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3-甲基苯并呋喃衍生物的苄位C(sp3)-H醚化反应研究以及氟化修饰

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3-甲基苯并呋喃衍生物的苄位C(sp3)-H醚化反应研究以及氟化修饰

作者：秦增信吉林大学

学位级别：硕士

3-甲基苯并呋喃是一种存在于天然产物、药物、材料等领域的结构单元,其衍生物性质往往取决于不同位置的取代基。但呋喃环上拥有多个较为活泼的反应位点,因此,选择性的在某个位置引入基团成为了有机合成化学的研究热点之一。醚键广泛存... 详细信息

3-甲基苯并呋喃是一种存在于天然产物、药物、材料等领域的结构单元,其衍生物性质往往取决于不同位置的取代基。但呋喃环上拥有多个较为活泼的反应位点,因此,选择性的在某个位置引入基团成为了有机合成化学的研究热点之一。醚键广泛存在于天然产物中,特定位置的醚键往往作为药物的有效片段。醚键的形成已经有大量的方法被报道,但相比于芳香环的醚化反应,C(sp)-H的直接醚化反应的报道却较少。在这样的背景下,化合物的直接烷氧化反应被投以极大的关注。含氟化合物不同于醚类化合物,在天然产物中很少被发现,但众所周知,氟原子的引入会对分子的性质产生意想不到的改变,尤其是具有生物活性的天然产物中。因此,氟化学的研究热度一直未曾衰退。本论文包括三部分:第一部分,我们选取3-甲基呋喃香豆素作为底物,首次实现了无金属条件下,Selectfluor(1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐)参与的C(sp)-H的直接烷氧化反应。在进行最优条件探索后,共获得了16种醚化产物。对反应机理进行了详细的研究,并且提出了醇的两次加成的反应机理过程。随后,13种新丹参内酯的醚化衍生物被合成。第二部分,运用已知的方法,我们对含3-甲基呋喃环的天然产物新丹参内酯的呋喃环C-2位进行了氟化修饰,得到了十种新丹参内酯的氟化衍生物。第三部分,我们对得到的新丹参内酯衍生物的抗恶性细胞增殖活性进行了评估。结合之前的文献,证明了3-甲基呋喃环上的各位置的原子都具有不可替代的作用,3-甲基呋喃环结构的完整性对于新丹参内酯的选择抗乳腺癌活性是十分重要。

关键词： 3-甲基苯并呋喃衍生物新丹参内酯氟化修饰醚化反应 3-甲基呋喃香豆素抗肿瘤活性

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氟化修饰活性炭纤维表面结构特性研究

氟化修饰活性炭纤维表面结构特性研究

氟化修饰和超分子方法制备高效、低毒的高分子基因载体

第十二届全国分子光谱学学术会议

作者：邓继勇武山邵芸卢加春王旭辉张利兴西北核技术研究所

活性炭纤维是近几十年发展起来的一种新型高效吸附材料,由于其具有丰富的微孔结构、发达的比表面积,日益得到人们的关注。然而,活性炭纤维(ACF)的表面结构是决定其性能的重要因素,ACF表面官能团的特征对气体选择性吸附及贵重金属离子的... 详细信息

活性炭纤维是近几十年发展起来的一种新型高效吸附材料,由于其具有丰富的微孔结构、发达的比表面积,日益得到人们的关注。然而,活性炭纤维(ACF)的表面结构是决定其性能的重要因素,ACF表面官能团的特征对气体选择性吸附及贵重金属离子的氧化还原吸附起到至关重要的作用。因此,系统研究ACF的表面结构是很必要的。对于ACF的表面结构前人也作过一些研究,曾认为

关键词：活性炭纤维氟化修饰表面结构

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氟化修饰和超分子方法制备高效、低毒的高分子基因载体

中国化学会第30届学术年会-第二十四分会：超分子组装与软物质材料

作者：程义云华东师范大学生命科学学院

高分子材料已被广泛应用于基因递送等生物医学领域,但是其材料毒性以及低转染效率等问题制约了这些高分子材料的临床以及商业化应用。高分子基因载体的转染效率、细胞毒性等通常与载体的分子量、电荷密度(通常也用氮磷比描述)之间存在... 详细信息

