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毛细血管扩张性共济失调症(AT)的研究进展

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中国辐射卫生 2008年第2期17卷 246-247页

作者：史芳天津医学高等专科学校基础医学部天津300222

毛细血管扩张性共济失调症(ataxia-telangiectasia,AT)是一种原发性免疫缺陷病[1].1926年Syllaba和Henner首先报道了AT疾病,到1988年Gatti等将AT疾病的致病基因定位于11q22-23.

关键词：毛细血管扩张性共济失调症致病基因定位原发性免疫缺陷病 AT基因突变基因组不稳定性单基因遗传病细胞凋亡 ATM基因

外源性毛细血管扩张性共济失调突变基因对辐射诱导的细胞周期的影响

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苏州大学学报（医学版） 2008年第1期28卷 1-3页

作者：宋建元曹建平朱巍李翀王小强黄晓菲陈遐林宫晓梅刘杨苏州大学放射医学与公共卫生学院放射生物学教研室

目的研究外源性毛细血管扩张性共济失调突变(ATM)基因对辐射诱导的细胞周期变化的影响。方法采用流式细胞技术,以源于正常人皮肤的纤维细胞系GM0639(GM细胞)和毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)为对照,... 详细信息

目的研究外源性毛细血管扩张性共济失调突变(ATM)基因对辐射诱导的细胞周期变化的影响。方法采用流式细胞技术,以源于正常人皮肤的纤维细胞系GM0639(GM细胞)和毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)为对照,检测比较AT细胞、GM细胞、AT-ATM+细胞经60Coγ射线照射0、1、3、5、7、9 Gy后细胞周期的差异。结果经0、1、3、5、7、9 Gy剂量照射后,AT细胞、GM细胞、AT-ATM+细胞均随受照剂量增加而使G1期和S期细胞比例明显降低(P性的原因之一。

关键词：毛细血管扩张性共济失调症 ATM基因电离辐射细胞周期

^(60)Coγ射线对AT细胞SOD活性和MDA含量的影响研究

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辐射研究与辐射工艺学报 2006年第4期24卷 245-248页

作者：宋建元曹建平李翀朱巍盛方军冯爽黄晓菲王小强樊赛军 F.Eckardt-Schupp 苏州大学放射医学与公共卫生学院放射生物学教研室宁波市第二医院放疗科 GSF-National Research Center Institute of Radiobiology GermanyD-85758

研究毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)的应对电离辐射导致细胞氧化损伤的能力。以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM063(GM细胞)为对照,采用超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondi... 详细信息

研究毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)的应对电离辐射导致细胞氧化损伤的能力。以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM063(GM细胞)为对照,采用超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)测定试剂盒,AT细胞和GM细胞经60Coγ射线0、1、2、3、4Gy照射后,观察比较它们的SOD活性和MDA含量的差异,并分别进行曲线拟合。结果显示在1、2、3、4Gy剂量照射下,AT和GM细胞中SOD活性均随受照剂量增加而明显降低(p性明显低于GM细胞(p性和MDA含量均与照射剂量呈线性关系。结果表明由于AT细胞中SOD活性降低,导致AT细胞应对辐射的氧化损伤能力不足,引起AT细胞中MDA含量增加,是AT细胞高辐射敏感性的原因之一。

关键词：毛细血管扩张性共济失调症电离辐射超氧化物歧化酶丙二醛

外源性ATM基因对辐射诱导AT细胞端粒酶逆转录酶mRNA表达的影响

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辐射研究与辐射工艺学报 2005年第5期23卷 316-320页

作者：盛方军曹建平罗加林朱巍刘芬菊冯爽宋建元李翀苏州大学放射医学与公共卫生学院放射生物学教研室苏州215123

通过观察外源性毛细血管扩张性共济失调症突变基因(Ataxia-telangiectasiamutation,ATM)对毛细血管扩张性共济失调症(Ataxia-telangiectasia,AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)端粒酶逆转录酶(humantelomerasereversetranscriptase,hTERT)mRNA表达的影响,探讨ATM对hTERT的调控作用。采用RT-PCR法,对比ATM基因转染前、后AT细胞hTERTmRNA表达的变化及与源自正常人皮肤的成纤维细胞系GM0639(GM细胞)相比的差异;以及细胞经3Gy60Coγ射线照射后其hTERTmRNA表达的变化。结果显示,未照射时,GM细胞hTERTmRNA表达呈阴性,AT细胞hTERTmRNA表达呈阳性,转染ATM基因后的ATM+-AT细胞其hTERTmRNA的表达明显下降(p性,AT细胞、空载体AT细胞(PEBS7-AT细胞)和ATM+-AT细胞hTERTmRNA的表达量比未照射时明显增加(p<0.05),ATM+-AT细胞hTERTmRNA相对表达量的增加低于AT细胞和空载体AT细胞(p<0.05)。提示ATM可下调hTERTmRNA的表达;电离辐射可诱导细胞hTERTmRNA表达;端粒酶参与DNA损伤修复。

