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模型引导的药物开发在新药研发中的应用

中国卫生产业 2023年第13期20卷 228-231页

作者：左玉慧王春影孙爱峰白城中心医院药剂科吉林白城137000 白城市卫生急救中心吉林白城137000

模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)在近年来成为生物医药领域的热点。实际上,在先进的生物制药企业以及监管机构中,对于MIDD也给予了密切关注和认可,在当今注重科技与创新的时代背景,以及我国深化医药改革以及... 详细信息

模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)在近年来成为生物医药领域的热点。实际上,在先进的生物制药企业以及监管机构中,对于MIDD也给予了密切关注和认可,在当今注重科技与创新的时代背景,以及我国深化医药改革以及重视创新药研发的政策背景下,MIDD无疑契合了科技与创新的理念,对于新药研发具有重要意义。本文旨在通过分析MIDD的内核及发展趋势,并结合一定案例阐释MIDD在新药研发中的应用,为新药研发相关从业者提供一定理论参考。

关键词：模型引导的药物开发新药研发应用

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浅析儿童用药剂量选择的经验及启示

中国医药工业杂志 2022年第11期53卷 1616-1621页

作者：宋晓韩鸿璨许淑红卢杨王骏国家药品监督管理局药品审评中心北京100022 清华大学医学院药品监管科学研究中心北京100084 中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药物代谢动力学研究室江苏南京211198

剂量选择是儿童用药开发的一个关键方面。为儿童患者尤其是新生儿和婴儿选择正确的剂量至关重要,但同时存在诸多的科学、实践和伦理挑战。此外,不同生长发育阶段的显著差异对儿童用药剂量选择也有重要的影响。一方面,成人数据对于儿童... 详细信息

剂量选择是儿童用药开发的一个关键方面。为儿童患者尤其是新生儿和婴儿选择正确的剂量至关重要,但同时存在诸多的科学、实践和伦理挑战。此外,不同生长发育阶段的显著差异对儿童用药剂量选择也有重要的影响。一方面,成人数据对于儿童用药剂量选择具有借鉴意义,是儿童用药研究设计和数据分析的重要依据;另一方面,目前模型引导的药物开发在儿童用药的剂量暴露-反应特征和优化剂量选择方面广泛应用。本研究通过总结分析儿童用药剂量选择方面的经验,为中国儿童用药研发者及政府法规政策制定者提供借鉴和参考。

关键词：儿童用药剂量选择模型引导的药物开发

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浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用

中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 487-492页

作者：余孟洋王洪允中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药... 详细信息

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药物研发成本,提高临床研究效率。本文以奥希替尼和帕博利珠单抗为例,以问题为导向,阐述MIDD在抗肿瘤药物临床研究各个阶段的具体应用,旨在为MIDD指导抗肿瘤临药物床研究提供一定的借鉴和参考。

关键词：模型引导的药物开发暴露量-效应关系群体药代动力学奥希替尼帕博利珠单抗

模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

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模型引导的药物研发在生物技术药物非临床开发中研究进展概述

中医药缓解更年期和乳腺癌潮热临床疗效定量分析

中国毒理学会第九次全国青年科技大会暨第二届生物技术药物...

