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5-羟色胺受体3拮抗剂通过IκBα/NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导RAW264.7细胞炎症反应

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中国生物化学与分子生物学报 2023年第5期39卷 750-758页

作者：邓邺云任晓曦刘康瑞陈茜张建亮首都医科大学基础医学院神经生物学系北京100069

在败血症等炎症相关疾病中,巨噬细胞过度产生的炎症因子在疾病的发病机制中发挥关键作用。5-羟色胺受体3(5-hydroxytryptamine receptor 3,5-HT_(3)R)拮抗剂,近来被发现在免疫系统中具有抑制炎症的作用,但其具体机制尚不清楚。本文使用... 详细信息

在败血症等炎症相关疾病中,巨噬细胞过度产生的炎症因子在疾病的发病机制中发挥关键作用。5-羟色胺受体3(5-hydroxytryptamine receptor 3,5-HT_(3)R)拮抗剂,近来被发现在免疫系统中具有抑制炎症的作用,但其具体机制尚不清楚。本文使用脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)刺激小鼠巨噬细胞系RAW 264.7细胞,引发巨噬细胞炎症相关蛋白质的表达和炎症因子的释放。结果显示,在RAW 264.7细胞中,与无处理组相比,LPS以剂量和时间依赖的方式促进炎症相关蛋白质的表达和炎症因子的释放。进一步使用5-HT_(3)R拮抗剂格拉司琼(granisetron,GA)进行预处理,检测其抗炎作用。蛋白质免疫印迹和酶联免疫吸附测定的结果表明,与LPS处理组相比,随着GA浓度的升高,其抑制LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症的效果越好(P<0.05)。同时,细胞活力和细胞毒性的结果也表明,所使用的GA对细胞不造成损伤。另外,通过免疫荧光实验和双荧光素酶检测表明,GA可以抑制LPS诱导的NF-κB的核移位和转录活性;进一步的蛋白质免疫印迹结果表明,GA可以通过抑制IκBα的磷酸化而抑制其降解,从而抑制NF-κB的功能。总之,本文的结果提示,GA可以通过抑制IκBα/NF-κB信号通路,抑制RAW 264.7巨噬细胞中炎症相关蛋白质的表达和炎症因子的释放。本研究结果为进一步探究5-HT_(3)R拮抗剂抗炎的分子机制,以及研发治疗败血症等炎症相关疾病的药物提供科学依据。

关键词：败血症抗炎 5-羟色胺受体3 格拉司琼 IκBα/NF-κB信号通路

重氮化反应高效合成1H-吲唑-3-羧酸衍生物

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有机化学 2021年第8期41卷 3256-3263页

作者：徐长明黄金程兰州交通大学化学化工学院兰州730070

报道了邻氨基苯乙酰胺和邻氨基苯乙酸酯在重氮化试剂作用下直接转化为对应的1H-吲唑-3-羧酸衍生物.该反应操作简单,反应条件温和,反应迅速,产率高,底物范围广,为1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成提供了一种更加高效简洁的新方法.该方法被成... 详细信息

报道了邻氨基苯乙酰胺和邻氨基苯乙酸酯在重氮化试剂作用下直接转化为对应的1H-吲唑-3-羧酸衍生物.该反应操作简单,反应条件温和,反应迅速,产率高,底物范围广,为1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成提供了一种更加高效简洁的新方法.该方法被成功应用于药物分子格拉司琼和氯尼达明的合成,分别以46%和60%的总收率得到了目标产物.初步的机理研究表明重氮盐是该反应的关键中间体.

