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中华劳动卫生职业病杂志 2018年第3期36卷 237-240页

作者：王爱红李晓海冷朋波宁波市疾病预防控制中心、浙江省微量有毒化学物健康风险评估技术研究重点实验室 315010

苯是在工业上用途较为广泛的一种化学原料，也是主要的环境污染物之一，是已知人类致癌物，可以引起多器官的肿瘤。

关键词：毒性作用机制 miRNA 苯环境污染物化学原料致癌物

霉菌毒素单独或联合暴露对睾丸间质细胞毒性作用研究进展

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生态毒理学报 2020年第5期15卷 92-97页

作者：凌阿茹孙玲伟孙诗谣戴建军张德福杨俊花赵志辉上海市农业科学院农产品质量标准与检测技术研究所上海201403 上海海洋大学食品学院上海201306 上海市农业科学院畜牧兽医研究所上海201106

霉菌毒素是由霉菌产生的一系列有毒次级代谢产物,广泛存在于被污染的饲料或饲料原料中。这些代谢物在饲料储藏、运输或加工过程中均可产生,具有分布广、毒性强等特点,是食品和饲料中最主要的污染物,可对雄性生殖系统产生危害。霉菌毒素... 详细信息

霉菌毒素是由霉菌产生的一系列有毒次级代谢产物,广泛存在于被污染的饲料或饲料原料中。这些代谢物在饲料储藏、运输或加工过程中均可产生,具有分布广、毒性强等特点,是食品和饲料中最主要的污染物,可对雄性生殖系统产生危害。霉菌毒素可导致睾酮合成和分泌能力下降、精子生成缺陷和质量下降,甚至造成不育等。睾丸间质细胞主要负责雄性激素的合成和分泌,对维持雄性机体生殖机能具有重要意义。然而这类细胞对玉米赤霉烯酮、T-2毒素等霉菌毒素比较敏感。研究表明,自然条件下多种毒素共同污染非常普遍,且多种毒素对动物健康和生殖系统的联合毒性比单一毒素的危害更严重。霉菌毒素已被证实可诱导的睾丸细胞DNA损伤、线粒体损伤以及细胞凋亡或自噬等。鉴于此,笔者综述了霉菌毒素对睾丸间质细胞毒性作用的研究进展,旨在为开展单一或多种霉菌毒素暴露对睾丸间质细胞的毒性作用机制研究提供思路和理论支持。

关键词：霉菌毒素玉米赤霉烯酮 T-2毒素睾丸间质细胞毒性作用机制

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镉和无机砷对三疣梭子蟹毒性作用机制研究

镉和无机砷对三疣梭子蟹毒性作用机制研究

作者：刘鸽上海海洋大学

学位级别：硕士

近二十年来,随着经济的蓬勃发展,沿海地区工业迅速崛起,众多的重金属加工、冶炼企业飞速发展,大量携带重金属的工业污水被排入海洋环境中,使得我国近岸海域重金属污染日趋严重,更是导致近岸海域成为重金属污染物的巨型载体。不同于有机... 详细信息