关键词：毛细血管扩张性共济失调症毛细血管扩张性共济失调症突变基因端粒酶逆转录酶电离辐射

用HPRT基因突变及CBMN研究AT细胞高辐射敏感性

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辐射研究与辐射工艺学报 2004年第6期22卷 365-369页

作者：罗加林曹建平朱巍刘芬菊王明明周献锋朱财英郑斯英苏州大学放射医学与公共卫生学院放射生物学教研室苏州215007

研究了毛细血管扩张性共济失调症(Ataxia?telangiectasia,AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)的高辐射敏感性。以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM0639(GM细胞)为对照,利用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因(Hypoxanthinephospho?ribosy... 详细信息

研究了毛细血管扩张性共济失调症(Ataxia?telangiectasia,AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)的高辐射敏感性。以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM0639(GM细胞)为对照,利用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因(Hypoxanthinephospho?ribosyltransferase,hprt)位点突变分析技术及胞质分裂阻滞微核法(Cytokinesis?Blockmicronucleusmethod,CBMN),在AT细胞和GM细胞经Coγ射线0、1、2、3、4Gy60照射后,观察比较AT细胞和GM细胞之间hprt基因位点突变频率(hprtMF)、微核率(MNF)及微核细胞率(MNCF)的差异,并分别进行曲线拟合。在各剂量点,AT细胞hprt基因突变频率、微核率及微核细胞率均明显高于GM细胞,其差别具有显著性统计意义(p毛细血管扩张性共济失调症患者AT细胞辐射敏感性显著高于GM细胞,具有高辐射敏感性。

关键词：毛细血管扩张性共济失调症高辐射敏感性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因胞质分裂阻滞微核法

宫颈癌组织ATM和DNA-PKcs表达与放疗敏感性及预后关系研究

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中华放射肿瘤学杂志 2011年第6期20卷 482-483页

作者：王秋折虹宁夏医科大学附属医院放疗科银川750004 沈阳市第五人民医院放疗科

放射线是通过导致细胞DNA双链断裂（DNA-double strand breaks，DSB）来起到杀死肿瘤细胞的作用，细胞被照射后DNA损伤修复能力是影响肿瘤放射敏感性的主要因素。笔者选择DSB修复通路中毛细血管扩张性共济失调症突变（ataxia telangiect... 详细信息

放射线是通过导致细胞DNA双链断裂（DNA-double strand breaks，DSB）来起到杀死肿瘤细胞的作用，细胞被照射后DNA损伤修复能力是影响肿瘤放射敏感性的主要因素。笔者选择DSB修复通路中毛细血管扩张性共济失调症突变（ataxia telangiectasia mutated，ATM）、DNA依赖蛋白激酶催化亚单位（DNA dependent protein kinase catalytics ubunit，DNA-PKcs）两个主要蛋白分析在不同放疗敏感性宫颈癌中的表达差异，初步探明其与宫颈癌放疗敏感性的关系。

关键词： DNA-PKcs 放疗敏感性宫颈癌组织毛细血管扩张性共济失调症 ATM 蛋白激酶催化亚单位损伤修复能力 DNA双链断裂

胞质分裂阻滞微核法对AT细胞高辐射敏感性的研究

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中国职业医学 2004年第5期31卷 2-4页

作者：罗加林曹建平朱巍王明明周献锋朱财英郑斯英苏世标苏州大学放射医学与公共卫生学院放射生物学教研室江苏苏州215007

目的　研究源于毛细血管扩张性共济失调症 (ataxia telangiectasia ,AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞 )的辐射敏感性。方法　本实验以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM0 63 9(GM细胞 )为对照 ,采用胞质分裂阻滞微核法 (Cytokine... 详细信息

目的　研究源于毛细血管扩张性共济失调症 (ataxia telangiectasia ,AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞 )的辐射敏感性。方法　本实验以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM0 63 9(GM细胞 )为对照 ,采用胞质分裂阻滞微核法 (Cytokinesis Blockmicronucleusmethod) ,在AT细胞和GM细胞经60 Coγ射线 0、1、2、3、4Gy照射后 ,观察比较AT细胞和GM细胞之间微核率及微核细胞率的差异 ,并分别进行曲线拟合。结果　在 1、2、3、4Gy剂量照射下 ,AT细胞微核率及微核细胞率均明显高于GM细胞 ,其差异有非常显著性 (P 性AT细胞显著高于GM细胞 ,AT患者AT细胞具有高辐射敏感性。