作者：李晓瑜李礼重庆大学中科院重庆绿色智能技术研究院

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效... 详细信息

模型引导的药物研发(model informed drug development)是基于建模模拟的方法对药理学、毒理学及疾病进展等信息进行整合与定量研究,从而指导新药的开发与决策。其自上世纪提出以来,利用群体药代(PPK)、生理药动学(PBPK)、剂量-暴露-效应关系(Dose-Exposure-Response)、基于模型的荟萃分析(MBMA)等技术手段在适应症与剂量选择,非临床与临床转化研究,临床药理学研究等方面已成功应用。FDA鼓励使用模型方法整合非临床与临床信息从而节约药企开发的时间和成本,CDE也于2020年颁布了《模型引导的药物研发技术指导原则》,获得热烈反响。生物技术药物早期的非临床开发阶段,由于缺乏临床数据,对于非临床研究的剂量的选择,往往基于同类药物或者半经验半摸索的思路,或者基于初步的体表面积等简单换算方法;其缺乏模型定量方法的精准引导。FDA的Optimus Project指出通过PK-PD模型可以进一步推断不同给药方案下系统暴露水平及对应的药理/毒理反应,从以往可能/可行的安全剂量探索转变为最佳药效剂量的研发思路。以单抗类产品为例,通过对比上市的抗体在猴、转基因鼠(Tg32,FcRn人源化)及人体的PK数据,及基于生理学特性已证明单一种属基于异速缩放的方法(CL异速因子为0.85,V异速因子为1),可以获得较好的预测准确性(1倍以内)。从而基于暴露水平(AUC,Cmax等)可以进行从动物有效剂量人体起效剂量外推,毒理剂量与安全窗范围设计。对于免疫原性问题及其对于PKPD的影响,Certara基于QSP (系统定量药理学)从动物外推人体的IG模型软件已经完成20多个药物案例并获得FDA认可。双功能抗体等新型产品,需要基于机理和靶点特性,进一步考虑TMDD (靶点介导的药物消除)模型,从而表征其与靶点的结合与解离过程,靶点的受体占位等特殊机理与非线性药代动力学特征,特别模型预测是形成三聚体复合物(Trimer)和受体占位数据,是其剂量优化和临床药效的重要生物学基础,也反向地对抗体设计和结构优化提出更多建议。对于siRNA,Car-T等基因与细胞治疗产品,其PKPD更为复杂,传统小分子化药的ADME研究思路并不完全适用,特别是对非临床和临床转化提出更高地要求。基于半机制的最小生理药动药效学(mPBPK-PD)可以较好地拟合小鼠体内地药动学,RISC和敲低水平,对应临床数据预测精度在1倍以内。而对于细胞治疗产品的细胞动力学(cellur-kenetic),生物机制(重分布、扩增、激活等),生物标志物与临床指标(安全性和有效性)地深入理解可以进一步帮助基于机制地模型研究,系统定量药理学和非临床/临床转化研究。目前模型引导的药物开发对于提高新药研发成功率和节约时间成本的巨大价值,日益获得国内监管机构、制药界和学术界的认可。目前很多药物早期非临床开发中已经采取了模型引导的药物开发理念,支持"学习-确认"循环的科学理念;但国内技术和软件平台,人才与项目经验积累等方面还和国际上有一定的差距,需要业界进一步投入和研究。

关键词：模型引导的药物开发生物技术药物非临床研究建模模拟

来源： cnki会议评论

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中医药缓解更年期和乳腺癌潮热临床疗效定量分析

作者：李婷上海中医药大学

学位级别：硕士

研究背景与目的随着社会老龄化进程加快,更年期综合征患者人数不断增加。每年我国约有500万女性进入更年期,其中75%的更年期女性会出现潮热症状。严重的潮热症状需要及时治疗,否则将影响生活质量。另外,部分乳腺癌患者因手术切除、放射... 详细信息