近二十年来,随着经济的蓬勃发展,沿海地区工业迅速崛起,众多的重金属加工、冶炼企业飞速发展,大量携带重金属的工业污水被排入海洋环境中,使得我国近岸海域重金属污染日趋严重,更是导致近岸海域成为重金属污染物的巨型载体。不同于有机污染物,自然条件下生物不能对重金属进行有效的分解利用,极易在海洋环境中累积,具有高危性和难治理性的特点,在海洋环境中累积到一定浓度,会对海洋生物体产生毒害作用,进而对海洋生态系统产生潜在危害。本研究以我国近岸海域重金属污染现状为基础,选择检出频次较高的重金属镉(Cd)和类金属砷(As)为暴露污染物,以三疣梭子蟹为研究对象,利用基于超高效液相色谱的非靶向代谢组学、基于同位素标记定量技术(TMT)的蛋白质组学及其他分子生物学作为研究手段,探究0.05 mg/L Cd和0.3 mg/L As(Ⅲ)、As(Ⅴ)暴露96 h对三疣梭子蟹的毒性作用机制。研究结果为检测环境污染物生物效应标志物筛选和毒性效应研究提供理论依据和技术支撑。研究结果如下:(1)Cd和As对三疣梭子蟹抗氧化系统影响研究利用抗氧化酶活为指标对三疣梭子蟹鳃组织、肌肉组织和性腺组织展开Cd、As(Ⅲ)和As(Ⅴ)胁迫实验。结果显示,鳃组织、肌肉组织、性腺组织在Cd、As(Ⅲ)、As(Ⅴ)处理下抗氧化指标均发生变化。Cd、As(Ⅲ)、As(Ⅴ)暴露后三疣梭子蟹鳃组织、肌肉组织、性腺组织中超氧化物歧化酶(SOD)表现为随着暴露时间的推移,SOD活性升高,是三疣梭子蟹对重金属的适应性反应,通过调整SOD活性来应对重金属胁迫产生的活性氧(ROS),是一种急性解毒措施;丙二醛(MDA)含量在不同组织中均呈现随着时间的延长而增加的现象,说明Cd、As(Ⅲ)、As(Ⅴ)对三疣梭子蟹造成了脂质氧化损伤;还原型谷胱甘肽(GSH)含量出现下降,说明三疣梭子蟹启用自身保护措施,响应重金属胁迫产生的氧化应激反应。(2)Cd对三疣梭子蟹毒性作用机制研究基于液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术的代谢组学研究结果显示,三疣梭子蟹经Cd暴露后共得到1032个代谢物。与对照组相比,Cd暴露组筛选出59个差异代谢物,其中上调的有38个,下调的有21个。KEGG、HMDB注释结果显示主要是辅酶Q、前列素E2、谷氨酸、磷酸胆碱、三磷酸腺苷、丙氨酸和白三烯等含量发生显著变化。利用基于TMT技术的蛋白质组学研究三疣梭子蟹蛋白质的变化,共得到102个差异蛋白,与对照组相比,发生上调的有28个,下调的有74个。差异蛋白功能和通路分析结果显示,Cd暴露抑制了三疣梭子蟹磷酸甘露糖异构酶的表达,破坏N-糖基化过程来抑制糖酵解过程;促进了三疣梭子蟹的氨基酸、蛋白质和脂质代谢;诱导了三疣梭子蟹严重的免疫、氧化应激反应与信号传导;干扰了三疣梭子蟹细胞骨架的稳定性。(3)As对三疣梭子蟹毒性作用机制研究基于LC-MS技术的代谢组学研究显示,三疣梭子蟹经As(Ⅲ)暴露后共得到1989个代谢物;与对照组相比,As(Ⅲ)暴露组共筛选到100个差异代谢物,其中上调的差异代谢物有74个,下调的有26个;KEGG、HMDB注释结果显示主要是精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、三磷酸腺苷、犬尿氨酸和白三烯等代谢物含量发生显著变化;三疣梭子蟹经As(Ⅴ)暴露后共得到1049个代谢物。与对照组相比,As(Ⅴ)暴露组筛选出59个差异代谢物,其中上调的差异代谢物有37个,下调的有22个。注释结果显示主要是精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸和甘油磷脂等代谢物含量发生显著变化。利用基于TMT技术的蛋白质组学研究三疣梭子蟹蛋白质的变化,与对照组相比,As(Ⅲ)暴露组筛选出407个差异蛋白,包括133个上调表达的蛋白和274个下调表达的蛋白;As(Ⅴ)暴露组鉴定出144个差异蛋白,上调表达蛋白和下调表达蛋白数目分别是35和109。差异蛋白功能和通路分析结果显示,As(Ⅲ)、As(Ⅴ)暴露对三疣梭子蟹的影响表现在以下方面:As(Ⅲ)、As(Ⅴ)暴露抑制了三疣梭子蟹糖酵解;促进了三疣梭子蟹的脂质代谢,并干扰了三疣梭子蟹的蛋白质降解/合成;影响了三疣梭子蟹细胞外基质相关的信号通路和Ca稳态等生理过程;影响了三疣梭子蟹细胞骨架结构;诱导了三疣梭子蟹的氧化应激和免疫反应。

