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氟吡汀在中国回族和汉族健康受试者体内的药动学比较

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中国新药与临床杂志 2011年第5期30卷 354-357页

作者：郭涛刘龙兴夏东亚肖勇李伟郭红亮王宁芹申玉强刘鹏中国人民解放军沈阳军区总医院药剂科辽宁沈阳110016 沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 中国人民解放军第五医院药剂科宁夏银川750000

目的比较中国回族和汉族健康受试者单剂量口服氟吡汀的药动学。方法回族和汉族健康受试者各10人(男女各半),单剂量口服马来酸氟吡汀胶囊100mg。高效液相色谱法测定血浆中氟吡汀的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果氟吡汀在回族... 详细信息

目的比较中国回族和汉族健康受试者单剂量口服氟吡汀的药动学。方法回族和汉族健康受试者各10人(男女各半),单剂量口服马来酸氟吡汀胶囊100mg。高效液相色谱法测定血浆中氟吡汀的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数。结果氟吡汀在回族和汉族受试者的主要药动学参数:t_(max)分别为(1.20±0.63)、(1.70±0.79)h,t_(1/2)分别为(8.17±1.42)、(8.85±2.15)h,ρ_(max)分别为(1445.72±246.26)、(1078.09±296.74)μg·L^(-1),AUC_(0-36)分别为(11443.72±1742.70)、(8406.24±1622.50)μg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(12004.60±1982.31)、(8971.71±1996.53)μg·h·L^(-1)。ρ_(max)、AUC、CL(F)和V(F)在2个民族间有非常显著差异(P氟吡汀后的药动学参数有显著差异。

关键词：氟吡汀药动学色谱法高压液相回族汉族

氟吡汀对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用及其机制研究

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中国疼痛医学杂志 2014年第4期20卷 213-217页

作者：乌云尔德尼翁泽林冯涛张小洺华中科技大学同济医学院附属协和医院疼痛科武汉430022

目的：探讨钾离子通道开放剂氟吡汀对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用及交感芽生的影响,为神经病理性疼痛药物治疗提供理论依据.方法：成年雄性SD大鼠18只,体重250～350 g,按随机数字表法随机分为3组,每组6只：假手术组（S组）,对照组（C... 详细信息

目的：探讨钾离子通道开放剂氟吡汀对神经病理性疼痛大鼠的镇痛作用及交感芽生的影响,为神经病理性疼痛药物治疗提供理论依据.方法：成年雄性SD大鼠18只,体重250～350 g,按随机数字表法随机分为3组,每组6只：假手术组（S组）,对照组（C组）,氟吡汀组（F组）.S组大鼠暴露腰5 （L5）脊神经,但不结扎.其余组大鼠暴露L5脊神经并结扎,建立疼痛模型.S组和C组大鼠腹腔注射生理盐水2 ml/kg,F组大鼠腹腔注射氟吡汀5mg/kg,并连续给药7d.各组大鼠术前3d及术后1、3、5、7d检测机械痛阈（paw withdrawal pressure threshold,PWPT）和缩足反射潜伏期（paw withdrawal latency,PWL）.术后第7d,各组大鼠取手术侧L5背根神经节采用免疫荧光染色标记法检测背根神经节内篮状结构变化.结果：与S组比较,C组大鼠PWPT和PWL术后第1d起显著降低（P＜0.05）,维持至术后第7d.与C组比较,F组大鼠术后第3d起PWPT和PWL明显提高,差异有统计学意义（P＜0.05）.与C组比较,经过氟吡汀治疗后,F组大鼠术后第7d手术侧L5背根神经节内篮状结构显著减少（P＜0.05）.结论：氟吡汀通过抑制背根神经节内交感芽生以减轻神经病理性疼痛.

