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iv盐酸左氧氟沙星注射液Beagle犬毒动学及毒性研究

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药物评价研究 2021年第5期44卷 964-970,983页

作者：张娜房城刘永武朴成玉董婉茹安柏松吴修红黑龙江中医药大学药物安全性评价中心黑龙江哈尔滨150040

目的评价盐酸左氧氟沙星注射液在Beagle犬体内的暴露情况及其对动物的长期毒性研究。方法建立Beagle犬血浆样品中左氧氟沙星的高效液相色谱(HPLC)检测方法;Beagle犬按分层随机法分为对照组和盐酸左氧氟沙星注射液低、高剂量(20、40 mg/... 详细信息

目的评价盐酸左氧氟沙星注射液在Beagle犬体内的暴露情况及其对动物的长期毒性研究。方法建立Beagle犬血浆样品中左氧氟沙星的高效液相色谱(HPLC)检测方法;Beagle犬按分层随机法分为对照组和盐酸左氧氟沙星注射液低、高剂量(20、40 mg/kg,分别为人临床拟用剂量的2.33、4.67倍)组,每组8只。iv给药,对照组iv生理盐水,1次/d,给药期4周,恢复期4周。对Beagle犬首、末次给药后血浆样品进行分析测定,采用Winnolin 6.2.1采用非房室模型法(NCA)判定盐酸左氧氟沙星注射液对受试动物体内毒动学的影响。观察动物一般状态;采用生物机能实验系统,以Ⅱ导联记录Beagle犬给药前、给药期结束、恢复期结束Beagle犬在清醒状态下的心电图。结果首次给药后,雄性Beagle犬低、高剂量组C_(max)、AUC_(0-t)比值分别为1∶1.86和1∶2.19,MRT比值为1∶1.16,CL_F比值为1∶0.77,t_(1/2)比值为1∶1.44;末次给药后,低、高剂量组C_(max)、AUC_(0-t)比值分别为1∶3.73和1∶2.24,MRT比值为1∶0.87,CLF比值为1∶0.92,t_(1/2)比值为1∶0.94。首次给药后,雌性Beagle犬低、高剂量组C_(max)、AUC_(0-t)比值分别为1∶2.10和1∶2.12,MRT比值为1∶1.02,CL_F比值为1∶0.63,t_(1/2)比值为1∶1.05;末次给药后,低、高剂量组C_(max)、AUC_(0-t)比值分别为1∶1.88和1∶1.53,MRT比值为1∶0.67,CLF比值为1∶1.47,t_(1/2)比值为1∶0.66。盐酸左氧氟沙星注射液低剂量组动物给药第1周内出现困倦(2/8),皮肤水肿、发红(2/8),上睑松弛(1/8),唾液分泌过多(1/8),呕吐(1/8);给药第2~4周出现皮肤水肿(1/8)、发红(1/8);恢复期症状消失;高剂量组动物给药第1、2天出现上睑松弛(1/8),部分动物出现短期或长期的皮肤水肿(4/8)、困倦(5/8)、呕吐或干呕(6/8)、唾液分泌过多(7/8)、鼻有分泌物(2/8)、皮肤发红(2/8);给药第2、3周开始出现肌张力降低(2/8),偶尔出现大小便失禁(4/8);恢复期症状消失。给药前各组心电指标无明显差异。给药结束盐酸左氧氟沙星注射液低、高剂量组心率显著高于对照组(P毒性和心血管系统损害,恢复期症状消失。

关键词：左氧氟沙星毒动学毒性一般状态心电图

注射用酒石酸长春瑞滨胶束及注射用长春瑞滨在比格犬体内的毒动学比较

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药物评价研究 2020年第5期43卷 866-869页

作者：贾长虹胡雷肖宇萌谷元黄莹天津药物研究院新药评价有限公司天津300301

目的测定连续给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束的毒动学参数,并与注射用酒石酸长春瑞滨进行比较。方法选取16只比格犬随机分为4组,雌雄各半,分别连续iv给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束低、中、高剂量(0.29、0.58、1.174 mg/kg)与注射用酒石... 详细信息