高分子材料已被广泛应用于基因递送等生物医学领域,但是其材料毒性以及低转染效率等问题制约了这些高分子材料的临床以及商业化应用。高分子基因载体的转染效率、细胞毒性等通常与载体的分子量、电荷密度(通常也用氮磷比描述)之间存在紧密关联[1]。比如,载体的分子量或电荷密度越高,转染效率越高,但细胞毒性也越大。如何制备兼具高效、低毒等特点的高分子基因载体是当前该领域亟待解决的问题。我们针对这一问题,通过氟化修饰[2-4]和超分子化学[5-6]两种方法,使得多种高分子载体在低氮磷比或低分子量条件下实现了高效、低毒的基因转染。我们的研究获得了多种结构新颖且具有很好的生物学功能的高分子材料,为树形高分子材料进入临床以及商业应用奠定了基础,研究中所揭示的树形高分子材料结构与功能之间的关系也为进一步设计和优化高分子生物材料提供了理论依据。

关键词：高分子树形高分子基因递送氟化修饰超分子自组装

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表层氟化环氧树脂的直流闪络特性

高电压技术 2018年第2期44卷 372-379页

作者：王飞鹏张涛李剑何理黄正勇王开正重庆大学输配电装备及系统安全与新技术国家重点实验室

绝缘电介质表面电荷积累和分布对其沿面放电和击穿行为具有重要影响。通过表层氟化调控环氧树脂表面微观形貌和表面电位衰减速率,研究电极间隙、升压速率和电场均匀程度对环氧树脂负极性直流闪络特性的影响。结果表明：氟化导致环氧树... 详细信息

绝缘电介质表面电荷积累和分布对其沿面放电和击穿行为具有重要影响。通过表层氟化调控环氧树脂表面微观形貌和表面电位衰减速率,研究电极间隙、升压速率和电场均匀程度对环氧树脂负极性直流闪络特性的影响。结果表明：氟化导致环氧树脂表面电位衰减速率加快和表面粗糙度明显增加。经较长时间氟化的环氧树脂样品,其表面粗糙度上升趋至饱和且其在准均匀电场和极不均匀电场中的沿面闪络场强均有所增加。氟化修饰对极不均匀电场下的闪络场强提升效果更为明显：电极间隙10 mm时氟化15、30和60 min使环氧树脂在极不均匀电场中的闪络场强分别增加16%、34%和47%,而在准均匀电场中的闪络场强增加幅度仅分别为9%、15%和22%。表层氟化可抑制环氧树脂表面电荷积累,阻碍放电通道形成,从而提高闪络场强。

关键词：环氧树脂氟化修饰电极间隙升压速率电场分布直流闪络

氟化超支化聚酰胺-胺作为流感DNA疫苗递送载体的研究

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药学学报 2020年第6期55卷 1282-1287页

作者：范雪莲徐月桦陈刚扬州大学兽医学院(比较医学研究院) 江苏扬州225009 扬州大学江苏高校动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心江苏扬州225009

本文设计合成了氟化超支化聚酰胺-胺并研究其作为流感DNA疫苗递送载体的能力。首先采用迈克尔加成反应合成超支化聚酰胺-胺聚合物[hyperbranched poly(amido amine)s,HP],并进行氟化修饰(fluorinated HP,F-HP)通过设计特异性引物扩增目... 详细信息

本文设计合成了氟化超支化聚酰胺-胺并研究其作为流感DNA疫苗递送载体的能力。首先采用迈克尔加成反应合成超支化聚酰胺-胺聚合物[hyperbranched poly(amido amine)s,HP],并进行氟化修饰(fluorinated HP,F-HP)通过设计特异性引物扩增目的基因,构建流感病毒PR8的核蛋白(nucleoprotein,NP)基因真核表达质粒,作为DNA疫苗,F-HP与NP质粒通过静电作用形成纳米复合物(F-HP/NP)。结果表明:所合成的HP的分子质量为59.7 kDa多分散系数(polydispersity index,PDI)为2.67,F-HP中氟元素的含量为20%(质量比,w/w),聚合物能与NP质粒络合形成球形的纳米粒。聚合物与DNA质量比为5~10时,纳米复合物的粒径分布在100 nm左右,并随质量比的升高而减小。氟化修饰有利于提高纳米复合物的细胞摄取及溶酶体逃逸能力,进一步提高NP的细胞内表达水平。体内免疫实验表明,与HP/NP纳米复合物相比,氟化修饰的F-HP/NP纳米复合物对CD8^+T细胞具有更强的免疫应答诱导效应。以上结果说明氟化修饰的超支化聚酰胺-胺作为DNA疫苗载体具有可行性。动物实验经扬州大学大学实验动物伦理委员会批准。