研究背景与目的随着社会老龄化进程加快,更年期综合征患者人数不断增加。每年我国约有500万女性进入更年期,其中75%的更年期女性会出现潮热症状。严重的潮热症状需要及时治疗,否则将影响生活质量。另外,部分乳腺癌患者因手术切除、放射治疗及内分泌治疗也会出现潮热症状,这部分患者的潮热症状若不及时治疗,甚至会影响乳腺癌的预后。目前用于缓解更年期女性或乳腺癌患者潮热的药物有多种,包括激素替代疗法、替勃龙、选择性五羟色胺再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitor,SSRIs)、选择性五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRIs)、加巴喷汀等。另外,鉴于激素替代疗法和以上非激素类药物的安全性,很多患者更青睐于选择相对安全的补充与替代疗法,如中药复方或中草药提取物,针灸、瑜伽、放松疗法等。尽管以往已有研究对激素类药物和非激素类西药在缓解更年期女性潮热方面的疗效特征进行了全面比较,但中草药和针灸等具有中医药特色的疗法在缓解更年期女性潮热和乳腺癌患者潮热方面的疗效特征及其与西药的疗效差异尚未见报道。另外,以往研究在评价药物疗效时并未将更年期潮热和乳腺癌潮热进行区分,由于乳腺癌患者的潮热发生频次和强度均高于更年期女性,药物在这两类人群中的疗效可能存在差异,混在一起分析将会引入偏倚。为解决以上疑问,本研究基于广泛的文献数据,通过模型化分析方法首先对不同药物缓解乳腺癌潮热的疗效特征进行定量评价,并将其与更年期女性的疗效特征进行对比,明确两者差异,为后续研究明确是将两类人群合并还是单独分析提供依据。其次,对针灸缓解更年期和乳腺癌潮热的疗效特征进行模型化分析,重点比较传统针灸和电针灸与假针灸之间的疗效差异,以明确针灸的有效性。另外,将针灸的疗效与化药进行对比,对针灸相对于药物治疗的疗效优势进行评估。最后,以建立的各类西药和针灸的药效模型为参照,对中草药缓解更年期和乳腺癌潮热的疗效特征进行定量分析,从中筛选出有开发价值的中草药。研究方法与结果1.乳腺癌患者潮热治疗药物的疗效定量比较在Pubmed、Embase、Cochrane Library和Psycl NFO公共数据库中进行文献检索,纳入药物治疗乳腺癌患者潮热的随机对照试验。以潮热较基线的下降频次作为药效指标建立不同药物缓解乳腺癌患者潮热的时间效应模型,并将其与文献报道的药物在更年期女性中的疗效特征进行对比。最终纳入18篇研究(总样本量为5178例)涉及14种药物,分别为激素类药物(Medroxyprogesterone Acetate、Megestrol Acetate)、替勃龙、植物雌激素(Black Cohosh、Soy Phytoestrogens)、抗抑郁类药物(Duloxetine、Escitalopram、Sertraline、Venlafaxine)、安定类药物(Gabapentin、Clonidine、Pregabalin)和其它类型药物(Magnesium Oxide、Vitamin E)。结果显示,孕激素类药物的疗效远优于其它药物,抗抑郁类药物、安定类药物和替勃龙疗效相当,而植物雌激素和其它类型药物药效最低,与安慰剂无显著性差异。在起效时间上,所有药物的起效时间(ET)均无显著性差异,大约为2-2.5周,而安慰剂的起效时间仅为1.2周。本研究发现潮热基线对药物疗效有显著影响,基线每增加1次/天,最大药效值(E)可增加0.738次/天。另外,抗抑郁类药物的疗效和安慰剂效应在乳腺癌患者和更年期女性中无显著性差异。本研究提示今后相关研究可将乳腺癌患者和更年期女性人群合并分析,增加药效估计的准确度。同时潮热基线对疗效有显著影响,今后在实施药效的跨研究比较时,潮热基线是否平衡需要着重考虑。2.针灸治疗潮热的疗效定量分析在Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of science和SCOPU公共数据库中检索针灸治疗更年期女性或乳腺癌患者潮热的临床研究。通过建立潮热较基线的下降频次的时间效应模型,定量描述传统针灸(TA)、电针灸(EA)与假针灸(SA)的疗效特征及其疗效影响因素,并将其与药物的疗效特征进行对比。最终有17篇文献(包含1123例受试者)纳入分析,其中有7篇研究(包含329例受试者)为乳腺癌患者。涉及的干预方式包括传统针灸Traditional acupuncture(TA,N=631)、假针灸Sham acupuncture(SA,N=423)和电针灸Electroacupuncture(EA,N=69)。结果发现基线潮热次数是影响针灸疗效的重要因素。将潮热基线校正至8次/天后,TA、EA、TA&EA(TA和EA合并分析)和SA第8周潮热下降次数分别为3.1(95%CI:2.8,3.4),3

关键词：潮热非激素类药物激素类药物针灸中药模型引导的药物开发定量评价

从纳武利尤单抗用法用量变更看模型引导的药物开发方法在剂量优化中的应用

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中国临床药理学与治疗学 2020年第4期25卷 408-412页

作者：李健闫方杨进波王玉珠国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

纳武利尤单抗是一种针对细胞程序化死亡-1(PD-1)受体的人源化单克隆抗体,2014年美国食品药品管理局(FDA)初始批准的用法用量为3 mg/kg每2周一次(Q2W),2016年变更为固定剂量240 mg Q2W,后于2018年获得批准使用480 mg Q4W。基于已有临床... 详细信息

纳武利尤单抗是一种针对细胞程序化死亡-1(PD-1)受体的人源化单克隆抗体,2014年美国食品药品管理局(FDA)初始批准的用法用量为3 mg/kg每2周一次(Q2W),2016年变更为固定剂量240 mg Q2W,后于2018年获得批准使用480 mg Q4W。基于已有临床研究数据,采用模型引导的药物开发(MIDD)方法对药物暴露量、安全性和有效性进行分析的结果,是支持监管部门批准纳武利尤单抗新用法用量的关键证据。本文分析了纳武利尤单抗最初上市以及后续2次剂量变更过程中的相关研究内容和评价考虑,讨论了MIDD方法在剂量优化中的应用。

关键词：纳武利尤单抗模型引导的药物开发量效关系剂量优化