关键词：神经病理性疼痛氟吡汀交感芽生背根神经节

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氟吡汀在疼痛治疗中的应用

中国临床药理学与治疗学 2012年第1期17卷 112-115页

作者：张秀双倪家骧首都医科大学附属北京妇产医院麻醉科北京100006 首都医科大学北京宣武医院疼痛科北京100053

氟吡汀是一种新型非阿片类止痛药,为选择性神经元钾通道开放剂,具有止痛、松弛肌肉和保护神经的作用。其最主要的适应证为肌紧张相关性肌肉骨骼痛,可用于治疗各类急慢性疼痛,如腰背痛、头痛、癌痛等。作为止痛剂,氟吡汀疗效肯定,副作用... 详细信息

氟吡汀是一种新型非阿片类止痛药,为选择性神经元钾通道开放剂,具有止痛、松弛肌肉和保护神经的作用。其最主要的适应证为肌紧张相关性肌肉骨骼痛,可用于治疗各类急慢性疼痛,如腰背痛、头痛、癌痛等。作为止痛剂,氟吡汀疗效肯定,副作用小,具有良好的临床应用前景,本文主要对其在疼痛治疗领域的应用作一简要概括。

关键词：氟吡汀疼痛治疗临床应用

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氟吡汀及其衍生物合成及工艺优化的研究

氟吡汀及其衍生物合成及工艺优化的研究

作者：郭玉莹大连理工大学

学位级别：硕士

氟吡汀是一种新型的中等强度的非阿片类中枢性镇痛药,不良反应小,无阿片类镇痛药的成瘾性,对呼吸和心血管系统无抑制作用,对多种疼痛均有效。近十年来发现氟吡汀还具有抗惊厥、解除肌肉痉挛、细胞保护作用、治疗缺乏多巴胺导致的运动障... 详细信息

氟吡汀是一种新型的中等强度的非阿片类中枢性镇痛药,不良反应小,无阿片类镇痛药的成瘾性,对呼吸和心血管系统无抑制作用,对多种疼痛均有效。近十年来发现氟吡汀还具有抗惊厥、解除肌肉痉挛、细胞保护作用、治疗缺乏多巴胺导致的运动障碍和僵硬、帕金森综合症、偏头痛、抗炎退热、脑部疾病等新的适应症,展示了良好的临床应用前景。但在我国氟吡汀尚未得到临床应用。氟吡汀是2,3,6-三氨基吡啶衍生物,其制备工艺研究国内尚未见文献报道。因此,氟吡汀的合成工艺研究非常具有现实意义。本论文选择2,6-二氯-3-硝基吡啶为起始原料,在2、6位进行选择性氨化和对氟苄胺化得中间体2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶（ANFP）,ANFP经催化加氢还原,与氯甲酸乙酯在3位氨基上的选择性酰化反应,制得氟吡汀游离碱,最后与马来酸成盐制得氟吡汀马来酸盐,对其合成工艺进行优化,开发了乙醇代替二氧六环作为溶剂工艺,五步总收率81.2%,提纯后总收率72.9%,纯度99.5%。此外,设计并合成了七个氟吡汀的衍生物,并通过H NMR、MS对其结构进行确定,其中四个未见文献报道。采用DPPH自由基消除法对氟吡汀中间体ANFP及包括氟吡汀在内的三氨基吡啶衍生物进行抗氧化活性测试,发现三氨基吡啶衍生物均有活性,其中苯磺酰基和对甲苯磺酰基的活性最大,其次为乙氧基酰基与乙酰基、甲氧基酰基、苄氧基酰基、2-氯烟酰基,而ANFP则无活性。制备了氟吡汀马来酸盐对照品,开发了一个测定氟吡汀马来酸盐主体含量的HPLC方法,其检测条件:波长248 nm,在pH=3.65的甲醇-水（55-45）流动相体系中,氟吡汀的主峰保留时间在5.94 min。并进行了分析方法学的验证:浓度线性范围为0.01～0.90mg/ml,线性回归方程为Y=1488842X+89008,R=0.9999;精密度RSD为1.09%:准确度RSD为0.77%,平均回收率100.6%。探讨了一条新的奈韦拉平合成路线,发现2,3-二氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯的酰化反应在实验条件范围内无选择性。

关键词：氟吡汀工艺优化分析方法学验证抗氧化活性 2,3-二氨基吡啶

欧洲药品局药物警戒风险评估委员会的氟吡汀撤市评估报告介绍

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药物评价研究 2019年第4期42卷 597-605,611页

作者：萧惠来国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

欧洲药物警戒风险评估委员会(PRAC)于2018年2月8日发布了有关氟吡汀撤市评估报告。人用药品相互承认和分散程序协调小组(CMDh)于2018年3月21日批准了这项报告。EMA于2018年3月23日宣布撤销含有氟吡汀药品的上市许可决定。详细介绍PRAC... 详细信息