关键词：毛细血管扩张性共济失调症胞质分裂阻滞微核法电离辐射高辐射敏感性

ATM对AT细胞抗氧化损伤能力及细胞周期影响的研究

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ATM对AT细胞抗氧化损伤能力及细胞周期影响的研究

作者：宋建元苏州大学

学位级别：硕士

毛细血管扩张性共济失调症(Ataxia telangiectasia,AT)是一种罕见的常染色体中单基因突变的隐性遗传病,其发生率为1:40,000～100,000,具有进行性小脑退化、高辐射敏感性、免疫缺陷、基因组不稳定性、年龄早熟和肿瘤高发病率等多种特殊... 详细信息

毛细血管扩张性共济失调症(Ataxia telangiectasia,AT)是一种罕见的常染色体中单基因突变的隐性遗传病,其发生率为1:40,000～100,000,具有进行性小脑退化、高辐射敏感性、免疫缺陷、基因组不稳定性、年龄早熟和肿瘤高发病率等多种特殊的临床表现,尤其是高辐射敏感性已成为近年来放射生物学研究的热点之一。毛细血管扩张-共济失调症的临床表现与AT细胞中11q22-11q23染色体上的ATM (ataxia elangiectasia mutated,ATM)基因突变所导致的超重组、细胞周期调控异常、端粒缩短、高辐射敏感性等基因组不稳定性有关。ATM是DNA损伤信号传导通路中最早的传感和中枢调控基因。当电离辐射等诱导DNA损伤时,信号传导通路中的上游基因ATM能够感受DNA损伤信号,并通过催化Chk2(checkpoint kinase 2 ,Chk2)的磷酸化,实现对Chk2的调控,磷酸化后的Chk2进一步激活其下游的cdc25c,cdc25蛋白属磷酸酯酶,通过清除细胞周期调节蛋白p34cdc2蛋白Thr14和Tyr15的磷酸化维持p34cdc2的活性,实现对电离辐射诱导的DNA损伤的修复。因此,ATM对维持染色体的稳定性起重要作用。目的:研究毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的成纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)的应对电离辐射诱导细胞氧化损伤的能力;分析外源性ATM对辐射诱导的细胞周期变化的影响;探讨毛细血管扩张性共济失调突变基因(Ataxia telangiectasia mutation,ATM)介导的细胞周期检测点激酶2 (checkpoint kinase 2 ,Chk2)磷酸化及其下游细胞分裂周期蛋白Cdc25c(cell division cycle 25C,Cdc25c)在DNA损伤修复信号传导通路中作用机理。方法: (1)以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM063(GM细胞)为对照,采用超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(Malondialdehyde, MDA)测定试剂盒,AT患者皮肤的纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)、GM细胞和ATM转染的AT细胞(AT-ATM+细胞)经60Coγ射线0、1、2、3、4Gy照射后,观察比较AT5BIVA、GM063和AT-ATM+细胞的SOD活性和MDA含量的差异,并分别进行曲线拟合(。2)采用流式细胞技术,AT细胞、GM细胞、ATM转染的AT细胞(AT-ATM+细胞)经60Coγ射线0、1、3、5、7Gy照射后,观察比较它们的细胞周期细胞比例变化情况的差异。(3)以GM细胞为对照,用免疫共沉淀与Western blot方法,观察60Coγ射线照射后AT细胞、GM细胞和AT-ATM+细胞的Chk2及Cdc25c蛋白表达的变化。经0、5、10、15Gy后,通过免疫共沉淀及Western Blot法分析三种细胞ATM和Chk2蛋白以及Chk2和Cdc25c蛋白之间的相互作用。结果:(1)在0、1、2、3、4Gy剂量照射下,AT细胞、GM细胞和AT-ATM+细胞中SOD活性均随受照剂量增加而明显降低(p性明显低于GM细胞和AT-ATM+细胞(p性和MDA含量均与照射剂量呈线性关系。(2)在1、3、5、7Gy剂量照射下,AT细胞G0/G1期、S期、G2/M期细胞比例变化不大;而GM细胞、AT-ATM+细胞G1期和G2期细胞比例均随受照剂量增加而上升,S期细胞比例均随受照剂量增加而降低。(3)0Gy照射时,AT细胞、GM细胞和AT-ATM+细胞均未出现Chk2蛋白表达条带,经60Coγ5、10、15Gy照射后,GM细胞、AT-ATM+细胞Chk2和Cdc25c蛋白均有表达;而AT细胞仅在15Gy照射后有弱表达。Chk2和Cdc25c蛋白之间存在着相互作用。结论:(1)由于AT细胞中SOD活性降低,导致AT细胞应对辐射的氧化损伤能力不足,引起AT细胞中MDA含量增加,是AT细胞高辐射敏感性的原因之一;(2)ATM在细胞遭受电离辐射后参与G1期、G2/M期阻滞修复DNA过程,AT细胞的细胞周期关卡缺失有关,可能是AT细胞高辐射敏感性的另一原因;(3)电离辐射照射后,Chk2由ATM介导磷酸化后可进一步与Cdc25c相互作用,这是信号通路传导过程中的一个级联反映,从而修复损伤的D