关键词：氟化修饰阳离子聚合物流感 DNA疫苗纳米复合物

氟化聚乙烯亚胺衍生物构成的胶束载体的构建、表征及其在跨血-脑屏障递送中的作用研究

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南京医科大学学报（自然科学版） 2024年第8期44卷 1035-1043页

作者：郭小瑭卢席缘李聚学南京医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系南京医科大学江苏省人类功能基因组学重点实验室江苏南京211166

目的:探讨由氟化聚乙烯亚胺(polyethyleneimine,PEI)衍生物构成的纳米胶束的构建、表征及其在跨血-脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进行基因递送中的作用。方法:使用PEI和七氟丁酸酐(heptafluorobutyric anhydride,HFAA)通过化学反应合成PEI-HFAA,随后通过酰胺反应连接芥子酸(sinapic acid,SA)得到产物PEI-HFAA-SA(简称SPF),最终在SPF外包裹聚山梨酯80(polysorbate 80,PS80)得到最终产物PEI-HFAA-SA@PS80(简称SPFT)。通过傅里叶变换红外吸收光谱、核磁共振氟谱和核磁共振氢谱等对SPFT的分子键和元素组成进行分析,并通过动态光散射实验、琼脂糖凝胶阻滞实验和扫描电镜观察对其水合直径、质粒吸附及保护能力、载体质粒复合体的稳定性和形貌进行进一步表征。探究SPFT在小鼠神经胶质瘤细胞Neuro 2a中的基因转染效率和细胞毒性,通过尾静脉注射携带绿色荧光蛋白表达质粒的SPFT至C57BL/6J小鼠中,观察其在脑组织中的分布情况以及BBB内细胞的基因转染效果。结果:以SA和HFAA修饰以及PS80包裹的方法合成了SFPT。检测结果显示,SPFT水动力粒径100~200 nm,并且对质粒有一定的携带和保护作用。SPFT携带质粒在体外表现出良好的转染能力和生物相容性。体内实验显示,尾静脉注射后的SPFT在小鼠大脑中有聚集现象,能够携带质粒穿越BBB并进行基因递送。结论:SPFT具有一定生物相容性和良好的穿越BBB及基因递送能力,为脑部疾病的治疗药物递送提供了新的思路。

关键词：芥子酸血-脑屏障聚乙烯亚胺氟化修饰

双氟链修饰的高分子作为基因和蛋白质载体的研究

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双氟链修饰的高分子作为基因和蛋白质载体的研究

作者：何炳蔚华东师范大学

学位级别：硕士

基因和蛋白质治疗是一种新兴的疾病治疗手段,它相比于传统的治疗方法,具有靶向性强,副作用小,治疗效果明显等优势,因此成为当今生物医学领域的研究热点。基因和蛋白质自身很难进入细胞,在实际应用过程中需要载体来递送。阳离子高分子是... 详细信息