关键词： 1H-吲唑-3-羧酸衍生物重氮化格拉司琼氯尼达明

格拉司琼预处理对罗库溴铵注射痛和体动反应的影响

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中国新药与临床杂志 2018年第2期37卷 107-110页

作者：余亮吴锋锋刘洋湖州市中心医院麻醉科浙江湖州313003 湖州市中心医院骨科浙江湖州313003

目的观察格拉司琼预处理对罗库溴铵注射痛和体动反应的影响。方法选取66例全麻下行择期骨科手术的患者,随机分为三组,每组22例。以止血带阻断上臂静脉回流,随后格拉司琼组、利多卡因组和对照组分别静脉注射格拉司琼3 mg、利多卡因40 mg... 详细信息

目的观察格拉司琼预处理对罗库溴铵注射痛和体动反应的影响。方法选取66例全麻下行择期骨科手术的患者,随机分为三组,每组22例。以止血带阻断上臂静脉回流,随后格拉司琼组、利多卡因组和对照组分别静脉注射格拉司琼3 mg、利多卡因40 mg和氯化钠注射液3 mL,1 min后松开止血带,静脉注射罗库溴铵0.6 mg·kg^(-1)。注射结束后10 s内采用疼痛数字评定量表(NRS)评分法和4级评定(FPS)法评估患者注射痛和体动情况,随即完成全麻诱导并行气管插管。观察注射部位局部皮肤情况及不良反应发生情况。结果三组静脉穿刺NRS评分和皮疹发生情况比较均无显著差异(P>0.05)。对照组罗库溴铵注射痛NRS评分高于格拉司琼组和利多卡因组(P格拉司琼组和利多卡因组比较无显著差异(P>0.05);对照组注射痛发生率为90%(19/21),高于格拉司琼组和利多卡因组[45%(10/22)和55%(12/22),P格拉司琼组和利多卡因组比较无显著差异(P>0.05)。格拉司琼组FPS评级低于利多卡因组和对照组(P格拉司琼预处理能显著降低罗库溴铵注射痛和体动反应的发生,效果优于利多卡因。

关键词：格拉司琼罗库溴铵注射疼痛

格拉司琼对脓毒症患者的治疗作用——一项单中心、单盲、随机、对照临床试验

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格拉司琼对脓毒症患者的治疗作用——一项单中心、单盲、随机、对...

作者：管建斌南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景脓毒症作为一种具有高发病率、高致死率、高医疗花费的临床综合征,是重症医学面临的重大挑战。格拉司琼等5-HT3受体拮抗剂作为一种抗炎作用良好的药物,对脓毒症具有潜在治疗价值,我们的前期研究证明肠道微生物可产生格拉司琼,... 详细信息

研究背景脓毒症作为一种具有高发病率、高致死率、高医疗花费的临床综合征,是重症医学面临的重大挑战。格拉司琼等5-HT3受体拮抗剂作为一种抗炎作用良好的药物,对脓毒症具有潜在治疗价值,我们的前期研究证明肠道微生物可产生格拉司琼,在脓毒症时对多种器官起保护作用。此外,通过回顾性队列研究,我们初步证明了昂丹司琼(格拉司琼同类药物)降低脓毒症患者住院死亡率的有效性。格拉司琼在临床上被广泛用于止吐治疗,安全可靠且廉价易得。然而,目前尚无随机对照试验对格拉司琼在脓毒症中的治疗价值进行验证。因此,本研究旨在通过随机对照试验以初步验证格拉司琼治疗脓毒症的有效性及安全性。研究目的验证格拉司琼相比安慰剂是否能够降低脓毒症患者的28天全因死亡率,同时验证脓毒症患者使用格拉司琼的安全性。研究方法在这项单中心、单盲、随机对照试验中,我们将纳入154名符合国际脓毒症3.0诊断标准且PCT≥2ng/ml的患者。纳入的受试者将以1:1的比例随机分配至治疗组或对照组。在常规治疗基础之上,治疗组的患者将接受格拉司琼治疗(每次3mg,8小时1次)共4天或直至离开ICU或死亡(以先发生情况为准),分配至对照组患者将接受同等剂量、同等频次及同等周期的生理盐水治疗。主要结局指标为28天全因死亡率,次要结局指标包括各种器官功能支持手段的使用时长、SOFA评分的改善、PCT清除率、新发器官功能障碍发生率及白介素-6等实验室指标的变化。安全性指标为不良事件发生率。结果从2019年4月至2020年11月,共154名患者纳入研究,最终150名患者(治疗组76人及对照组74人)纳入了意向性分析。对于主要结局指标,治疗组及对照组28天全因死亡率分别为34.7%和35.6%。两组患者死亡率没有统计学差异(RR 0.97,95%CI 0.63-1.51;OR 0.96,95%CI 0.49-1.89;P=0.90)。在次要结局指标的分析中,ICU住院时长、血管活性药物使用时长、CRRT时长、机械通气时长、SOFA评分改善、新发器官功能障碍发生率、PCT清除率及免疫炎症等实验室指标均无统计学差异。但在无腹腔或消化道感染患者的亚组分析中,格拉司琼组患者死亡率较对照组降低10.9%,显示出改善28天死亡风险的趋势(OR 0.63,95%CI 0.29-1.34)。两组患者的不良事件发生率无明显差异。研究结论根据本研究结果,格拉司琼在脓毒症患者中使用安全性良好,但尚不能认为其能够改善脓毒症患者的28天死亡率及相关预后。结合亚组分析结果提示,我们仍然需大样本、多中心、双盲的随机对照试验对格拉司琼在非腹腔/非消化道感染的脓毒症患者中的有效性加以验证。