欧洲药物警戒风险评估委员会(PRAC)于2018年2月8日发布了有关氟吡汀撤市评估报告。人用药品相互承认和分散程序协调小组(CMDh)于2018年3月21日批准了这项报告。EMA于2018年3月23日宣布撤销含有氟吡汀药品的上市许可决定。详细介绍PRAC的该报告,期待对认识氟吡汀的肝脏毒性和受益-风险以及决定我国是否也将其撤市有帮助。

关键词：药物警戒风险评估委员会氟吡汀肝脏毒性撤市

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紫外分光光度法测定氟吡汀的离解常数

华西药学杂志 2010年第3期25卷 369-370页

作者：王雪彦沈怡蔡秀凤刘小玮晁若冰四川大学华西药学院四川成都610041

目的测定氟吡汀的离解常数(pKa)。方法采用UV法进行测定。结果氟吡汀的pKa值为5.52。结论所用方法快速、简便,结果准确、可靠。

关键词：氟吡汀离解常数紫外分光光度法

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RP-HPLC法测定人血浆中氟吡汀的浓度

沈阳药科大学学报 2010年第7期27卷 559-562页

作者：刘龙兴夏东亚郭涛沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 沈阳军区总医院药剂科辽宁沈阳110016

目的建立以HPLC法测定人血浆中马来酸氟吡汀的浓度的方法。方法采用DiamonsilC18色谱柱,流动相：5 mmol.L-1磷酸氢二钠缓冲溶液-乙腈（体积比为55∶45）,流速：1.0 ***-1,荧光检测激发波长：323 nm,发射波长：370 nm。结果氟吡汀血药质... 详细信息

目的建立以HPLC法测定人血浆中马来酸氟吡汀的浓度的方法。方法采用DiamonsilC18色谱柱,流动相：5 mmol.L-1磷酸氢二钠缓冲溶液-乙腈（体积比为55∶45）,流速：1.0 ***-1,荧光检测激发波长：323 nm,发射波长：370 nm。结果氟吡汀血药质量浓度在10.0-1 500.0μg.L-1内线性关系良好（r=0.999）,定量下限为10μg.L-1,方法回收率平均为105.36%,提取回收率平均为90.74%,日内、日间RSD均小于10%。结论本方法适用于人血浆中氟吡汀的药代动力学研究。

关键词：氟吡汀高效液相色谱法血药浓度

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马来酸氟吡汀口腔崩解片的制备与处方优化

医药导报 2012年第12期31卷 1607-1610页

作者：胡静波胡晓董少华苏卫陈鹰广州军区武汉总医院药剂科 430070

目的制备马来酸氟吡汀口腔崩解片,并对其质量进行评价。方法正交实验优化处方,以片剂崩解时限和溶出度作为评价指标制备马来酸氟吡汀口腔崩解片。采用自制滤纸法对口腔崩解片进行体外崩解时限的测定,并且与体内片剂的崩解时限和目前常... 详细信息

目的制备马来酸氟吡汀口腔崩解片,并对其质量进行评价。方法正交实验优化处方,以片剂崩解时限和溶出度作为评价指标制备马来酸氟吡汀口腔崩解片。采用自制滤纸法对口腔崩解片进行体外崩解时限的测定,并且与体内片剂的崩解时限和目前常用的体外崩解时限测定方法进行比较,所得数据进行统计学分析。结果所得片剂口感良好,体内崩解时间为34 s,采用滤纸法测得体外崩解时间为31 s,常用方法测得的崩解时限为8.5 s,结果表明滤纸法测得的结果与体内试验结果较为相似。结论马来酸氟吡汀口腔崩解片处方合理,达到设计要求,体外崩解时间测定方法设计合理。

关键词：氟吡汀马来酸口腔崩解片正交设计滤纸法

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镇痛药氟吡汀的肝脏毒性及机制研究

镇痛药氟吡汀的肝脏毒性及机制研究

作者：彭敬诚桂林医学院

学位级别：硕士

目的:通过体内外实验以及蛋白质组学和网络药理学分析,对镇痛药物氟吡汀的肝毒性及损伤机制进行研究。方法:(1)体内实验选取昆明小鼠作为实验对象,氟吡汀按照20 mg/kg/d剂量灌胃重复给药28天、1000mg/kg/d剂量灌胃给药3天,分别制备慢性... 详细信息