基因和蛋白质治疗是一种新兴的疾病治疗手段,它相比于传统的治疗方法,具有靶向性强,副作用小,治疗效果明显等优势,因此成为当今生物医学领域的研究热点。基因和蛋白质自身很难进入细胞,在实际应用过程中需要载体来递送。阳离子高分子是当前研究最多的一类基因和蛋白质载体。然而,这些高分子载体普遍存在转染效率不高,毒副作用大等问题,因而需要对其进行各种功能化修饰来改善这些载体的性能。常用的高分子载体改性方法包括脂肪链修饰,糖基化修饰.,氨基酸修饰,小肽和蛋白质修饰,纳米材料修饰等。但这些修饰方法无法从根本上解决阳离子高分子转染过程中带来的细胞毒性等问题。因此,开发高效、低毒的基因和蛋白质载体一直是该研究领域亟待解决的关键问题。氟化修饰是一种改善阳离子高分子基因转染效率的新策略。这种方法修饰的高分子材料可以在极低的氮磷比条件下实现高效基因转染,低氮磷比也会降低复合物表面的电荷密度,从而缓解阳离子高分子对细胞的毒副作用。但是,氟化修饰的高分子材料要获得高转染效率往往需要在高分子表面接枝高比例的含氟脂肪链,这样会带来一系列的问题。比如,高表面接枝率会造成高分子表面产生严重的空间位阻,影响高分子材料与核酸分子结合,也限制了在高分子材料上进行其它的功能化修饰;另外,接枝大量的含氟脂肪链也可能会产生严重的细胞毒性。本论文针对这些问题,拟采用在高分子表面修饰含双氟链的化合物来使得高分子可以在低接枝率条件下实现高转染效率。即在不同的高分子材料表面修饰2-氯-4,6-双[3-(全氟己基)丙氧基]-1,3,5-三嗪(CBT),探索其作为DNA, siRNA和蛋白质载体的可行性。论文的主要研究结果介绍如下：在不同代数(Generation, G)的聚酰胺-胺树形高分子(PAMAM)和分子量为1800 Da的支化聚乙烯亚胺(bPEI1.8K)上修饰不同比例的CBT分子,并通过茚三酮和氟元素分析等方法表征这些材料表面CBT的平均接枝数量。所得材料分别定义为GI-CBT1.9, G2-CBT1.5,G5-CBTi.3和bPEI1.8K-CBTi.3 (CBT后的数字下标为CBT的平均接枝数)。研究结果表明所有CBT修饰的高分子材料均可以紧密结合DNA。仅仅修饰1-2条CBT后,所有的高分子材料转染绿色荧光蛋白和荧光素酶的效率均大幅提高。其中,GI-CBT1.9的转染效率提高最为显著,在HEK293细胞中的转染效率达到了70%以上,与商业化转染试剂Lipofectamine2000近乎相当,显著优于SuperFect和PolyFect。这些CBT修饰的高分子材料除了高转染效率外,在转染条件下几乎未对细胞产生细胞毒性。除了具有较高的DNA转染能力,CBT修饰的高分子材料还能够有效递送siRNA。比如,G1-CBT1.9, G2-CBT1.5, G5-CBT1.3和bPEI1.8K-CBTi.3在稳定表达荧光素酶的HeLa和MDA-MB-231细胞中均能有效干扰荧光素酶基因的表达水平,而且在RNA干扰过程中未检测到脱靶现象。其中,GI-CBT1.9的RNA干扰效率与Lipofectamine 2000相当,而且基因沉默过程中细胞毒性更低。GI-CBT1.9不仅在体外具有较高的RNA干扰水平,在小鼠体内也展示了一定的基因沉默能力,显著优于未进行CBT修饰的G1树形高分子材料。这一结果表明GI-CBT1.9具有作为潜在的基因治疗载体的可能。虽然氟化修饰的高分子材料作为DNA和siRNA的递送载体已有相关报道,但是其作为蛋白质载体的可行性还未进行探索。研究结果表明GI-CBT1.9, G2-CBT1.5和bPEI1.8K-CBTi.3均可将修饰绿色荧光素的牛血清蛋白(BSA-FITC)递送进HeLa细胞。三种载体中,GI-CBT1.9对BSA-FITC递送效率最高,这与前面DNA和siRNA的转染结果一致,表明GI-CBT1.9递送这几种生物分子采用了类似的机理。除了BSA-FITC之外,GI-CBT1.9还可以将β-半乳糖苷酶(β-Galactosidase,β-Gal)递送进入细胞质中。综上所述,本论文提供了一种新的氟化修饰方法用于改善阳离子高分子对基因和蛋白质的递送性能。相对于传统的含氟脂肪链修饰,双氟链修饰法可以在极低的氟链接枝率(1-2条CBT分子)条件下实现高效、低毒的基因和蛋白质转染。这种方法简单易行,具有较高的商业化应用前景。该研究进一步完善了氟化修饰高分子的基因递送系统,并且拓展了氟化高分子在蛋白质递送中的应用。

关键词： DNA siRNA 蛋白质高分子载体树形高分子氟化修饰双氟链

气相氟化纳米环氧树脂的电荷动态特性、直流闪络及击穿性能研究

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气相氟化纳米环氧树脂的电荷动态特性、直流闪络及击穿性能研究

作者：何理重庆大学

学位级别：硕士

环氧树脂凭借其优异的绝缘特性和较低的制备成本而广泛应用于我国直流输配电系统的建设过程当中。然而在直流电场的持续作用下,环氧树脂表面及基体内易形成电荷积聚中心并引发电场畸变,进而可能造成材料绝缘性能下降,甚至引发闪络或击... 详细信息