关键词：脓毒症脓毒症休克格拉司琼辅助治疗随机对照试验

在离子液体中光催化2H-吲唑三氟甲基化反应

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在离子液体中光催化2H-吲唑三氟甲基化反应

作者：何鑫黑龙江大学

学位级别：硕士

吲唑及其衍生物是重要的含氮杂环化合物之一,作为重要的结构基序,普遍存在于各种具有生物活性的化合物和药物中。通过C-H活化将三氟甲基引入2H-吲唑核心中能显著改变其生物和药理活性,增加分子多样性和应用价值。然而在传统三氟甲基化... 详细信息

吲唑及其衍生物是重要的含氮杂环化合物之一,作为重要的结构基序,普遍存在于各种具有生物活性的化合物和药物中。通过C-H活化将三氟甲基引入2H-吲唑核心中能显著改变其生物和药理活性,增加分子多样性和应用价值。然而在传统三氟甲基化方法中,不仅反应条件苛刻,还需要昂贵的过渡金属催化剂和氧化剂。为了解决上述问题,开发了无金属和氧化剂使用光催化C-H键活化三氟甲基化的策略。近年来,离子液体作为绿色可回收的溶剂代替传统有毒的有机溶剂进行有机催化反应已成为研究热点,并且在多种催化反应中已成功应用。因此将离子液体应用于三氟甲基化能使反应具有绿色可回收的特性。通过对条件进行优化,选择了稳定高效的三氟甲基化试剂TT-CF3+OTf-作为三氟甲基源,开发了一种在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐([BMIM]NTf2)与水配比为2:1的溶剂中,使用曙红Y,室温蓝光照射下光催化吲唑C-H键直接三氟甲基化的策略。并且成功地将31个2H-吲唑类化合物三氟甲基化,进行了结构表征。通过控制实验,证明该反应是通过自由基机制进行的。离子液体溶剂的回收循环实验证明溶剂的可回收性。最后使用该策略合成了雌激素受体β的高选择性配体和药物格拉司琼(Granisetron),进一步证明其在有机合成中的实用性。

关键词：光催化吲唑三氟甲基化离子液体格拉司琼

5-羟色胺3受体拮抗剂相关心脏毒性文献病例分析

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药物不良反应杂志 2024年第4期26卷 204-210页