目的测定连续给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束的毒动学参数,并与注射用酒石酸长春瑞滨进行比较。方法选取16只比格犬随机分为4组,雌雄各半,分别连续iv给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束低、中、高剂量(0.29、0.58、1.174 mg/kg)与注射用酒石酸长春瑞滨1.174 mg/kg,建立测定比格犬血浆中酒石酸长春瑞滨浓度的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法,测定血药浓度,采用DAS3.1.4药动学软件计算动力学参数。结果比格犬iv给予注射用酒石酸长春瑞滨胶束低、中、高3个剂量,血药浓度、AUC(0-t)、Cmax随给药剂量的增加而增大;连续iv给药,低、中、高剂量组动物血药浓度、AUC(0-t)、Cmax在给药第1、29、71天时均变化不大,无明显蓄积倾向。而注射用长春瑞滨胶连续iv给药后随给药时间延长,动物血药浓度、AUC(0-t)、Cmax有上升趋势,AUC(0-t)蓄积因子分别为2.08、1.80,Cmax蓄积因子分别为2.58、2.32,均有蓄积倾向。结论注射用酒石酸长春瑞滨胶束与普通注射用酒石酸长春瑞滨毒动学参数比较,无明显的蓄积倾向,可降低长期服药的毒性风险。

关键词：注射用酒石酸长春瑞滨胶束比格犬血浆液相色谱-串联质谱法毒动学蓄积

聚乙二醇化重组人胰岛素注射液Beagle犬毒动学研究

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药物评价研究 2016年第6期39卷 983-989页

作者：宋紫辉项宗尚李春雨申文晋吴雅丽蔡永明张宗鹏天津药物研究院新药评价有限公司天津300301

目的研究毒性剂量暴露下聚乙二醇化重组人胰岛素注射液（PEG-Det）的毒动学（TK）,以评价系统暴露与剂量、时间及毒性结果之间的关系,通过重复给药分析药物在体内是否存在蓄积及代谢方式是否改变等特性.方法 32只健康Beagle犬随机分为4... 详细信息

目的研究毒性剂量暴露下聚乙二醇化重组人胰岛素注射液（PEG-Det）的毒动学（TK）,以评价系统暴露与剂量、时间及毒性结果之间的关系,通过重复给药分析药物在体内是否存在蓄积及代谢方式是否改变等特性.方法 32只健康Beagle犬随机分为4组,每组8只,雌雄各半,分别sc低、中、高剂量（37.5、75.0、150.0 μg/kg） PEG-Det及溶媒,每周给药2次,重复给药9个月.分别于首次（d1）、中期（d89）和末期（d260）给药后采用放射免疫分析（RIA）法检测不同时间血药浓度,采用罗氏血糖仪同步测定动物血糖水平.试验数据采用DAS 3.0药动程序拟合分析并计算TK参数.结果各剂量组动物sc给药后,随血药浓度升高伴随血糖降低,且与给药剂量呈正相关;随给药频率增加,血糖降低幅度减小;单次和多次给药后,PEG-Det的Cmax和AUC与剂量均呈正相关;随给药频率增加,各剂量组的Gmax和AUCss降低,且给药末期（9个月）的蓄积指数（RCmax和RAUC）均小于1;各剂量组在给药不同阶段的消除半衰期t1/2z为20-30h;达峰时间Tmx和清除率CL2/F均在一定范围内波动,不与剂量相关.结论 Beagle犬重复sc给予PEG-Det 37.5、75.0、150.0 μg/kg,随给药剂量增加,药物暴露量增大;经多次给药后,血浆中胰岛素浓度趋于平稳,体内无药物蓄积;且血糖降低幅度减少,在维持有效浓度和药效的基础上,降低了由低血糖带来的安全性风险.

关键词：聚乙二醇化重组人胰岛素注射液毒动学 Beagle犬药物蓄积

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洛伐他汀在巴马小型香猪体内毒动学研究

医药导报 2006年第6期25卷 493-495页

作者：黄亚琴岑彦艳曾本华刘宇魏泓第三军医大学基础部动物学教研室重庆400038

目的研究洛伐他汀在巴马小型香猪体内的毒动学特点。方法选健康雄性巴马小型香猪4头,灌胃给予洛伐他汀1.25 g.kg-1,采用反相高效液相色谱法测定不同时间的血药浓度,用3P97实用药动学程序计算毒动学参数。结果洛伐他汀分布相半衰期t1/2(... 详细信息

目的研究洛伐他汀在巴马小型香猪体内的毒动学特点。方法选健康雄性巴马小型香猪4头,灌胃给予洛伐他汀1.25 g.kg-1,采用反相高效液相色谱法测定不同时间的血药浓度,用3P97实用药动学程序计算毒动学参数。结果洛伐他汀分布相半衰期t1/2(α)为0.807 h,消除相半衰期t1/2(β)为18.376 h,浓度-时间曲线下面积(AUC)为95.964μg.h.mL-1。结论洛伐他汀在巴马小型香猪体内毒动学行为符合具一级消除的二室血管外给药模型,在巴马小型香猪体内清除较快。

