术切除的可行性和降低术后复发率。经肝动脉输液泵氟脲苷化疗可作为结直肠癌肝转移的二、三线治疗方案,联合全身化疗和靶向治疗等可为患者带来较好的生存获益。本文综述了经肝动脉输液泵化疗治疗结直肠癌肝转移临床应用及研究进展。

关键词：肝转移癌结直肠癌肝动脉输液泵灌注化疗氟脲苷

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伊立替康及CF联合5-FU或FUDR治疗消化道肿瘤毒副作用的比较

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实用癌症杂志 2010年第5期25卷 497-499页

作者：赵东丽袁苏徐程雪胡文杰郝艳苏州大学附属第一医院肿瘤科 215006

目的评价伊立替康及CF联合5-FU或FUDR的不同给药方案治疗晚期消化道恶性肿瘤的毒副作用。方法回顾性收集伊立替康及CF联合5-FU或FUDR的不同给药方案治疗晚期消化道肿瘤88例的临床资料,按化疗方案分为3组。A组33例,方案为:伊立替康150～1... 详细信息

目的评价伊立替康及CF联合5-FU或FUDR的不同给药方案治疗晚期消化道恶性肿瘤的毒副作用。方法回顾性收集伊立替康及CF联合5-FU或FUDR的不同给药方案治疗晚期消化道肿瘤88例的临床资料,按化疗方案分为3组。A组33例,方案为:伊立替康150～180mg/m2静脉滴注d1,CF200mg/m2静脉滴注d1～2,5-FU400mg/m2静脉推注d1～2,5-FU600mg/m2持续静脉推注22hd1～2,每2周重复;B组27例,方案为:伊立替康240～270mg/m2静脉滴注d1,CF200mg/m2静脉滴注d1～5,5-FU750mg/m2静脉滴注d1～5,每3周重复;C组28例,方案为:伊立替康150～180mg/m2静脉滴注d1,CF200mg/m2静脉滴注d1～2,FUDR400mg/m2静脉推注d1～2,FUDR600mg/m2持续静脉推注22hd1～2,每2周重复。毒副作用指标为:白细胞减少、迟发性腹泻、口腔黏膜炎。结果 A组与C组白细胞减少的发生率高于B组(均P<0.05),而A组与C组之间无差别;迟发性腹泻及口腔黏膜炎的发生率3组间无明显差别。结论 5-FU静脉滴注组的白细胞减少的发生率低于持续静脉推注组。

关键词：伊立替康 5-氟尿嘧啶醛氢叶酸氟脲苷消化道肿瘤毒副作用

肝动脉灌注联合静脉化疗预防大肠癌术后肝转移的临床研究

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世界肿瘤杂志 2008年第3期7卷 210-212,238页

作者：吴庆宇倪克樑陈珂珂高龙上海市闸北区市北医院肿瘤专科上海200435

目的观察肝动脉灌注联合静脉化疗预防大肠癌术后肝转移癌的疗效及毒副反应。方法治疗组28例大肠癌病人，术后3wk行肝动脉灌注联合静脉化疗6个周期，对照组28例则仅予以静脉化疗6个周期，所有病例术前、术后、化疗前后均行影像学检查以... 详细信息

目的观察肝动脉灌注联合静脉化疗预防大肠癌术后肝转移癌的疗效及毒副反应。方法治疗组28例大肠癌病人，术后3wk行肝动脉灌注联合静脉化疗6个周期，对照组28例则仅予以静脉化疗6个周期，所有病例术前、术后、化疗前后均行影像学检查以评价治疗效果，随访44mo，评价肝转移及毒副反应。结果治疗组肝转移率为：7．1％（2／28），对照组为：25．0％（7／28），但经统计学处理P〉0．05，两组之间无显著性差异，两组均无发生因化疗引起的造血系统、肝、肾功能的损害。无化疗相关的死亡病人。结论肝动脉灌注联合静脉化疗时可有效减少大肠痛术后的肝转移的发生，安全有效。

关键词：肝转移癌肝动脉灌注疗法氟脲苷羟基喜树碱顺铂

Ⅲ期大肠癌术后肝动脉灌注化疗预防肝转移的临床研究

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中国肿瘤临床与康复 2006年第5期13卷 416-418页

作者：马力文李选肖宇曹宝山梁莉张照辉王墨培张淑兰北京大学第三医院肿瘤治疗中心北京100083 北京大学第三医院介入治疗研究所

目的观察经肝动脉灌注加静脉化疗对Ⅲ期大肠癌术后预防肝转移的作用.方法入选21例III期大肠癌术后患者,经肝动脉灌注氟脲苷（FUDR）,静脉输入草酸铂（OXA）,共6个周期.随访12～48个月,观察其无病生存期（DFS）、肝转移发生率及时间、... 详细信息

目的观察经肝动脉灌注加静脉化疗对Ⅲ期大肠癌术后预防肝转移的作用.方法入选21例III期大肠癌术后患者,经肝动脉灌注氟脲苷（FUDR）,静脉输入草酸铂（OXA）,共6个周期.随访12～48个月,观察其无病生存期（DFS）、肝转移发生率及时间、累积生存时间及安全性.结果可评价的20例患者3年累积DFS为65.0%,肝转移发生率为5.0%,出现在术后11个月,3年累积生存率为82.9%,而且毒副作用小,基本无Ⅲ、Ⅳ度毒性.结论对Ⅲ期大肠癌术后辅助化疗采用新的方案（FUDR/OXA）和给药途径,可以减少肝转移的发生率,延长生存期,而且安全性好.

关键词：结直肠肿瘤/化学疗法氟脲苷草酸铂