作者：纪文王书平汤振国张文青岛市胶州中心医院药学部青岛266300 济南市莱芜人民医院药剂科济南271100 淄博市中心医院药学部淄博250036 山东第一医科大学附属省立医院药学部济南250021

目的探讨5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂相关心脏毒性的临床特点。方法检索国内外有关数据库(截至2023年6月20日),收集5-HT3受体拮抗剂致心脏毒性的病例报告文献,提取患者相关信息、用药情况(药品名称、用法用量、用药指征、联用药物)、心... 详细信息

目的探讨5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂相关心脏毒性的临床特点。方法检索国内外有关数据库(截至2023年6月20日),收集5-HT3受体拮抗剂致心脏毒性的病例报告文献,提取患者相关信息、用药情况(药品名称、用法用量、用药指征、联用药物)、心脏毒性发生情况、5-HT3受体拮抗剂与心脏毒性的关联性评价、干预措施及转归,进行描述性统计分析。结果纳入分析的病例报告共23篇,其中英文文献22篇,中文文献1篇;涉及患者26例,包括男性6例、女性20例;年龄8~60岁,平均年龄40岁;用药原因为围手术期止吐19例,化疗止吐2例,其他原因5例;使用昂丹司琼者19例,多拉司琼4例,格拉司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼各1例;除1例自行过量服用外,25例患者的用药剂量均在说明书推荐范围内。26例患者共发生心脏毒性50例次,主要为心动过速(12例次)、心电图改变(11例次)、心动过缓(9例次)、心搏骤停和心肌梗死(各1例次)等。21例患者心脏毒性反应发生在初次用药后,其中8例发生于初次用药后即刻,5例发生于≥2次用药后。出现心脏毒性后,26例患者均停用5-HT3受体拮抗剂,其中24例立即停药并给予对症治疗,1例8 d后停药未予其他干预,1例用药至症状加重后停药并进行对症治疗。经停药和/或对症治疗后,25例患者的前述症状消失、心电图恢复正常,其中22例恢复时间≤48 h,另3例分别在1周、2周及2个月时心电图恢复正常;1例因心室颤动治疗无效死亡。结论5-HT3受体拮抗剂所致心脏毒性多发生在初次用药后,主要表现为心动过速、心动过缓、心电图改变等;及时停药并对症治疗后大部分患者预后良好,但严重者可导致死亡。

关键词：止吐药受体,血清素,5-HT3 药物相关副作用和不良反应心脏毒性昂丹司琼多拉司琼格拉司琼托烷司琼帕洛诺司琼

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格拉司琼对洛铂在大鼠体内药动学的影响

中国医院药学杂志 2013年第16期33卷 1324-1327页

作者：刘剑徐韶东张志清杨秀岭亢泽坤河北医科大学第二医院河北石家庄050000 河北医科大学药学院河北石家庄050011

目的:研究格拉司琼对大鼠体内洛铂药动学的影响。方法:雄性Wistar大鼠随机分为2组(n=10),对照组只给洛铂,给药剂量为10.64 mg.kg-1。实验组给洛铂前30 min给予格拉司琼0.4 mg.kg-1,两组大鼠分别于给药前和给药后0,5,15,30,60,90,120,240... 详细信息

目的:研究格拉司琼对大鼠体内洛铂药动学的影响。方法:雄性Wistar大鼠随机分为2组(n=10),对照组只给洛铂,给药剂量为10.64 mg.kg-1。实验组给洛铂前30 min给予格拉司琼0.4 mg.kg-1,两组大鼠分别于给药前和给药后0,5,15,30,60,90,120,240,360,480 min取血,HPLC法测定血浆洛铂浓度,用统计矩法计算药动学参数。结果:洛铂检测浓度的线性范围为0.5～80.0μg.mL-1(r=0.999 9),方法回收率为96.62%～107.9%,日内、日间RSD均小于9%。对照组和实验组洛铂的药动学参数分别为:AUC(0-∞):(42.3±13.4)mg.h.L-1,(43.8±9.2)mg.h.L-1;Cmax:(66.8±11.0)mg.L-1,(70.8±9.1)mg.L-1;t1/2z:(2.0±0.6)h,(1.7±0.6)h。各项参数均无统计学差异(P>0.05)。结论:洛铂单独使用及与格拉司琼合用的药物动力学参数之间差异无显著性。