环氧树脂凭借其优异的绝缘特性和较低的制备成本而广泛应用于我国直流输配电系统的建设过程当中。然而在直流电场的持续作用下,环氧树脂表面及基体内易形成电荷积聚中心并引发电场畸变,进而可能造成材料绝缘性能下降,甚至引发闪络或击穿等安全事故,严重威胁到直流电力系统的稳定运行,因此研究提升环氧树脂直流绝缘特性的技术手段有着重大工程意义。本文首先研究了纳米复合及氟化修饰两种改性技术对于直流电场作用下环氧树脂电学性能的综合调控作用,并在此基础上探讨了表面电荷、空间电荷动态特性分别与直流闪络性能、击穿性能的交互机制。主要研究内容如下:(1)制备了纳米填料含量为0、1、3及5wt%的环氧树脂/AlO纳米复合介质,并采用气相氟化修饰技术对各组样品进行了0、15、30及60 min的表面改性,研究了氟化环氧树脂纳米复合介质的键合结构及微观形貌。实验结果表明氟化修饰通过取代及加成反应在环氧树脂表面引入了厚度约为1～2μm的氟化层,而在纳米复合过程中填料的含量不宜超过5wt%,否则将引起严重的团聚现象。此外,氟化修饰可显著提升环氧树脂表面粗糙度,而纳米复合却可以抑制这一趋势,表明两种改性技术之间存在着一定竞争关系。(2)测量了纳米复合与氟化修饰联合改性对环氧树脂沿面电荷动态特性、陷阱分布及闪络性能的影响规律,并探究了电介质表面电荷与闪络性能的交互机制。ISPD实验结果表明纳米AlO复合可在环氧树脂表面引入大量深陷阱并降低表面电位衰减速率,同时还造成复合介质直流闪络强度下降。而氟化修饰可通过引入化学缺陷削减样品表层陷阱能级,加速了表面电位衰减趋势并显著提高直流闪络强度。表面电荷扫描结果则揭示了闪络前表面电荷主要积聚在电极顶端,且纳米复合将加大电荷积聚中心密度,进而引发的电场畸变有助于流注的产生与发展,由此降低了环氧树脂纳米复合介质的直流闪络电压。闪络后样品表面将出现一条贯穿电极的等电位放电通道,该通道的电荷密度较小且具有与闪络实验相反的极性,此外通道宽度会随着闪络次数的增加而扩大。(3)获得了不同纳米填料含量与氟化时间对环氧树脂介电特性、空间电荷分布以及击穿性能的影响规律,探讨了电介质空间电荷对于直流击穿过程的作用机制。结果表明纳米AlO复合将增大环氧树脂的介电常数与介质损耗,而氟化修饰导致环氧树脂介电常数下降但介质损耗上升。此外,PEA结果表明纳米复合与氟化修饰均可抑制环氧树脂的空间电荷注入行为,分析认为纳米复合引入的深陷阱可在环氧表层捕获大量同性电荷以削弱界面有效电场,而氟化修饰可降低表层自由体积导致电荷迁移通道缩小,这两种现象均可提高界面势垒以屏蔽空间电荷注入,进而削弱了空间电荷在介质体内迁移或复合的过程中对于环氧树脂分子结构的轰击与破坏,从而提升了环氧树脂的直流击穿强度。

关键词：环氧树脂纳米复合氟化修饰电荷动态特性直流闪络直流击穿

基于阳离子聚合物的siRNA肺部给药用于急性肺损伤抗炎基因治疗研究

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基于阳离子聚合物的siRNA肺部给药用于急性肺损伤抗炎基因治疗研究

作者：杨剑东苏州大学

学位级别：硕士

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)指在毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤后,造成呼吸功能不全的炎性肺部疾病,后期会病变为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),具有极高的致死率。在 ALI 过程中多种炎... 详细信息