关键词：三疣梭子蟹镉砷毒性作用机制组学

计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究

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计算机辅助抗前列腺癌的新型化合物结构设计及其毒性研究

作者：孟希青岛大学

学位级别：硕士

目的:在全球范围内,前列腺癌的发病率和死亡率分别排在男性肿瘤的第二位和第五位,其中去势抵抗性前列腺癌治疗难度较大,且易发生肿瘤转移,因此,新型药物的研发对前列腺癌的治疗具有重要意义。本文对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行... 详细信息

目的:在全球范围内,前列腺癌的发病率和死亡率分别排在男性肿瘤的第二位和第五位,其中去势抵抗性前列腺癌治疗难度较大,且易发生肿瘤转移,因此,新型药物的研发对前列腺癌的治疗具有重要意义。本文对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)、分子对接、毒性预测等研究,为设计和开发低毒性、高活性的新型抗前列腺癌化合物提供思路和理论指导。方法:本论文应用计算机辅助药物设计的方法对两类具有抗前列腺癌活性的化合物进行了一系列研究。首先运用3D-QSAR的方法构建计算模型,探讨影响化合物活性的重要结构因素,再应用分子对接的方法研究化合物在蛋白质中的活性位点、优势构象与结合情况,初步探讨化合物与蛋白之间的作用机理。在上述研究的基础上,设计具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并通过活性预测和分子对接结果进行初步筛选。最后,利用计算毒理学的方法,用OSIRIS Property Explorer软件对筛选出的化合物进行诱变毒性、致癌毒性、刺激毒性、生殖毒性和类药性等预测和分析。结果:1、对34个姜黄素类似物进行了3D-QSAR研究,应用比较分子相似性指数(CoMSIA)法建立了预测能力较强的、可靠的3D-QSAR模型(q=0.540,R=0.984,SEE=0.063,F值为258.377,R =0.993,SEE=0.040,R=0.703),通过构建模型所得到的等势图,分析化合物结构与其活性之间的关系。再结合分子对接的结果,设计了186个新型化合物并对其进行活性预测,从中筛选出10个活性最佳的化合物。此外,使用OSIRIS Property Explorer软件预测和分析这10个化合物的毒性及类药性等性质。综合分析上述实验结果,认为新设计化合物4i为最优结构。2、基于3D-QSAR和分子对接方法对62个黄酮醇类化合物进行研究,根据化合物的结构和活性构建3D-QSAR模型,其中3D-QSAR应用了比较分子力场法(CoMFA)和CoMSIA两种方法,通过一系列验证证明所建模型可靠且有较强的预测能力(CoMFA:q=0.520,R=0.989,SEE=0.067,F值为348.091,R=0.995,SEE=0.046,R=0.677;CoMSIA:q2=0.367,R2=0.977,SEE=0.097,F值为182.406,R =0.988,SEE=0.069,R=0.704)。通过分析等势图和分子对接的结果,设计了118个具有抗前列腺癌活性的新型化合物,并预测了化合物的活性,筛选出了9个活性最高的化合物。通过OSIRIS Property Explorer软件对9个新型化合物进行了毒性及类药性等评价。通过综合分析,认为新设计的17050和17064号化合物值得进一步进行研究。结论:应用3D-QSAR和分子对接的方法,较为系统的研究了两类具有抗前列腺癌活性的化合物,并根据研究结果设计出了一系列活性更高的新型化合物,并对化合物的毒性进行了预测。结果表明,新设计的4i、17050和17064号化合物是活性较高且毒性风险低的新型化合物,值得进一步进行研究,为开发低毒性、高活性的抗前列腺癌药物提供新的思路和理论依据。