关键词：洛铂格拉司琼药动学大鼠高效液相色谱法

格拉司琼复合利多卡因减轻异丙酚注射痛的随机双盲对照研究

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四川大学学报（医学版） 2009年第3期40卷 536-538页

作者：马玉姗林雪梅周俊四川大学华西第二医院麻醉科成都610041

目的观察格拉司琼复合利多卡因静脉预处理减轻异丙酚注射痛的临床效果。方法200例拟行妇科腹腔镜手术的患者,随机分为对照组(Ⅰ组)、利多卡因组(Ⅱ组)、格拉司琼组(Ⅲ组)和格拉司琼+利多卡因组(Ⅳ组),每组50例。所有患者在给药前均先以... 详细信息

目的观察格拉司琼复合利多卡因静脉预处理减轻异丙酚注射痛的临床效果。方法200例拟行妇科腹腔镜手术的患者,随机分为对照组(Ⅰ组)、利多卡因组(Ⅱ组)、格拉司琼组(Ⅲ组)和格拉司琼+利多卡因组(Ⅳ组),每组50例。所有患者在给药前均先以橡胶止血带阻断其局部静脉回流。对照组患者给予生理盐水3mL,其它患者按其分组分别给予利多卡因20mg、格拉司琼2mg或2mg格拉司琼和20mg利多卡因混合液。1min后松开止血带,并推注1/4预计量异丙酚,同时记录注射部位疼痛评分。结果4组患者术中异丙酚注射痛发生率分别为:对照组84%,利多卡因组46%,格拉司琼组52%,格拉司琼+利多卡因组24%。后3组注射痛发生率低于对照组(P格拉司琼复合利多卡因组异丙酚注射痛、术后恶心呕吐及寒战的发生率更低(P格拉司琼复合利多卡因静脉预处理可以有效减轻术中异丙酚注射痛,并且还能预防术后恶心呕吐及寒战。

关键词：格拉司琼利多卡因异丙酚注射痛

格拉司琼在贴片中的含量测定和体外释放度研究

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药学服务与研究 2010年第6期10卷 426-428页

作者：李明慧汪晴李子敬杨洋孙玉明大连理工大学制药科学与技术学院国家重点实验室大连116012

目的:建立测定格拉司琼贴片含量的HPLC法,并测定其体外释放度。方法:采用HPLC法测定格拉司琼的含量,色谱柱为Luna-CN柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙酸铵缓冲液49∶51(用三乙胺和乙酸调pH至6.0),流速1.0 ml/min,检测波长302 nm... 详细信息

目的:建立测定格拉司琼贴片含量的HPLC法,并测定其体外释放度。方法:采用HPLC法测定格拉司琼的含量,色谱柱为Luna-CN柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙酸铵缓冲液49∶51(用三乙胺和乙酸调pH至6.0),流速1.0 ml/min,检测波长302 nm,柱温30℃。结果:格拉司琼在0.267～66.80μg/ml范围内线性关系良好(r=0.999 9)。精密度和稳定性良好,高、中、低浓度(16.46、13.72和10.98μg/ml)的回收率分别为(99.03±0.54)%、(97.82±0.23)%和(100.11±0.43)%(n=3)。格拉司琼贴片在24 h内累积释放度为(90.52±2.14)%。结论:本研究建立的HPLC法重现性好,灵敏度高,专属性强,可用于格拉司琼贴片的质量控制。格拉司琼贴片体外释放行为良好。

关键词：格拉司琼贴片含量测定色谱法,高压液相体外释放度