关键词：毛细血管扩张性共济失调症电离辐射超氧化物歧化酶丙二醛细胞周期 Chk2 Cdc25c

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AT细胞高辐射敏感性及其信号传导机制研究

AT细胞高辐射敏感性及其信号传导机制研究

作者：罗加林苏州大学

学位级别：硕士

目的:利用胞质分裂阻滞微核法、常规染色体畸变分析技术及HPRT 基因突变分析技术,分别从细胞、染色体和分子水平整体研究AT 细胞辐射敏感性;利用基因转染技术构建PEBS7-YZ5 稳定表达AT 细胞株,研究外源性ATM 蛋白对P53 蛋白的调控;以K5... 详细信息

目的:利用胞质分裂阻滞微核法、常规染色体畸变分析技术及HPRT 基因突变分析技术,分别从细胞、染色体和分子水平整体研究AT 细胞辐射敏感性;利用基因转染技术构建PEBS7-YZ5 稳定表达AT 细胞株,研究外源性ATM 蛋白对P53 蛋白的调控;以K562 细胞为P53 突变细胞模型,研究ATM 蛋白对P21 蛋白的直接调控,从而从信号传导通路角度,探讨AT 细胞高辐射敏感性的机制。方法:(1)以源于正常人皮肤的成纤维细胞系GM0639(GM 细胞)为对照,采用胞质分裂阻滞微核法,在AT 细胞和GM 细胞经(60)oγ射线0、1、2、3、4Gy 照射后,观察比较AT 细胞和GM 细胞之间微核分布、微核率及微核细胞率的差异;(2)以GM 细胞为对照,用常规染色体畸变分析法,在AT5BIVA(AT 细胞)和GM 细胞经(60)oγ射线0、1、2、3、4Gy 照射后,观察比较AT 细胞和GM 细胞之间染色体畸变率的差异;(3)以GM 细胞为对照,利用次黄嘌呤磷酸核糖转移酶基因位点突变分析技术,在AT 细胞和GM 细胞经(60)oγ射线0、1、2、3、4Gy 照射后,观察比较AT 细胞和GM 细胞之间hprt 基因位点突变频率的差异;(4)利用电穿孔技术,将含有ATM 基因cDNA 的真核表达载体PEBS7-YZ5 转染到AT 细胞中,用潮霉素筛选以获得稳定表达细胞株,RT-PCR 检测ATM mRNA 的转录,Western blot进一步验证ATM 蛋白的表达;(5)利用免疫共沉淀及Western blot 技术研究在PEBS7-YZ5-AT 稳定转染细胞株中,表达的ATM 蛋白是否调控P53 蛋白的磷酸化,以明确ATM 基因与p53 的关系;(6)以p53 突变的K562 细胞为模型,利用免疫共沉淀及Western blot 技术研究ATM 蛋白与P21 蛋白的直接相互作用,探讨ATM 是否不通过P53 而直接调控P21 的磷酸化。结果:(1)经1、2、3、4Gy(60)oγ射线照射后,在同一剂量点,AT 细胞单核、多核微核细胞率、微核率及微核细胞率均明显高于GM 细胞(P<0.01),并且两者微核率及微核细胞率均与剂量呈正相关,均可拟合成剂量效应直线方程y=a+bx,AT 细胞微核率及微核细胞率直线回归方程斜率明显大于GM 细胞(P<0.01);(2)在同一实验剂量下,AT 细胞染色体畸变率明显高于GM 细胞(P<0.05),AT 和GM 细胞染色

关键词：毛细血管扩张性共济失调症高辐射敏感性 ATM p53 基因 p21 基因