关键词：洛伐他汀毒动学香猪,巴马小型

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臭豆碱在大鼠肾脏中的分布及其毒动学

中华中医药学刊 2014年第5期32卷 1009-1011页

作者：达林其木格李培锋关红呼和浩特职业学院内蒙古呼和浩特010050 内蒙古农业大学动物医学与科学院内蒙古呼和浩特010018

目的:按6.82 mg/(kg·bw)大鼠单剂量口服臭豆碱,用反相离子对高效液相色谱方法,测定大鼠肾组织中不同时间点臭豆碱的浓度。方法:高效液相色谱法,色谱柱为大连产HYP-ODS柱(200 mm×4.6 mm,5μm),柱温30℃;流动相由水相-异丙醇-乙腈(150... 详细信息

目的:按6.82 mg/(kg·bw)大鼠单剂量口服臭豆碱,用反相离子对高效液相色谱方法,测定大鼠肾组织中不同时间点臭豆碱的浓度。方法:高效液相色谱法,色谱柱为大连产HYP-ODS柱(200 mm×4.6 mm,5μm),柱温30℃;流动相由水相-异丙醇-乙腈(150∶15∶20体积比)组成。水相部分每1000 mL中含SDS 0.5g,三乙胺3.5 mL,85%磷酸2 mL(用三乙胺调至PH 3.0);流速1.0 mL·min-1紫外检测波长309 nm。结果:经DASver1.0药代动力学软件处理数据,臭豆碱在肾组织符合一室模型,其动力学参数为:Tmax(60)min,Cmax(13747.80)μg/L,T1/2(113.34)min,T1/2ka(16.19)min,AUC(3033978)μg/L·min,Vd/F(16.193 L/kg),CL/F(0.005)L/min/kg。结论:臭豆碱灌服后,可迅速分布到肾脏,具有消除快、蓄积时间短的特点。

关键词：臭豆碱反相离子对高效液相色谱法毒动学组织分布

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诃子对草乌煎剂毒动学影响的研究

内蒙古医学院学报 2002年第4期24卷 219-222页

作者：王梦德张述禹翟海燕内蒙古医学院药学系内蒙古呼和浩特010059 内蒙古达拉特旗人民医院内蒙古达拉特014300

目的 :验证蒙药诃子对草乌煎剂毒动学的影响。方法 :采用动物急性死亡率方法 ,估计乌头碱在小鼠体内的残存量 ,计算其表观半衰期 ,观察了蒙药诃子对草乌煎剂动物体内毒动学的影响。结果 :预先给诃子煎剂(i.g)后再给以生草乌煎剂 (IP)和... 详细信息

目的 :验证蒙药诃子对草乌煎剂毒动学的影响。方法 :采用动物急性死亡率方法 ,估计乌头碱在小鼠体内的残存量 ,计算其表观半衰期 ,观察了蒙药诃子对草乌煎剂动物体内毒动学的影响。结果 :预先给诃子煎剂(i.g)后再给以生草乌煎剂 (IP)和单独给以生草乌煎剂 (IP)相比 ,草乌在动物体内均呈开放的二室模型。其主要药动学参数变化如下 :k1 2 由 1 .5 97/ h减小到 0 .781 / h;k2 1 由 0 .948/ h增加到 2 .999/ h;k1 0 由 0 .61 2 / h降低为0 .2 96/ h;CL从 0 .61 mg/ h/ (mg/ kg)减少为 0 .2 9mg/ h/ (mg/ kg) ;AUC从 884.7(mg/ kg) h提高到 2 63 2 .4(mg/kg) h。结论 :蒙药诃子对草乌可起到解毒作用 ,它通过和草乌生物碱特异性的结合 ,在体内缓慢释放和消除 ,使毒性缓解。本实验结果为阐明蒙医理论“诃子可解草乌毒”提供实验依据。

关键词：诃子草乌毒动学中药药物制剂制备

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马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内毒动学研究

马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内毒动学研究

中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议

作者：徐晓月江振洲张陆勇黄鑫河南省食品药品检验所中国药科大学新药筛选中心

目的采用单次给药毒性研究的3种剂量对马兜铃酸Ⅰ进行毒动学初步研究,了解在毒性实验条件下马兜铃酸Ⅰ所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系,为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料。方法分别灌胃给予大鼠马兜铃酸Ⅰ 100,30,10 mg... 详细信息