急性肺损伤(acute lung injury,ALI)指在毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤后,造成呼吸功能不全的炎性肺部疾病,后期会病变为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),具有极高的致死率。在 ALI 过程中多种炎症因子起到重要作用,如巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF),肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白介素-6(interleukin-6,IL-6)以及白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等。相比于造价昂贵且普适性较低的单克隆抗体治疗手段,基于小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)的基因治疗具有效率高、特异性好、成本较低等优点,在炎症治疗领域中具有良好的应用前景。阳离子聚合物是一种常见的基因递送载体,通过静电吸附作用与siRNA形成稳定且带正电的纳米复合物,从而被靶细胞摄取。siRNA在胞内高效地沉默目的基因并破坏炎症因子表达,实现最终的治疗效果。除此之外,合理的给药方式也极大地影响着基因沉默效率。针对ALI模型,利用肺气道内直接给药可以更大程度地提高基因递送效率,减少全身性的毒副作用。然而在肺气道给药方式中,粘液层对纳米药物的递送提出了新的要求:粒径过大的纳米颗粒易被粘液快速清除,难以渗透;此外粘蛋白由于高度糖基化而带负电,带正电的纳米复合物会通过静电吸附作用被捕获在粘液层中,基因递送效率明显降低。因此,肺部基因递送体系需在保证高转染效率的同时,具备快速渗透粘液层的能力。基于此,我们设计了两种刺激响应型的基因载体,用于克服粘液层屏障并保证高效的基因转染,实现ALI的抗炎治疗。在第一章中,我们对ALI、ALI传统治疗手段及基因治疗、肺部基因递送的生物屏障以及刺激响应型基因载体的现状和相关工作进行了概述。在第二章中,我们设计并合成了氟化修饰的、联硒交联的聚乙烯亚胺(DSe-PEI-F),用于递送MIF siRNA(siMIF),通过抑制巨噬细胞向炎症部位的招募,缓解炎症的级联反应,实现ALI的抗炎治疗。DSe-PEI-F可以与siMIF复合成稳定的纳米复合物(～250nm),快速渗透粘液层之后仍能被靶细胞高效摄取。与非氧化敏感的纳米复合物相比,DSe-PEI-F/siMIF纳米复合物能够在炎症巨噬细胞中高浓度活性氧自由基(reactiveoxygen species,ROS)的刺激下降解,快速地释放siMIF,从而沉默MIF mRNA。在脂多糖(LPS)诱导的RAW 264.7细胞中,DSe-PEI-F/siMIF纳米复合物的基因沉默效率可达85%。在Calu-3细胞构建的模型中,与未经氟化修饰的纳米复合物相比,DSe-PEI-F/siMIF纳米复合物的粘液层渗透能力提高了约10倍。在LPS诱导的ALI模型小鼠上,气道给药的DSe-PEI-F/siMIF纳米复合物同样可以显著降低TNF-α(～85%)和IL-1β(～75%)等促炎因子的表达。与此同时,肺湿/干重比(～4.2倍)、氧分压(～103 mmHg)、二氧化碳分压(～45 mmHg)以及酸碱度(pH≈7.3)等指标基本恢复正常水平。在第三章中,我们设计并制备了酸响应、电荷反转的纳米基因载体,用于共递送TNF-α siRNA(siTNF-α)和糖基化终产物受体结合肽(RBP),破坏炎症因子TNF-α的表达,从而实现抗炎治疗。以第三代树状大分子为引发剂,通过NCA开环聚合制备了支化的聚赖氨酸(dendriticpoly-L-lysine,DPLL),用于形成正电荷的DPLL/siTNF-α(DsT)二元复合物;RBP与顺式-乌头酸酐(cis-aconitic anhydride)反应后获得带负电的包衣(RBP-cis-aconitic amide,RBP-CA,RC),通过静电吸引包被到二元复合物表面,最终获得带负电的RC/DPLL/siTNF-α(RCDsT)三元复合物。RCDsT纳米复合物通过静电排斥与同是带负电的粘蛋白之间相互排斥,从而快速地渗透粘液层;在炎症部位的微酸环境中,RC恢复成带正电的RBP并从纳米复合物表面脱落。暴露出带正电的DsT纳米复合物可被巨噬细胞高效摄取并沉默TNF-α的表达,同时RBP与巨噬细胞膜上的RAGE受体结合,从而实现ALI的联合抗炎治疗。在LPS诱导的RAW 264.7细胞中,RCDsT纳米复合物可同时发挥RBP和siTNF-α的抗炎作用,基因沉默效率可达70%。在Calu-3细胞构建的模型中,与带正电的DsT纳米复合物相比,带负电的RCDsT纳米复合物粘液层渗透能力提高了约7倍;在粘蛋白吸附

关键词： RNA干扰阳离子聚合物肺部给药氟化修饰电荷反转粘液层渗透急性肺损伤抗炎治疗