关键词：前列腺癌计算机辅助药物设计三维定量构效关系分子对接毒性作用机制

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T3药物毒理学与药物安全评价

中国药理学与毒理学杂志 2013年第S1期27卷 67-120页

T3.1脂质纳米粒递药系统对脑内自噬-溶酶体信号的影响及机制黄继云,廖美华,陶蓉蓉,杜永忠,楼宜嘉,韩峰(浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所,浙江杭州310058)摘要:目的纳米药物载体可以通过血脑屏障进入脑组织,提高脑内药物浓度,从... 详细信息

T3.1脂质纳米粒递药系统对脑内自噬-溶酶体信号的影响及机制黄继云,廖美华,陶蓉蓉,杜永忠,楼宜嘉,韩峰(浙江大学药学院药理毒理与生化药学研究所,浙江杭州310058)摘要:目的纳米药物载体可以通过血脑屏障进入脑组织,提高脑内药物浓度,从而达到诊断和治疗的目的。本研究探讨脂质纳米粒递药系统对脑内自噬一溶酶体信号的影响及可能毒性作用机制。方法用微粒粒度与表面电位测定仪分别测定有或无Rhodamine标记脂质纳米粒的粒径和电位。

关键词：脂质纳米粒药物毒理学毒性作用机制药理毒理血脑屏障纳米药物载体药物浓度溶酶体

早期血液滤过联合血液灌流治疗急性百草枯中毒临床疗效分析

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中华危重病急救医学 2014年第6期26卷 442-444页

作者：邹其银李海峰朱俊东南大学医学院附属盐城医院ICU 江苏224001

百草枯是一种强效的除草剂[1],由于其具有无残留的特点,因而得到了广泛的应用[2].但是百草枯对人、畜均有很强的毒性,无特效解毒剂[3],且其对人体的毒性作用机制尚未完全阐明,临床对其暂无特异性毒物检测方法,如果摄入了致死剂量的百草... 详细信息

百草枯是一种强效的除草剂[1],由于其具有无残留的特点,因而得到了广泛的应用[2].但是百草枯对人、畜均有很强的毒性,无特效解毒剂[3],且其对人体的毒性作用机制尚未完全阐明,临床对其暂无特异性毒物检测方法,如果摄入了致死剂量的百草枯可引起多器官如肾脏和肺脏发生严重的功能障碍[4-5],导致肾功能衰竭和呼吸衰竭[6],从而导致患者死亡[7-8].自2010年以来,本院重症监护病房（ICU）采用早期血液滤过联合血液灌流（HP）治疗急性百草枯中毒患者,取得了较好的临床疗效,现报告如下.

关键词：急性百草枯中毒血液灌流治疗早期血液滤过临床疗效疗效分析毒性作用机制重症监护病房中毒患者

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拟除虫菊酯类农药神经毒理学研究进展

中华劳动卫生职业病杂志 2012年第8期30卷 636-638页

作者：曹佩徐海滨中国疾病预防控制中心营养与食品安全所北京100021

拟除虫菊酯（pyrethroid）类农药是我国常用农药，它是以天然除虫菊酯为基础发展起来的一类高效、安全的新型杀虫剂。具有选择毒性、哺乳动物体内代谢和排泄迅速、环境中残留较少等特点。拟除虫菊酯对哺乳动物具有神经毒性．国内外学者... 详细信息

拟除虫菊酯（pyrethroid）类农药是我国常用农药，它是以天然除虫菊酯为基础发展起来的一类高效、安全的新型杀虫剂。具有选择毒性、哺乳动物体内代谢和排泄迅速、环境中残留较少等特点。拟除虫菊酯对哺乳动物具有神经毒性．国内外学者对其神经毒性做了大量的研究㈣。我们拟从拟除虫菊酯类农药对哺乳动物神经系统的毒性作用及其神经毒性作用机制两个方面的研究进展进行综述。