目的采用单次给药毒性研究的3种剂量对马兜铃酸Ⅰ进行毒动学初步研究,了解在毒性实验条件下马兜铃酸Ⅰ所达到的全身暴露与毒性之间的内在联系,为安全性评价和毒性机制的研究提供参考资料。方法分别灌胃给予大鼠马兜铃酸Ⅰ 100,30,10 mg·kg,采用 RP-HPLC 方法测定给药前及给药后5,15,30,45 min 以及1,1．5,2,2．5,3,4,6,8,12,24 h 的血浆药物浓度,用 DAS 药动学程序对血药浓度-时间数据进行拟合并计算毒动学参数。结果马兜铃酸Ⅰ达到基线分离,血浆中内源性杂质和代谢产物峰不干扰原形药物的测定。高、中、低3个剂量组的半衰期(t)分别为(34．64± 17．57),(133．40±83．92),(147．32±77．65)h,达峰时间(t)分别为(0．31±0．13),(0．25±0．00), (0．38±0．19)h,峰浓度(C)分别为(2．97±1．99),(1．05±0．69),(1．00±0．70)mg·L,曲线下面积[AUC]分别为(11．41±2．41),(9．33±2．27),(10．44±5．66)mg·L·h。AUC 及 C与剂量均不呈比例,且3种剂量的半衰期相差较远。结论马兜铃酸Ⅰ能迅速吸收入血,给药后约15 min 即能达峰,随后浓度逐渐降低,于24 h 后仅存微量。在毒性剂量下,马兜铃酸Ⅰ在大鼠体内的毒动学过程出现了一定程度的变化,其药动学行为具有非线性动力学性质。

关键词：马兜铃酸Ⅰ 毒动学

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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生理房室模型在工业毒物动力学中的应用

毒理学杂志 2005年第2期19卷 149-152页

作者：郝丽芬周鲁李刚四川大学化学工程学院成都610065

随着现代工业的高度发展,新的职业危害因素层出不穷,这就对我国当前的职业卫生立法提出新旧问题并存的双重挑战.毒物动力学(简称毒动学)主要研究化学物经机体吸收、分布、生物转化和排泄等过程的"量变"规律,为职业接触危险度评定、卫生... 详细信息

随着现代工业的高度发展,新的职业危害因素层出不穷,这就对我国当前的职业卫生立法提出新旧问题并存的双重挑战.毒物动力学(简称毒动学)主要研究化学物经机体吸收、分布、生物转化和排泄等过程的"量变"规律,为职业接触危险度评定、卫生标准制定和现代职业流行病学研究奠定坚实的科学理论基础.生理房室模型是根据生理学、化学和解剖学的知识,模拟机体循环系统的血液流向将各器官或组织相互联接,每一房室(compartment)即代表一种或一组特殊的器官或组织,且在实际的血流速度和组织/血液分配系数以及化合物性质的控制下遵循物质平衡原理进行有毒化学物转运.可描述任何器官或组织内化学物浓度的经时变化,可模拟肝、肾等代谢、排泄功能,提供其在体内生物转化的资料,从而得到毒物对靶器官的作用信息,有助于毒性机制的探讨.特别是近年来,生理房室模型作为毒动学研究中最常用的一种分析方法发展迅速,在工业毒动学领域的应用越来越广泛,并取得了突出进展,现就其研究进展情况作一综述.

关键词：生理房室模型毒物动力学工业职业危害因素职业卫生立法流行病学研究危险度评定机体吸收生物转化职业接触理论基础标准制定化学物毒动学生理学解剖学现代

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注射用伏立康唑前药的遗传及生殖毒性研究

华西药学杂志 2016年第4期31卷 378-381页

作者：刘晶杨欢欢蔡鸣侯艳南京工业大学江苏南京210009 江苏省药物研究所江苏南京210009

目的研究注射用伏立康唑前药(Voriconazole prodrug,VP)的遗传及生殖毒性。方法分别采用Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验,观察VP的遗传毒性,并通过伴随毒动学试验了解其血浆暴露量;生殖毒性研究了注射... 详细信息

目的研究注射用伏立康唑前药(Voriconazole prodrug,VP)的遗传及生殖毒性。方法分别采用Ames试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验,观察VP的遗传毒性,并通过伴随毒动学试验了解其血浆暴露量;生殖毒性研究了注射用VP对SD大鼠胚胎-胎仔发育毒性的影响,于SD大鼠妊娠第6~15天连续iv给药(30、60、120 mg·kg^(-1)·d-1),于妊娠第20天剖检,分析其生殖毒性。结果遗传毒性的Ames试验、CHL试验和微核试验中,结果均显示为阴性;伴随毒动学试验表明:受试物在小鼠体内呈线性消除;胚胎-胎仔发育毒性试验中,受试物高剂量组中胎鼠头颅骨和/或胸骨异常的数量与溶媒对照组相比显著增加。结论注射用VP未见明显遗传毒性;受试物在120 mg·kg^(-1)剂量下对胎鼠骨骼发育有一定的毒性作用,未见其他生殖毒性。

关键词：伏立康唑遗传毒性生殖毒性毒动学代谢物前体药物