目的:通过体内外实验以及蛋白质组学和网络药理学分析,对镇痛药物氟吡汀的肝毒性及损伤机制进行研究。方法:(1)体内实验选取昆明小鼠作为实验对象,氟吡汀按照20 mg/kg/d剂量灌胃重复给药28天、1000mg/kg/d剂量灌胃给药3天,分别制备慢性和急性两种给药方式的肝损伤模型,观察动物症状,测定肝脏指数、生化指标,肝药酶CYP450主要亚型及肝脏组织病理学变化,对乙酰氨基酚作阳性对照,同类化合物(QO-83)进行比较,判断肝损伤程度。(2)体外实验选取人正常肝细胞L02细胞作为研究对象,采用MTT法测定氟吡汀对细胞生长活力、生化指标(AST、ALT)、氧化损伤指标(MDA、SOD、GSH)的影响,以及肝药酶CYP450主要亚型的影响,并与对乙酰氨基酚及同类药物进行比较,判断可能的损伤机制。(3)用氟吡汀大剂量梯度给药18天造肝损伤模型小鼠,提取肝脏蛋白经反向液质联用技术RPLC-MS进行差异蛋白筛选,并进行GO富集分析和KEGG通路分析,用Lable-free蛋白质组学分析方法,分析氟吡汀致小鼠肝损伤前后信号分子变化,选取典型差异蛋白,再通过Western blot方法加以验证。(4)利用网络药理学筛选氟吡汀对人肝损伤的靶点,通过网络拓扑分析靶点蛋白相互作用,进行GO富集、KEGG通路分析,选取与药物结合能最低的靶蛋白,再经计算机模拟分子对接进一步验证筛选结果。结果:(1)氟吡汀重复给药28天:肝脏指数均明显升高,血清中ALT和AST水平明显升高,CYP2E1表达减少、CYP1A2表达增加,与对乙酰氨基酚出现类似的肝损伤,组织病理变化较对乙酰氨基酚轻,与氟吡汀作用靶点相同的QO-83化合未见上述改变。急性大剂量给药3天:氟吡汀组和对乙酰氨基酚组均出现个别死亡,氟吡汀组生化指标TBIL明显升高,对乙酰氨基酚组ALT、AST、TBIL、LDL-C指标显著升高,肝脏组织病理学均发生严重损伤。氟吡汀组和对乙酰氨基酚组小鼠肝组织的CYP3A4、CYP2D6及CYP2E1蛋白表达均明显抑制。氟吡汀组的CYP1A2表达显著升高,而对乙酰氨基酚组明显降低。QO-83主要影响CYP2E1,CYP3A2蛋白表达,其它指标未见明显变化。(2)细胞学实验:30μM氟吡汀从24小时开始就明显抑制L02细胞活力,ALT、AST、MDA明显升高,SOD、GSH显著下降。100μM QO-83可升高ALT,降低GSH的水平。三种药物对L02细胞内蛋白酶水平没有明显影响。由此,可推测氟吡汀与对乙酰氨基酚,氧化损化可能是导致药物性肝毒性的一个重要原因。(3)Lable-free非定量蛋白组学研究结果显示,氟吡汀长期梯度给药导致肝脏组织中共有37种蛋白发生明显差异,其中上调蛋白10个,下降蛋白27个。GO功能分析结果显示在氟吡汀导致小鼠肝损伤过程中主要影响了肝组织的生物代谢,包括嘌呤核糖核苷二磷酸的代谢,3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸盐的代谢,小分子代谢,氧酸代谢和有机酸代谢等过程。此外还影响了分子功能如花生四烯酸环加氧酶活性,热休克蛋白结合,花生四烯酸单加氧酶活性等。选取与氧化还原反应紧密相关的两个典型差异蛋白酶Sod3和Gstm3,检测损伤肝组织内的变化,发现Sod3明显增加,Gstm3明显减少。(4)利用网络药理学筛选药物毒性作用靶点。经过KEGG分析结果表明,其主要变化的通路有代谢途径,化学物致癌作用,嘧啶代谢作用,胆汁分泌等。结论:氟吡汀暴露出的肝脏损伤与对乙酰氨基酚有相似之处,有可能是因为在体内生成醌类物质,影响了机体内的氧化还原通路所导致。

关键词：氟吡汀 QO-83 CYP450 蛋白质组学药物性肝损伤