关键词：拟除虫菊酯类农药神经毒理学毒性作用机制天然除虫菊酯哺乳动物神经毒性体内代谢神经系统

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毒理蛋白质组学与人类健康危险度评价

中华预防医学杂志 2010年第6期44卷 478-479页

作者：刘建军庄志雄深圳市疾病预防控制中心深圳市现代毒理学重点实验室卫生毒理医学重点实验室现代毒理学实验室 518020

人类生存环境中存在多种有毒物质，很多相互作用的因素都能对某种环境暴露下的人体健康造成影响。多数毒性反应都涉及到DNA、RNA、蛋白质、代谢产物及它们之间复杂的相互作用。为进行人类健康危险度评价，我们必须了解毒物毒性作用机制... 详细信息

人类生存环境中存在多种有毒物质，很多相互作用的因素都能对某种环境暴露下的人体健康造成影响。多数毒性反应都涉及到DNA、RNA、蛋白质、代谢产物及它们之间复杂的相互作用。为进行人类健康危险度评价，我们必须了解毒物毒性作用机制及作用方式。这就要求我们不仅要从基因表达水平（转录组学）、蛋白质水平（蛋白质组学）和代谢产物水平（代谢组学）进行研究，而且还要将零散的数据进行整合，并能够完整地阐述毒性作用的网络通路和关键机制。

关键词：毒理蛋白质组学危险度评价人类健康毒性作用机制基因表达水平环境暴露相互作用代谢产物

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蓖麻子的现代研究进展

壮瑶药研究季刊 2020年第1期 24-29页

作者：谢泽碧梁子宁广西中医药大学南宁530200

蓖麻子含蓖麻碱、蓖麻毒蛋白及脂肪酶、蓖麻毒蛋白D、酸性毒蛋白、碱性毒蛋白、芹菜苷元、绿原酸、芸香苷等成分,其在抗肿瘤、抗病毒、抗生育、引产、泻下等方面具有较好的疗效。本文主要综述了蓖麻子的化学成分、药理作用、毒性作用机... 详细信息

蓖麻子含蓖麻碱、蓖麻毒蛋白及脂肪酶、蓖麻毒蛋白D、酸性毒蛋白、碱性毒蛋白、芹菜苷元、绿原酸、芸香苷等成分,其在抗肿瘤、抗病毒、抗生育、引产、泻下等方面具有较好的疗效。本文主要综述了蓖麻子的化学成分、药理作用、毒性作用机制以及蓖麻子的增效减毒等方面研究现状。

关键词：蓖麻子化学成分毒性作用机制减毒增效

乌头类生物碱对心肌的毒性作用及分子毒理学研究进展

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中国法医学杂志 2009年第6期24卷 398-401页

作者：刘艳章诗伟周兰刘良华中科技大学同济医学院法医学系湖北武汉430030 湖北省中山医院中心实验室湖北武汉430033

乌头属植物是被子植物亚门毛茛科中一类重要的有毒植物,也是我国最早有记载的药用有毒植物之一;其块根中多含有剧毒的二萜类双酯型生物碱?乌头碱,因个体差异、用法不当以及误服或投毒等原因而发生乌头中毒、甚至死亡的报道屡见不鲜。目... 详细信息

乌头属植物是被子植物亚门毛茛科中一类重要的有毒植物,也是我国最早有记载的药用有毒植物之一;其块根中多含有剧毒的二萜类双酯型生物碱?乌头碱,因个体差异、用法不当以及误服或投毒等原因而发生乌头中毒、甚至死亡的报道屡见不鲜。目前,对乌头碱的研究多局限在临床救治方面,缺乏对乌头碱毒性作用机制研究。本文参考国内外相关文献资料,对乌头碱的心肌细胞毒性作用机制进行了综述。

关键词：法医毒理学乌头类生物碱毒性作用机制心肌细胞